L’infection par le virus de l’hépatite C est fréquente chez les patients infectés par le VIH. Chez les patients co-infectés VIH-VHC, les lésions hépatiques sont plus sévères et évoluent plus rapidement vers la cirrhose et ses complications. Cette thèse est consacrée à la description des patients co-infectés pris en charge, en France (2006-2008), à l’évaluation de la prévalence et des facteurs de stéatose hépatique chez ces patients, et à la question de l’évaluation non invasive de la fibrose hépatique. La prise en charge des patients co-infectés VIH-VHC devrait inclure un dépistage systématique de la stéatose hépatique. L’évaluation de la fibrose hépatique par l’utilisation de deux scores non invasifs (Fibroscan-Apri, Fibroscan-Fibrotest, par exemple) pourrait être envisagée. En cas de discordance entre les résultats de ces scores, une biopsie hépatique doit être réalisée. / Chronic hepatitis C virus (HCV) infection is common in patients with human immunodeficiency virus (HIV). HIV-HCV Co-infection is associated with more severe and more rapid progression of HCV, leading to increased incidence of fibrosis, cirrhosis, and end-stage liver disease. Our work is devoted to the description of HIV-HCV co-infected patients (2006-2008). We also evaluated the prevalence and factors associated with liver steatosis in these patients. Lastly, we addressed the issue of the non-invasive assessment of liver fibrosis. The management of HIV-HCV co-infected patients should comprise a systematic screening of liver steatosis. The assessment of liver fibrosis using two non-invasive tests (eg Fibroscan-Apri, Fibroscan-Fibrotest) should be considered. In case of discordance between the results of these tests, a liver biopsy must be performed.

Les méthodes non invasives d'évaluation des lésions tissulaires hépatiques les plus utilisées et les mieux validées sont l'élastométrie et le FibroTest. La stéatopathie non-alcoolique (NAFLD) est devenue la forme la plus fréquente de maladie hépatique. Différentes études suggèrent que la NAFLD est associée à un risque accru de mortalité, en particulier d'origine cardiovasculaire. Les objectifs de cette thèse étaient 1) de mieux définir certaines limites des méthodes non invasives d'évaluation de la fibrose hépatique; 2) d'évaluer la valeur pronostique du FibroTest et d'un biomarqueur de stéatose, le SteatoTest chez les patients ayant un diabète et/ou une dyslipidémie. Le travail réalisé a permis de montrer une variabilité interobservateur notable de l'élastométrie entre deux opérateurs expérimentés dans l'hépatite chronique virale C. La stéatose du foie, estimée par le SteatoTest, a été identifiée comme un facteur indépendant associé à la surestimation de la fibrose du foie par l'élastométrie chez les sujets ayant un diabète de type 2. Nous avons également mis en évidence une variabilité du test APRI et l'impact de l'activité nécrotico-inflammatoire sur ce test dont la formule comprend l'aspartate transaminase exprimée en multiple de la normale dans l'hépatite chronique virale C. Chez des patients à haut risque de NAFLD, nous avons pu démontrer la valeur pronostique à 10 ans du FibroTest et du SteatoTest, pour prédire la mortalité globale indépendamment des facteurs métaboliques. Le FibroTest était également prédictif de la mortalité d'origine hépatique et de l'incidence des complications cardiovasculaires et le SteatoTest de la mortalité d'origine cardiovasculaire / Several non-invasive methods have been proposed to replace liver biopsy. Transient elastography and FibroTest are the most widely used and best validated non-invasive methods to assess liver fibrosis. Subjects with metabolic disorders such as type-2 diabetes or dyslipidemia, have a high risk of non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD). Evidence was previously provided to indicate that NAFLD is associated with an increased risk of cardiovascular disease and overall mortality. The aims of this thesis were. 1) to evaluate the main limitations of non-invasive methods to assess liver fibrosis. 2) to evaluate the prognostic value of liver biomarkers, such as FibroTest and SteatoTest, in patients with type-2 diabetes and/or dyslipidemia. We demonstrated a marked interobserver variability of transient elastography between two experienced operators in chronic hepatitis C. Hepatic steatosis, estimated by SteatoTest, was identified as an independent factor associated with an overestimation of liver fibrosis by transient elastography in patients with type-2 diabetes. We could also show the variability of the APRI test, based on the expression of aspartate aminotransferase relative to the upper limit of normal and the risk of overestimating fibrosis stage by this test due to necro-inflammatory activity in chronic hepatitis C. We reported that FibroTest and SteatoTest had a 10-year prognostic value for prediction of overall mortality independently of metabolic factors in patients at high risk of NAFLD. FibroTest was also predictive of liver-related death and incidence of cardiovascular events. In addition, SteatoTest had a prognostic value for cardiovascular-related death.

L’endocardite infectieuse (EI) est une maladie rare, de diagnostic difficile et de pronostic réservé. Staphylococcus aureus (SA) et les streptocoques oraux en sont les principaux microorganismes responsables. L’évaluation du risque de survenue de l’EI et l’amélioration des connaissances justifiant la stratégie de prévention nécessitent la mise en place de grandes cohortes cliniques et l’utilisation de bases médico-administratives. Chez les 2 008 patients (pts) présentant une bactériémie à SA de la cohorte multicentrique nationale VIRSTA, nous avons développé et validé un score prédictif d’EI comportant les caractéristiques initiales des pts et celles initiales et évolutives de la bactériémie. Les pts dont le score était ≤ 2 avaient un très faible risque d’EI (1% ; valeur prédictive négative [IC95%] = 99% [98;99]) comparés à ceux dont le score était ≥ 3, à risque d’EI élevé (17%) pour lesquels une échocardiographie devrait être effectuée. Utilisant la base médico-administrative du SNIIRAM, nous avons évalué la relation entre la pratique de gestes buccodentaires invasifs (GBDI) et la survenue d’EI à streptocoques oraux à partir d’une cohorte de 138 876 porteurs de prothèses valvulaires cardiaques ainsi que d’un plan expérimental de type case-crossover incluant 648 EI à streptocoques oraux. L’incidence d’EI à streptocoques oraux [IC95%] était de 93,7 pour 100 000 PA [82,4;104,9] sans augmentation significative du risque dans les 3 mois suivant un GBDI (RR= 1,25 [0,82;1,82]). Dans l’analyse case-crossover, la fréquence d’exposition à un GBDI dans les 3 mois précédent l’EI était faible mais plus élevée que lors de périodes contrôles antérieures (5,1% vs 3,2% ; OR : 1,66 [1,05;2,63]). Les GBDI pourraient contribuer au développement des EI à streptocoques oraux dans la population de pts porteurs de prothèses valvulaires cardiaques.La qualité des données de VIRSTA associée à la puissance du SNIIRAM ont permis l’identification des pts à risque d’EI à SA et la clarification de la contribution des GBDI dans les EI à streptocoques oraux. / Infective endocarditis (IE) is a rare disease, difficult to diagnose, with high morbidity and mortality rates. Main involved microorganisms are Staphylococcus aureus and oral streptococci. Clinical research to improve IE risk assessment and IE prevention strategy requires the establishment of large clinical cohort studies and the use of medico-administrative databases. Using data from the multicenter French prospective VIRSTA cohort study on 2 008 adult patients (pts) with Staphylococcus aureus bloodstream infection (SAB), we have developed and validated an IE prediction score taking into account pts’ background and initial SAB characteristics. Pts with a score ≤ 2 had a very low risk of IE (1%, negative predictive value [95% CI] = 99% [98;99]) compared to those with a score ≥ 3, at higher risk of IE (17%) for whom an echocardiography is needed. Using the medico-administrative SNIIRAM database, we assessed the relation between invasive dental procedures (IDP) and oral streptococcal IE in a population-based cohort study of 138 876 pts with prosthetic heart valves and a case-crossover study including 648 pts with oral streptococcal IE. Incidence rate of oral streptococcal IE [95% CI] was 93.7 per 100 000 PA [82.4;104.9] without significant increase within the 3 months following IDP (RR = 1.25 [0.82;1.82]). In the case-crossover analysis, exposure to IDP was more frequent in the 3 months preceding IE than during previous control periods (5.1% vs. 3.2%, OR: 1.66 [1.05;2.63]). IDP may contribute to the development of oral streptococcal IE in pts with prosthetic heart valves.The quality of data from VIRSTA study combined with the power of SNIIRAM database made possible the identification of IE at-risk SAB pts and the evaluation of the IDP contribution in oral streptococcal IE.

De nos jours, les traitements mini-invasifs, tels que l'ablation par radiofréquence, sont de plus en plus utilisés car ils permettent d'éliminer localement les tumeurs à partir de l'insertion d'une aiguille. Cependant, le succès de ces procédures dépend de la précision du positionnement de l'aiguille par rapport aux structures anatomiques. Afin de garantir un placement correct, l'imagerie échographique est souvent utilisée car elle a l'avantage d'être temps-réelle, bas coût, et non-invasive. En revanche, celle modalité peut compliquer la visualisation de certaines structures en raison de sa qualité et de son champ de vue limité. En outre, la précision des interventions peut aussi être perturbée par les déplacements de tissus liés aux mouvements physiologiques du patient et à la manipulation d'instruments médicaux. Afin d'aider le chirurgien à mieux cibler certaines structures anatomiques, de nombreuses équipes de recherche ont proposé des travaux permettant d'estimer la position de régions d'intérêts dans l'imagerie échographique. Cette thèse propose plusieurs contributions permettant de suivre en temps réel des structures déformables dans des séquences d'échographie 3D. Une première contribution repose sur l'utilisation conjointe de l'information visuelle dense et d'une méthode de simulation physique. Dans cette thèse, nous avons aussi proposé un nouveau critère de similarité spécifique à l'imagerie échographique basé sur une étape de détection d'ombres. Enfin, la dernière contribution est liée à une stratégie de suivi hybride permettant d'améliorer la qualité des images. A partir de ces contributions, nous proposons une méthode de suivi robuste au bruit de type« speckle », aux ombres et aux changements d'intensité perturbant l'imagerie échographique. Les performances des différentes contributions sont évaluées à partir de données simulées et de données acquises sur maquettes et sur volontaires humains. Ces résultats montrent que notre méthode est robuste à différents artefacts de l'imagerie échographique. En outre, nous démontrons la performance de notre approche par rapport à différentes méthodes de l'état de l'art sur des bases de données publiques fournies par les challenges MICCAI CLUST'14 et CLUST'15. Dans cette thèse, nous proposons également une application permettant de combiner l'imagerie échographique à l'imagerie par résonance magnétique (IRM). Cette méthode permet d'observer des structures anatomiques non-visibles dans l'imagerie échographique durant l'intervention. Elle est basée sur la combinaison d'une méthode de suivi et d'un recalage multi-modal obtenu à partir d'un système de localisation externe. Cette application a été évaluée sur un volontaire sain à partir d'une plateforme liée au centre Hospitalier Universitaire de Rennes. / Nowadays, mini-invasive treatments, such as radio-frequency ablation, are increasingly being used because they allow eliminating tumors locally from needle insertion. However, the success of these therapies depends on the accurate positioning of the needle with respect to anatomical structures. To ensure correct placement, ultrasound (US) imaging is often used since this system has the advantage to be real-time, low-cost, and non-invasive. However, during the intervention, US imaging can complicate the visualization of targeted structures due to its poor quality and its limited field of view. Furthermore, the accuracy of these interventions may also be perturbed by both physiological movements and medical tools displacements that introduce motions of anatomical structures. To help the surgeon to better target malignant tissues, many research teams have proposed different method in order to estimate the position of regions of interest in ultrasound imaging. This thesis provides several contributions that allow tracking deformable structures in 3D ultrasound sequences. We first present a method that allows providing robust estimation of target positions by combining an intensity-based approach and mechanical model simulation. In this thesis, we also propose novel ultrasound-specific similarity criterion based on prior step that aims at detecting shadows. The last contribution is related to a hybrid tracking strategy that allows improving quality of ultrasound images. From these contributions, we propose a tracking method that has the advantage to be invariant to speckle noise, shadowing and intensity changes that can occur in US imaging. The performance and limitations of the proposed contributions are evaluated through simulated data, phantom data, and real-data obtained from different volunteers. Simulation and phantom results show that our method is robust to several artefacts of US imaging such as shadows and speckle decorrelation. Furthermore, we demonstrate that our approach outperforms state-of-the-art methods on the 3D public databases provided by MICCAI CLUST'14 and CLUST'15 challenges. In this thesis, we also propose an application that combines ultrasound imaging to Magnetic Resonance lmaging (MRI). This method allows observing anatomical structures that are not visible in US imaging during the intervention. It is based on the combination between US tracking method and multi modal registration obtained from external localization system. This application was evaluated on a volunteer thanks to an MRJ imaging platform locate at the University Hospital of Rennes.

Les méthodes non invasives d'évaluation des lésions tissulaires hépatiques les plus utilisées et les mieux validées sont l'élastométrie et le FibroTest. La stéatopathie non-alcoolique (NAFLD) est devenue la forme la plus fréquente de maladie hépatique. Différentes études suggèrent que la NAFLD est associée à un risque accru de mortalité, en particulier d'origine cardiovasculaire. Les objectifs de cette thèse étaient 1) de mieux définir certaines limites des méthodes non invasives d'évaluation de la fibrose hépatique; 2) d'évaluer la valeur pronostique du FibroTest et d'un biomarqueur de stéatose, le SteatoTest chez les patients ayant un diabète et/ou une dyslipidémie. Le travail réalisé a permis de montrer une variabilité interobservateur notable de l'élastométrie entre deux opérateurs expérimentés dans l'hépatite chronique virale C. La stéatose du foie, estimée par le SteatoTest, a été identifiée comme un facteur indépendant associé à la surestimation de la fibrose du foie par l'élastométrie chez les sujets ayant un diabète de type 2. Nous avons également mis en évidence une variabilité du test APRI et l'impact de l'activité nécrotico-inflammatoire sur ce test dont la formule comprend l'aspartate transaminase exprimée en multiple de la normale dans l'hépatite chronique virale C. Chez des patients à haut risque de NAFLD, nous avons pu démontrer la valeur pronostique à 10 ans du FibroTest et du SteatoTest, pour prédire la mortalité globale indépendamment des facteurs métaboliques. Le FibroTest était également prédictif de la mortalité d'origine hépatique et de l'incidence des complications cardiovasculaires et le SteatoTest de la mortalité d'origine cardiovasculaire

La maladie de Crohn (MC) est une maladie inflammatoire chronique du tube digestif caractérisée par un état d’hyperactivation du système immunitaire intestinal. Les données cliniques et expérimentales montrent que l’étiologie de la MC serait une réponse immunitaire aberrante à des facteurs environnementaux et/ou infectieux chez un hôte génétiquement prédisposé. Les patients atteints de MC présentent une perméabilité intestinale anormalement élevée pouvant expliquer la stimulation du système immunitaire intestinal par les bactéries et antigènes du microbiote. La muqueuse iléale des patients atteints de MC est anormalement colonisée par des souches de Escherichia coli ayant la propriété d’adhérer et d’envahir les cellules épithéliales intestinales, de survivre et de se multiplier dans les macrophages en entraînant la sécrétion de TNF-α (Tumor Necrosis Factor-alpha). Un pathovar de E. coli associé à la MC et dénommé AIEC pour « Adherent-Invasive E. coli » a été défini. Les souches AIEC adhérent via l’adhésine FimH des pili de type 1 aux résidus mannose de la glycoprotéine CEACAM6, anormalement exprimée au niveau de l’épithélium iléal des patients atteints de MC. Au cours de la maladie, l’inflammation intestinale peut être contrôlée par les traitements médicamenteux ou la chirurgie sans pour autant obtenir de rémission complète et définitive.Le but du travail était d’analyser les conséquences de l’infection par des bactéries AIEC in vivo dans un modèle murin reproduisant l’interaction AIEC/CEACAM6 et de proposer des stratégies pour éliminer ces bactéries de l’intestin. Nous avons montré que les AIEC avaient la capacité d’altérer la fonction de barrière de l’épithélium intestinal chez des souris transgéniques CEABAC10 exprimant CEACAM6. Cette altération est associée à une forte induction de l’expression de la protéine de jonction Claudine-2, comme observée chez les patients atteints de MC. Nous avons ensuite démontré que la levure S. cerevisiae CNCM I-3856 et des produits de levures étaient capables de maintenir l’intégrité de la barrière intestinale des souris en prévenant la colonisation du tractus digestif par les bactéries AIEC. Dans une deuxième partie, nous nous sommes intéressés au développement de nouvelles molécules antagonistes de l’adhésine FimH. Les thiazolylaminomannosides ont montré un puissant effet inhibiteur de l’adhésion des bactéries AIEC à des cellules épithéliales intestinales. Les heptyl-mannosides sont également de puissants inhibiteurs de l’adhésion des AIEC et leur présentation en multivalence sur des corps polymériques ou des cyclodextrines potentialisent l’effet anti-adhésif. De manière intéressante, certains heptyl-mannosides diminuent fortement la colonisation de l’intestin par les bactéries AIEC et préviennent la colite chez des souris CEABAC10. Toutefois, la multivalence n’apporte pas d’efficacité supplémentaire dans ce contexte. En conclusion, deux stratégies anti-adhésives ont été étudiées : les levures et les mannosides. Elles pourraient être proposées aux patients atteints de MC fortement colonisés par les AIEC afin d’éliminer ces bactéries du tractus digestif pour espérer diminuer l’inflammation. Les perspectives à ce travail seront la mise au point de techniques de détection simples et rapides des personnes colonisées ou susceptibles d’être colonisées par ces souches de E. coli pour cibler la population à traiter par les probiotiques levures et les molécules anti-adhésives. / Crohn’s disease (CD) is an inflammatory bowel disease (IBD) with a multifactorial etiology, resulting from an exacerbated inflammatory response to intestinal microbes and/or microbial components in genetically susceptible hosts. CD patients present an increased intestinal permeability which can favor the overstimulation of the intestinal immune system by bacteria or antigens from microbiota. Ileal mucosa from CD patients is abnormally colonized by Escherichia coli strains sharing the ability to adhere to and to invade intestinal epithelial cells, to survive and to replicate within macrophages, inducing high secretion of TNF-α (Tumor Necrosis Factor-). These strains associated with CD are grouped in a pathovar of E. coli named AIEC for « Adherent-Invasive E. coli ». AIEC bacteria adhere via the adhesin FimH localized at the tip of the type 1 pili, to mannose residues exposed on the glycoprotein CEACAM6 abnormally expressed at the ileal mucosa of CD patients. Currently, intestinal inflammation can be controlled with drugs or intestinal surgery but total remission cannot be yet achieved. The aim of the present work was to investigate consequences of AIEC infection in a murine model mimicking the AIEC/CEACAM6 interaction and to test different strategies to eradicate these bacteria from the gut. We showed that AIEC bacteria altered barrier function of the intestinal epithelium in transgenic CEABAC10 mice expressing human CEACAM6. The overexpression of the pore-forming tight junction protein claudin-2 was correlated with the increase intestinal permeability, as observed in CD patients. We demonstrated that the yeast strain S. cerevisiae CNCM I-3856, as well as some yeast products, were able to prevent increase of intestinal permeability in decreasing AIEC gut colonization. In a second part, we investigated another strategy targeting AIEC bacteria using antagonists to FimH adhesin. Thiazolylaminomannosides molecules exerted a strong inhibitory effect on the ability of AIEC bacteria to adhere to intestinal epithelial cells. Heptyl-mannosides (HM) also shared high inhibitory properties in vitro and their efficacy can be potentiated when HM are harbored in multiple copies on polymeric or cyclodextrin cores. Interestingly, some HM molecules strongly decreased AIEC gut colonization and the signs of colitis in vivo, in AIEC LF82-infected CEABAC10 mice. In that context, multivalency did not improve inhibitors efficacy.To conclude, two different strategies were studied: probiotic yeasts and anti-adhesive mannosides. These treatments should be proposed in CD patients highly colonized by AIEC bacteria in order to eliminate these bacteria from the gut and to decrease intestinal inflammation. Future works will focus on the development of quick and easy detection methods to determine people colonized or susceptible to be colonized by AIEC bacteria to treat this subpopulation of CD patients.

La maladie de Crohn (MC) est une maladie inflammatoire chronique du tube digestif caractérisée par un état d’hyperactivation du système immunitaire intestinal. L’étiologie de cette maladie est encore mal connue mais les données cliniques et expérimentales montrent que l’étiologie de la MC fait intervenir des facteurs environnementaux, génétiques et infectieux entraînant une réponse immunitaire aberrante. A ce jour, aucun traitement spécifique n’est disponible et la MC représente un problème majeur de santé publique de par ses conséquences invalidantes, sa nature chronique et récidivante, et sa prévalence croissante. Plusieurs groupes dont le nôtre ont rapporté une colonisation anormale de la muqueuse intestinale des patients atteints de MC par des souches de E. coli adhérentes et invasives dénommées AIEC. La caractérisation des souches AIEC a montré qu’elles sont capables d’adhérer et d’envahir des cellules épithéliales intestinales, de survivre et se multiplier dans des macrophages et d’induire une forte réponse pro-inflammatoire. Des études récentes ont montré que l’autophagie est induite dans les cellules hôtes en réponse à l’infection par les AIEC afin de contrôler la réplication intracellulaire des AIEC.Les travaux menés au cours de cette thèse visent à étudier les mechanismes moleculaires impliqués dans l’interaction entre l’hôte et les AIEC avec 2 objectifs principaux : (i) étudier l’implication des exosomes dans les interactions hôte/AIEC, (ii) étudier l’implication de la voie de signalisation GCN2/eIF2α/ATF4 dans la réponse autophagique à l’infection par les AIEC. Concernant le premier axe de recherche, les résultats ont permis de mettre en lumière une fonction jusque-là inconnue des exosomes dans la communication cellule à cellule au cours des réponses de l’hôte à l’infection par les AIEC. Ainsi, nous avons mis en évidence que les exosomes sont impliqués à la fois dans la réplication intracellulaire des AIEC et dans les réponses immunitaires innées des cellules hôtes à l’infection. Les résultats du deuxième axe de recherche ont permis de révéler un rôle essentiel de la voie de signalisation GCN2/eIF2α/ATF4 dans la réponse autophagique de l’hôte à l’infection par les AIEC associés à la MC. Nous avons démontré que l’infection par les souches AIEC conduit à l’activation de cette voie de signalisation, entraînant la mise en place d’une machinerie autophagique efficace pour contrôler la réplication intracellulaire des AIEC et inhiber l’inflammation. / Crohn's disease (CD) is a chronic inflammatory disease of the digestive tract characterized by a state of hyperactivation of the intestinal immune system. The etiology of this disease is still poorly understood, but clinical and experimental data show that the etiology of CD involves environmental, genetic and infectious factors leading to an aberrant immune response. To date, no specific treatment is available and CD represents a major public health problem due to its disabling consequences, its chronic and recurrent nature, and its increasing prevalence. Several groups, including ours, have reported abnormal colonization of the intestinal mucosa of CD patients with adherent and invasive E. coli strains called AIEC. The characterization of AIEC strains has shown that they are able to adhere and invade intestinal epithelial cells, survive and multiply in macrophages and induce a strong pro-inflammatory response. Recent studies have shown that autophagy is induced in host cells in response to AIEC infection in order to control the intracellular replication of AIEC. The work conducted during this thesis aims to investigate the molecular mechanisms involved in interaction between host and AIEC with 2 main objectives: (i) to study the involvement of exosomes in host / AIEC interactions, (ii) to study the involvement of the GCN2 / eIF2α / ATF4 signaling pathway in the response autophagic to infection with AIEC. With regard to the first line of research, the results shed light on a hitherto unknown function of exosomes in cell-to-cell communication during host responses to AIEC infection. Thus, we have shown that exosomes are involved in both intracellular replication of AIECs and innate immune responses of host cells to infection. The results of the second line of research revealed a critical role for the GCN2 / eIF2α / ATF4 signaling pathway in the host autophagic response to AIEC infection associated with CD. We have shown that infection with AIEC strains leads to activation of this signaling pathway, leading to the establishment of autophagic machinery that is effective in controlling intracellular replication of AIEC and inhibiting inflammation.

Le pronostic et la prise en charge des patients avec une hépatite C dépend du degré de fibrose hépatique qui est classiquement évalué par l'examen histologique d'une ponction-biopsie hépatique. Cependant, la biopsie est une procédure invasive et l'examen histologique est limité par le biais d'échantillonnage et une reproductibilité perfectible. Récemment, des tests permettant d'évaluer de façon non invasive la fibrose du foie ont été développés : les tests sanguins de fibrose et l'élastométrie impulsionnelle (Fibroscan). Depuis décembre 2008, la Haute Autorité de Santé française recommande ces tests en première intention pour l'évaluation de ma fibrose/cirrhose chez les patients avec une hépatite chronique C. Néanmoins, ces recommandations ne précisent pas les modalités pratiques d'utilisation de ces tests. Par ailleurs, la performance des tests non-invasifs de fibrose a surtout été évaluée de façon globale et les quelques travaux ayant évalué leur utilisation en pratique clinique ont montré des performances diagnostiques moyennes. Ce travail de thèse avait pour but de développer une méthodologie pour améliorer la performance du diagnostique non invasif de la fibrose hépatique au cours de l'hépatite C. Nous avons mis au point plusieurs concepts méthodologiques : tests adaptés à la cible diagnostique, combinaisons synchrones de tests, association des intervalles de diagnostic fiable. Ces nouvelles méthodes ont permis d'élaborer une nouvelle classification non invasive de fibrose, très simple d'utilisation et très significativement plus performante que celles utilisées jusqu'alors en pratique clinique.

La maladie de Crohn (MC) est une maladie inflammatoire chronique du tube digestif caractérisée par un état d'hyperactivation du système immunitaire intestinal et évoluant par poussées aigües entrecoupées de périodes de rémission. Les données cliniques et expérimentales montrent que l'étiologie de la MC serait une réponse immunitaire aberrante en réponse à des facteurs environnementaux tels que la consommation de nourriture riche en graisses et en sucres, et infectieux chez un hôte génétiquement prédisposé. Les patients atteints de MC présentent une perméabilité intestinale anormalement élevée, pouvant expliquer la stimulation du système immunitaire intestinal par des bactéries et antigènes de la flore intestinale. La muqueuse iléale des patients atteints de MC est anormalement colonisée par des souches de Escherichia coli ayant la propriété d'adhérer et d'envahir les cellules épithéliales intestinales, de survivre et de se multiplier dans les macrophages en entraînant la sécrétion de TNF-α (Tumor Necrosis factor-alpha). Un pathovar de E. coli associé à la MC et dénommé AIEC pour "Adherent-Invasive E. coli" a été défini. Les souches AIEC utilisent, pour adhérer, la molécule CEACAM6, anormalement exprimée au niveau de l'épithélium iléal des patients atteints de MC. Le travail présenté dans ce document a permis de mettre en évidence la capacité des bactéries AIEC à altérer la fonction de barrière de l'épithélium intestinal dans un modèle de souris transgénique exprimant le récepteur CEACAM6 humain. Cette altération est associée à une forte induction de l'expression de la protéine de jonction Claudine-2, comme observé chez les patients atteints de MC. Une 2ème étude a mis en évidence qu'un régime alimentaire de type occidental entraîne une modification de la composition de la flore intestinale chez les souris CEABAC10 aboutissant à l'apparition d'un micro-environnement inflammatoire favorisant l'implantation des bactéries AIEC et le développement d'inflammation. Enfin, la dernière étude met en évidence les mécanismes de régulation de l'expression du gène CEACAM6 par le facteur de transcription HIF-1 (Hypoxia Inductible Factor-1), de façon dépendante de la méthylation de l'ADN. L'ensemble de ces travaux a permis de mettre en évidence les conséquences d'une infection par les bactéries AIEC et d'un régime de type occidental sur la fonction de barrière intestinale. / No abstract available