La migration cellulaire collective est essentielle aux processus physiologiques, tels que le dé-veloppement et la réparation des tissus, et aux conditions pathogènes, telles que les métas-tases cancéreuses. Les lésions métastatiques sont à l'origine de la majorité de la mortalité liée au cancer, ce qui incite à comprendre les mécanismes moléculaires régissant la migration collective du cancer et à explorer leur potentiel thérapeutique. Dans ce contexte, la kinase MAP4K4 est apparue comme une kinase pro-métastatique, associée à un mauvais pronostic pour les patients et reconnue pour réguler la migration des cellules cancéreuses. Cependant, son rôle dans la migration collective reste flou. Au cours des dernières années, le groupe de recherche du Dr Emery a dévoilé que Misshapen, l'orthologue drosophile de MAP4K4, est un régulateur central de la migration collective des cellules de bordure, soulevant la question de savoir si MAP4K4 coordonnerait la migration collective des cellules cancéreuses. Le but de cette thèse était d’évaluer la fonction de MAP4K4 dans la migration collective des cellules cancéreuses, incluant deux modes de migration différents : en grappe et en feuillets. En utilisant la lignée cellulaire A431, nous démontrons le rôle de MAP4K4 dans la régulation de la dynamique de protrusion, de rétraction et d’adhésion focale, favorisant la migration des grappes grâce à la régulation des forces de traction cellule-substrat. De plus, nous dévoi-lons un nouveau rôle de MAP4K4 dans l’adhésion cellule-cellule, en contrôlant la charge de tension et la stabilité, et en ajustant les contraintes intercellulaires. Notamment, lors de la migration des feuillets, les cellules A431 forment des structures en forme de doigts, avec une hiérarchie leader-suiveur. En caractérisant ces structures migratrices, nous avons identifié des structures d'actomyosine supracellulaires, ouvrant ainsi de nouvelles questions et voies d'investigation pour explorer les mécanismes de communication cellule-cellule. De plus, nous avons montré que MAP4K4 régule la formation des doigts et la densité des câbles supracellu-laires, nuisant à l'émergence de cellules leader et coordonnant la communication cellule-cellule. Dans l’ensemble, ces travaux soulignent le rôle central de MAP4K4 dans la régulation de la migration collective des cellules cancéreuses par l’adhésion focale et la modulation de la jonction cellule-cellule, ayant finalement un impact sur la génération et la transmission de la force cellulaire, coordonnant ainsi le mouvement collectif. En outre, nous discutons du po-tentiel de l’inhibition de MAP4K4 en tant que stratégie de traitement des métastases. / Collective cell migration is essential for both physiological processes, such as development and tissue repair, and pathogenic conditions, such as cancer metastasis. Metastatic lesions drive the majority of cancer-related mortality, urging the understanding of molecular me-chanisms governing collective cancer migration, and exploring their therapeutic potential. In this context, the kinase MAP4K4 has emerged as a pro-metastatic kinase, associated with poor patient prognosis and recognized for regulating cancer cell migration. However, its role in collective migration remains unclear. In the past years, Dr. Emery's research group unveiled that Misshapen, the MAP4K4 Drosophila orthologue, is a central regulator of border cell col-lective migration, raising the question whether MAP4K4 would coordinate the collective mi-gration of cancer cells. The purpose of this thesis was to assess the function of MAP4K4 in carcinoma cell’s collective migration, including two different migration modes : clusters and sheets. Using A431 cell line, we demonstrate MAP4K4’s role in regulating protrusion, retraction and focal adhesion dy-namics, promoting cluster migration through regulating cell-substrate traction forces. Furthermore, we unveil a new role of MAP4K4 at cell-cell adhesions, controlling tension loa-ding and stability, and tunning the intercellular stresses. Notably, during sheet migration, A431 cells form finger-like structures, with a leader-follower hierarchy. Performing the charac-terization of these migrating structures, we identified supracellular actomyosin structures, opening new questions and investigative pathways to explore cell-cell communication me-chanisms. Moreover, we showed that MAP4K4 regulates finger formation and the density of the supracellular cables, impairing the emergence of leader cells and coordinating cell-cell communication. Overall, this work underscores the central role of MAP4K4 in regulating collective cancer cell migration through focal adhesion and cell-cell junction modulation, ultimately impacting cell force generation and transmission, coordinating collective movement. Furthermore, we dis-cuss the potential of MAP4K4 inhibition as a strategy for metastasis therapy.

Résumé: Aujourd’hui plusieurs obstacles technologiques et limitations physiques s’opposent à la poursuite de la miniaturisation de la technologie CMOS : courants de fuite, effet de canal court, effet de porteurs chauds et fiabilité des oxydes de grille. Le transistor à un électron (SET) fait partie des composants émergents candidats pour remplacer les transistors CMOS ou pour constituer une technologie complémentaire à celle-ci. Ce travail de thèse traite de l’amélioration des caractéristiques électriques du transistor à un électron en optimisant ses jonctions tunnel. Cette optimisation commence tout d’abord par une étude des modes de conduction à travers la jonction tunnel. Elle se conclut par le développement d’une jonction tunnel optimisée basée sur un empilement de matériaux diélectriques (principalement Al[indice inférieur 2]O[indice inférieur 3], H[florin]O[indice inférieur 2] et TiO[indice inférieur 2]) ayant des propriétés différentes en termes de hauteurs de barrières et de permittivités relatives. Ce manuscrit présente, la formulation des besoins du SET et de ses jonctions tunnel, le développement d’outils de simulation appropriés - basés sur les Matrices de transmission - pour la simulation du courant des jonctions tunnel du SET, l’identification des stratégies d’optimisation de ces dernières, grâce aux simulations et finalement l’étude expérimentale et l’intégration technologique des jonctions tunnel optimisées dans le procédé de fabrication de SET métallique en utilisant la technique de dépôt par couches atomiques (ALD). Ces travaux nous ont permis de prouver l’intérêt majeur de l’ingénierie des jonctions tunnel du SET pour accroitre son courant à l’état passant, réduire son courant de fuite et étendre son fonctionnement à des températures plus élevées. / Abstract: Today, several technological barriers and physical limitations arise against the miniaturization of the CMOS: leakage current, short channel effects, hot carrier effect and the reliability of the gate oxide. The single electron transistor (SET) is one of the emerging components most capable of replacing CMOS technology or provide it with complementary technology. The work of this thesis deals with the improvement of the electrical characteristics of the single electron transistor by optimizing its tunnel junctions. This optimization initially starts with a study of conduction modes through the tunnel junction. It concludes with the development of an optimized tunnel junction based on a stack of dielectric materials (mainly Al[subscript 2]O[subscript 3], H[florin]O[subscript 2] and TiO[subscript 2]), having different properties in terms of barrier heights and relative permittivities. This document, therefore, presents the theoretical formulation of the SET’s requirements and of its tunnel junctions, the development of appropriate simulation tools - based on the transmission matrix model- for the simulation of the SET tunnel junctions current, the identification of tunnel junctions optimization strategies from the simulations results and finally the experimental study and technological integration of the optimized tunnel junctions into the metallic SET fabrication process using the atomic layer deposition (ALD) technique. This work allowed to démonstrate the significance of SET tunnel junctions engineering in order to increase its operating current while reducing leakage and improving its operation at higher temperatures.

But : La perte de l’intégrité de la barrière hémo-encéphalique (BHE) est l’une des caractéristiques principales de la sclérose en plaques. Cette augmentation de la perméabilité est associée à une désorganisation des molécules de jonction serrée et à une augmentation de l’expression de molécules d’adhérence essentielles à l’extravasation des cellules immunitaires. Identifier de nouvelles molécules impliquées dans ce processus est donc crucial pour le développement de nouvelles thérapies contre la sclérose en plaques visant à promouvoir l’intégrité de la BHE et à diminuer la migration des leucocytes dans le système nerveux central (SNC) au cours du processus neuro-inflammatoire. Dans cette étude, le rôle spécifique de la molécule d’adhérence ALCAM, qui est exprimé à la surface des cellules endothéliales de la BHE (CE-BHE) et de certains sous-types de leucocytes, a été évalué. Méthodologie : À l’aide d’une analyse protéomique exhaustive, notre laboratoire a identifié ALCAM comme étant une molécule d’adhérence surexprimée par les CE-BHE mises en culture dans un milieu pro-inflammatoire. Dans le but d’étudier le rôle spécifique d’ALCAM durant la diapédèse leucocytaire, nous avons induit chez des souris de type sauvages et des souris ALCAM déficientes l’encéphalite auto-immune expérimentale (EAE), le modèle animal de la sclérose en plaques. Le rôle d’ALCAM a aussi été étudié à l’aide d’un système d’adhérence sous flux laminaire. Cet appareil, qui imite un capillaire cérébral, permet de suivre en temps réel le mouvement des leucocytes, soumis à une pression physiologique, dans un tube couvert à sa base par des CE-BHE. Résultats : En utilisant ce système d’adhérence, j’ai pu démontrer que des anticorps dirigés contre ALCAM réduisent de façon significative le roulement et l’adhérence de monocytes CD14+ humains à la surface de CE-BHE. Par ailleurs, ces anticorps préviennent de façon marquée la diminution de la vitesse moyenne des cellules au cours de l’expérience. Par le fait même, j’ai aussi observé une réduction significative de l’extravasation des monocytes traités avec de l’anti-ALCAM au travers de CE-BHE dans un modèle statique de migration. Subséquemment, j’ai démontré que ces monocytes migrent plus rapidement et en plus grand nombre au travers d’une barrière constituée de cellules endothéliales méningées à comparer à des CE-BHE. Bien que des observations similaires ont été effectuées en utilisant des lymphocytes T CD4+ humains ex vivo, j’ai été incapable de reproduire ces résultats à l’aide de cellules Th1 et Th17 réactivées in vitro. Par opposition à nos données in vitro, j’ai découvert que les souris déficientes en ALCAM développent une EAE active plus sévère que celle observée chez des souris de type sauvages. Cette EAE est par ailleurs associée à une infiltration périvasculaire de lymphocytes T pro-inflammatoires et de monocytes/macrophages de type M1 plus marqué chez les souris ALCAM déficientes. L’induction d’une EAE par transfert adoptif, dans laquelle des cellules immunitaires de type sauvage réactivées par du MOG sont injectées à des souris déficientes en ALCAM, suggère que la pathophysiologie observée durant l’EAE active serait liée à l’absence d’ALCAM au niveau de la BHE. Une caractérisation de la barrière des souris ALCAM déficientes non immunisées a par la suite révélé une réduction de l’expression de certaines molécules de jonction serrée. Une analyse plus poussée a par ailleurs démontré qu’ALCAM est lié indirectement à des molécules de jonction serrée des CE-BHE, ce qui expliquerait l’augmentation de la perméabilité de celle-ci chez les souris déficientes en ALCAM. Une analyse de la perméabilité intercellulaire de la BHE effectuée in vitro a d’autre part corrélé ces résultats. Conclusion : Collectivement, nos données prouvent qu’ALCAM joue un rôle prépondérant dans la diapédèse des monocytes, mais pas des lymphocytes Th1 et Th17 au travers de la BHE. Par ailleurs, nos résultats suggèrent qu’ALCAM remplit une fonction biologique cruciale favorisant le maintien de l’intégrité de la BHE en agissant comme molécule adaptatrice intermédiaire entre les molécules de jonction serrées et le cytosquelette. De cette façon, l’absence d’ALCAM au niveau des CE-BHE promeut indirectement le recrutement de leucocytes pro-inflammatoires dans le SNC des souris atteintes de l’EAE en augmentant la perméabilité des vaisseaux sanguins de la BHE. / Aim: The loss of blood-brain barrier (BBB) integrity is a hallmark of multiple sclerosis. It is associated with a disorganization of junctional molecules and an upregulation of cell adhesion molecules essential for immune cell transmigration. Identifying novel key players involved in this process is thus crucial for the development of MS therapies aimed at promoting BBB integrity and decreasing leukocytes trafficking into the central nervous system (CNS) during neuroinflammation. In this study, the specific role of the adhesion molecule ALCAM, found on BBB endothelial cells (BBB-ECs) and subsets of leukocytes, was assessed. Methods: We first identified ALCAM as an important molecule upregulated during inflammation in a proteomic screen of in vitro cultured primary human BBB-ECs. In order to study the effects of ALCAM on leukocyte transmigration, both active and passive experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE) was induced in ALCAM KO and WT animals. The specific role of ALCAM during leukocyte transmigration was also assessed using a modified adhesion assay under sheer-stress, in which leukocytes flow across a capillary-like channel lined with a monolayer of BBB-ECs under physiological pressure. Results: Using the modified adhesion assay, we demonstrated that anti-ALCAM blocking antibodies significantly reduce the rolling and the adhesion of human CD14+ monocytes interacting with primary human BBB-ECs, as well as prevent their overall decrease in velocity. Concurrently, we also observed a significant reduction in the migration of ex vivo CD14+ monocytes, across a monolayer of human BBB-ECs. These monocytes also migrated more rapidly and in higher number across meningeal endothelial cells, as compared to BBB-ECs. While similar observations were made using ex vivo CD4+ T lymphocytes, we failed to reproduce these results using in vitro activated Th1 and Th17 cells. In opposition to our in vitro data, ALCAM KO mice developed a more severe active EAE associated with a significant increase in perivascular infiltration of pro-inflammatory lymphocytes (Th1/Th17) and M1 monocytes/macrophages, as compared to WT controls. In addition, EAE transfer experiments, in which ALCAM KO mice received WT MOG-reactivated splenocytes, suggested that the pathophysiology observed in active EAE was linked to the absence of ALCAM on BBB-ECs. Phenotypic characterization of un-immunized ALCAM KO mice revealed a reduced expression of BBB junctional proteins. Further analysis showed that ALCAM is indirectly associated with tight junction molecules of the BBB-ECs, which explains the increased CNS parenchymal blood vessel in vivo permeability in ALCAM KO animals. Correlating with these data, primary culture of mouse brain BBB-ECs was shown to possess a lower TEER and an increased permeability coefficient. Conclusion: Collectively, our data provide evidence of the implication of ALCAM in monocyte transmigration, but not Th1 or Th17 lymphocyte diapedesis across CNS endothelium. Our results also point to a biologically crucial function of ALCAM in maintaining BBB integrity by acting as an adaptor molecule between tight junctions and the cytoskeleton. As such, the absence of ALCAM at the level of BBB-ECs indirectly promotes the recruitment of pro-inflammatory leukocytes in the CNS of EAE animals by increasing the BBB vessels permeability.

La plasticité synaptique est une importante propriété du système nerveux, impliquée dans l’intégration de l’information. Cette plasticité a généralement été décrite par des changements aux niveaux pré et postsynaptiques. Notamment, l’efficacité présynaptique, soit la probabilité de libération de neurotransmetteurs associée au contenu quantique d’une synapse, peut être augmentée ou diminuée selon l’activité antérieure de la synapse. Malgré cette caractérisation, les mécanismes à l’origine de la détermination de l’efficacité présynaptique demeurent obscurs. Également, la plasticité synaptique reste encore mal définie au niveau glial, limitant, de ce fait, notre compréhension de l’intégration de l’information. Pourtant, la dernière décennie a mené à une redéfinition du rôle des cellules gliales. Autrefois reléguées à un rôle de support passif aux neurones, elles sont désormais reconnues comme étant impliquées dans la régulation de la neurotransmission. Notamment, à la jonction neuromusculaire (JNM), les cellules de Schwann périsynaptiques (CSPs) sont reconnues pour moduler l’efficacité présynaptique et les phénomènes de plasticité. Un tel rôle actif dans la modulation de la neurotransmission implique cependant que les CSPs soient en mesure de s’adapter aux besoins changeants des JNMs auxquelles elles sont associées. La plasticité synaptique devrait donc sous-tendre une forme de plasticité gliale. Nous savons, en effet, que la JNM est capable de modifications tant morphologiques que physiologiques en réponse à des altérations de l'activité synaptique. Par exemple, la stimulation chronique des terminaisons nerveuses entraîne une diminution persistante de l’efficacité présynaptique et une augmentation de la résistance à la dépression. À l’opposé, le blocage chronique des récepteurs nicotiniques entraîne une augmentation prolongée de l’efficacité présynaptique. Aussi, compte tenu que les CSPs détectent et répondent à la neurotransmission et qu’elles réagissent à certains stimuli environnementaux par des changements morphologiques, physiologiques et d’expression génique, nous proposons que le changement d'efficacité présynaptique imposé à la synapse, soit par une stimulation nerveuse chronique ou par blocage chronique des récepteurs nicotiniques, résulte en une adaptation des propriétés des CSPs. Cette thèse propose donc d’étudier, en parallèle, la plasticité présynaptique et gliale à long-terme, en réponse à un changement chronique de l’activité synaptique, à la JNM d’amphibien. Nos résultats démontrent les adaptations présynaptiques de l’efficacité présynaptique, des phénomènes de plasticité à court-terme, du contenu mitochondrial et de la signalisation calcique. De même, ils révèlent différentes adaptations gliales, notamment au niveau de la sensibilité des CSPs aux neurotransmetteurs et des propriétés de leur réponse calcique. Les adaptations présynaptiques et gliales sont discutées, en parallèle, en termes de mécanismes et de fonctions possibles dans la régulation de la neurotransmission. Nos travaux confirment donc la coïncidence de la plasticité présynaptique et gliale et, en ce sens, soulèvent l’importance des adaptations gliales pour le maintien de la fonction synaptique. / Synaptic plasticity is a major property of the nervous system, believed to be at the basis of neuronal information processing. This plasticity has been generally described with pre and postsynaptic adaptations. Notably, presynaptic efficacy, referring to the probability of transmitter release associated with the quantal content of a synapse, can be increased or decreased according to the previous history of synapses. Despite this characterization, the mechanisms implicated in the activity-dependent determination of synaptic efficacy remain unknown. Moreover, synaptic plasticity has never been described in terms of glial adaptations, thus limiting our comprehension of neuronal information processing. Nevertheless, the past decade has lead to a redefinition of glial cells functions. Relegated to a passive role of neuronal support in the past, glial cells are now known to be involved in the regulation of neurotransmission. For instance, at the neuromuscular junction (NMJ), perisynaptic Schwann cells (PSCs) are believed to modulate synaptic efficacy and plasticity. Such an active role requires, however, that PSCs adapt to the changing needs of NMJs. Thus, synaptic plasticity must underlie glial plasticity. At the NMJ, changes in synaptic activity result in several morphological and physiological adaptations. Among others, chronic nerve stimulation was shown to decrease synaptic efficacy and short-term depression. Conversely, chronic blockade of postsynaptic nicotinic receptors increases synaptic efficacy. Given that PSCs can detect and respond to neurotransmission with a calcium elevation and that they react to environmental stimuli with morphological, physiological and gene expression adaptations, we propose that prolonged changes in synaptic efficacy, induced by chronic nerve stimulation or chronic blockade of nicotinic receptors, would lead to PSCs adaptations. Thus, in this thesis, we studied, in parallel, long-term presynaptic and glial plasticity, in response to chronic changes in synaptic activity, at the amphibian NMJ. Our results show presynaptic adaptations of synaptic efficacy, short-term plasticity, mitochondrial content and calcium signalling. They also reveal several adaptations of PSCs, related to their sensitivity to neurotransmitters and their calcium responses properties. These presynaptic and glial adaptations are discussed, in parallel, in terms of possible mechanisms and functions in the regulation of neurotransmission. Our work also confirms the coincidence of presynaptic and glial plasticity and, therefore, raises the importance of glial adaptations for the maintenance of synaptic function.

La barrière hémato-encéphalique (BHE) protège le système nerveux central (SNC) en contrôlant le passage des substances sanguines et des cellules immunitaires. La BHE est formée de cellules endothéliales liées ensemble par des jonctions serrées et ses fonctions sont maintenues par des astrocytes, celles ci sécrétant un nombre de facteurs essentiels. Une analyse protéomique de radeaux lipidiques de cellules endothéliales de la BHE humaine a identifié la présence de la voie de signalisation Hedgehog (Hh), une voie souvent liées à des processus de développement embryologique ainsi qu’au niveau des tissus adultes. Suite à nos expériences, j’ai déterminé que les astrocytes produisent et secrètent le ligand Sonic Hh (Shh) et que les cellules endothéliales humaines en cultures primaires expriment le récepteur Patched (Ptch)-1, le co-récepteur Smoothened (Smo) et le facteur de transcription Gli-1. De plus, l’activation de la voie Hh augmente l’étanchéité des cellules endothéliales de la BHE in vitro. Le blocage de l’activation de la voie Hh en utilisant l’antagoniste cyclopamine ainsi qu’en utilisant des souris Shh déficientes (-/-) diminue l’expression des protéines de jonctions serrées, claudin-5, occcludin, et ZO-1. La voie de signalisation s’est aussi montrée comme étant immunomodulatoire, puisque l’activation de la voie dans les cellules endothéliales de la BHE diminue l’expression de surface des molécules d’adhésion ICAM-1 et VCAM-1, ainsi que la sécrétion des chimiokines pro-inflammatoires IL-8/CXCL8 et MCP-1/CCL2, créant une diminution de la migration des lymphocytes CD4+ à travers une monocouche de cellules endothéliales de la BHE. Des traitements avec des cytokines pro-inflammatoires TNF-α and IFN-γ in vitro, augmente la production de Shh par les astrocytes ainsi que l’expression de surface de Ptch-1 et de Smo. Dans des lésions actives de la sclérose en plaques (SEP), où la BHE est plus perméable, les astrocytes hypertrophiques augmentent leur expression de Shh. Par contre, les cellules endothéliales de la BHE n’augmentent pas leur expression de Ptch-1 ou Smo, suggérant une dysfonction dans la voie de signalisation Hh. Ces résultats montrent que la voie de signalisation Hh promeut les propriétés de la BHE, et qu’un environnement d’inflammation pourrait potentiellement dérégler la BHE en affectant la voie de signalisation Hh des cellules endothéliales. / The blood-brain barrier (BBB), composed of tightly bound endothelial cells (ECs), regulates the entry of blood-borne molecules and immune cells into the CNS. Recent studies indicate that the Hedgehog (Hh) signaling pathway in adult tissues plays an important role in vascular proliferation, differentiation and tissue repair. Using a lipid membrane raft-based proteomic approach, I have identified the Hedgehog (Hh) pathway as a signaling cascade involved in preserving and upkeeping BBB functions. My study shows that human astrocytes express and secrete Sonic Hh (Shh) and conversely, that human BBB-ECs bear the Hh receptor Patched-1 (Ptch-1), the signal transducer Smoothened (Smo) as well as transcription factors of the Gli family. Furthermore, activation of the Hh pathway in BBB-ECs restricts the passage of soluble tracers in vitro. By blocking the Hh signaling in vitro and by using Shh knock-out (-/-) embryonic mice, I demonstrate a reduced expression of TJ molecules claudin-5, occludin and ZO-1. Hh activation also decreases the surface expression of cell adhesion molecules ICAM-1 and VCAM-1, and decreases BBB-ECs secretion of pro-inflammatory chemokines IL-8/CXCL8 and monocytes chemoattractant protein 1 MCP-1/CCL2, resulting in a reduction of migrating CD4+ lymphocytes across human BBB-EC monolayers. In vitro treatment with inflammatory cytokines TNF-α and IFN-γ, upregulates the production of astrocytic Shh and the BBB-EC surface expression of Ptch-1 and Smo. In active Multiple Sclerosis (MS) lesions, in which the BBB is disrupted, Shh expression is drastically upregulated in hypertrophic astrocytes, while Ptch-1 and Smo expression is down-regulated or left unchanged, suggesting that a deregulation in the Hh signaling pathway may prevent the barrier stabilizing properties of Hh. Our data demonstrate an anti-inflammatory and BBB-promoting effect of astrocyte-secreted Hh and suggest that a pro-inflammatory environment disrupt the BBB by impacting, at least in part, on Hh signaling in brain ECs.

Depuis que les dimensions des nano-dispositifs ont atteint l’échelle nanométrique, la simulation quantique est devenue incontournable dans le domaine de la nanoélectronique. Parmi les différents phénomènes physiques, l’interaction électron-phonon représente un processus majeur limitant la mobilité des porteurs de charge à température ambiante. En combinant la théorie multibandes k.p avec le formalisme quantique des fonctions de Green hors-équilibre, nous avons étudié et comparé deux types de dispositifs double-grille dopés p: le transistor MOS «conventionnel» et celui dit «sans jonction». L’influence de l’orientation cristalline, du matériau semi-conducteur, de la longueur de grille et de l’épaisseur du substrat a été étudiée afin d’optimiser les performances de ces dispositifs aux dimensions ultimes. D’un point de vue plus fondamental, l’interaction avec les phonons est habituellement implémentée à partir de l’approche auto-cohérente de Born (SCBA). Nous avons exploré la validité des approches non auto-cohérentes numériquement moins coûteuse qui conservent le courant : Lowest Order Approximation (LOA). Une comparaison entre SCBA, LOA et son prolongement analytique (LOA+AC) en modèle multi-bande a été menée. / Device simulation has attracted large interest since the dimensions of electronic devices reached the nanoscale. Among the new physical phenomena observed we focus on interaction-induced effects. Particular emphasis is placed on electron-phonon interactions as it is one of the most important carrier mobility-limiting mechanisms in nanodevices. Using the k.p multiband theory combined with the Non-Equilibrium Green's Function formalism, we model 2 types of double-gate devices: p-type MOSFETs and junctionless p-type MOSFETs. The 2D architecture of the double-gate device enables us to investigate the influence of confinement in one direction, infinite propagation in the other direction and connection to semi-infinite reservoirs in the last one. Different crystallographic orientation, channel materials, gate lengths and channel widths are investigated. From a fundamental point of view, phonon scattering is usually implement via the so-called Self-Consistent Born Approximation (SCBA°. We explore the validity of a one shot current conserving method based on the Lowest Order Approximation (LOA). A comparison between SCBA, LOA and its analytic continuation (LOA+AC) in multiband models is discussed.

De nombreuses études ont montré que l'exposition de cultures cellulaires à des particules α conduit à des changements biologiques importants autant dans les cellules irradiées que dans les cellules bystander non-irradiées. L'étude des réponses biologiques non-ciblées dans des cultures cellulaires exposées à de faibles fluences d’ions lourds permet d’estimer les risques pour la santé du rayonnement spatial et de la radiothérapie. Nous avons caractérisé les mécanismes sous-jacents de l'induction d'effets stressants dans des cultures confluentes de fibroblastes normaux humains exposés à de faibles fluences d’ions fer de 1000 MeV/u (transfert d'énergie linéique (TEL) ~151 keV/µm), d’ions silicium de 600 MeV/u (TEL ~50 keV/µm) ou d’ions carbone de 290 MeV/u (TEL ~13 keV/µm). Nous avons comparé ces résultats avec ceux obtenus dans des cultures cellulaires exposées, en parallèle, à de faibles fluences de particules α de 0,92 MeV/u (TEL ~109 keV/µm). L'induction de dommages à l'ADN, les changements dans l'expression des gènes, la carbonylation des protéines et la peroxydation lipidique durant les 24 h suivant l'exposition de cultures confluentes à de faibles doses (0,2 cGy et plus) d’ions fer ou d'ions silicium ont très largement contribué à la propagation d’effets stressants des cellules irradiées aux cellules bystander non-irradiées. Pour une dose moyenne de 0,2 cGy, seules ~1 et 3 % des cellules seraient irradiées dans le noyau par un ion, respectivement, fer ou silicium. Les immunoblots ont révélés des augmentations significatives des niveaux de phospho-TP53 (sérine 15), p21Waf1 (CDKN1A), HDM2, phospho-ERK1/2, de carbonylation des protéines et de peroxydation lipidique dans les 24 h suivant l’exposition. L'ampleur de ces réponses suggère la participation de cellules non ciblées dans les effets observés. De plus, lorsque les populations cellulaires irradiées ont été ré-ensemencées dans un milieu de culture frais peu après l'irradiation, les niveaux de ces marqueurs ont aussi augmentés durant 24 h. Ensemble, ces résultats montrent un effet rapidement propagé et persistant. Des analyses in situ réalisées dans des cultures cellulaires confluentes ont montré que la formation de foyers de la protéine 53BP1, marqueur de dommages à l'ADN, touchait un nombre de cellules plus important que celui auguré par la fraction de cellules traversées dans le noyau par un ion fer ou silicium. Cet effet est exprimé dès 15 min suivant l'exposition, atteint son maximum 1 h après l’exposition puis diminue jusqu’à 24 h. Une tendance similaire s'est produite après exposition à une dose moyenne absorbée de 0,2 cGy de particules α de 3,7 MeV, mais non après 0,2 cGy d’ions carbone de 290 MeV/u.Des analyses utilisant des puits de cultures intégrant une fine épaisseur de CR-39, détecteur solide de traces nucléaires, et permettant ainsi l’identification des cellules irradiées aux ions fer ou silicium, confirment la participation de cellules bystander dans la réponse au stress. Des études mécanistiques ont, de plus, indiqué que les jonctions gap permettant la communication intercellulaire, certaines voies de la réparation de l’ADN, ainsi que le métabolisme oxydatif participent à la propagation des effets non ciblés induit par des radiations de haut TEL. Nous avons également examiné la contribution possible des particules secondaires produites le long des traces d’ions primaires dans les réponses biologiques. Les simulations réalisées avec le code de transport de particules FLUKA ont révélé que la dose due aux produits de fragmentation, autres que les électrons, est inférieure à 1 % de la dose absorbée dans les cultures cellulaires exposées à des ions lourds. De plus, la dose radiale des ions lourds secondaires est limitée à ~10-20 µm autour de l’ion primaire. Ainsi, ces derniers sont peu susceptibles de contribuer de manière significative à la réponse biologique observée dans des cellules non ciblées par des ions lourds primaires / Widespread evidence indicates that exposure of cell cultures to α particles results in significant biological changes in both the irradiated and non-irradiated bystander cells in the population. The induction of non-targeted biological responses in cell cultures exposed to low fluences of high charge (Z) and high energy (E) particles is relevant to estimates of the health risks of space radiation and to radiotherapy. Here, we investigated the mechanisms underlying the induction of stressful effects in confluent normal human fibroblast cultures exposed to low fluences of 1000 MeV/u iron ions (linear energy transfer (LET) ~151 keV/µm), 600 MeV/u silicon ions (LET ~50 keV/µm) or 290 MeV/u carbon ions (LET ~13 keV/µm). We compared the results with those obtained in cell cultures exposed, in parallel, to low fluences of 0.92 MeV/u α particles (LET ~109 keV/µm).Induction of DNA damage, changes in gene expression, protein carbonylation and lipid peroxidation during 24 h after exposure of confluent cultures to mean doses as low as 0.2 cGy of iron or silicon ions strongly supported the propagation of stressful effects from irradiated to bystander cells. At a mean dose of 0.2 cGy, only ~1 and 3 % of the cells would be targeted through the nucleus by an iron or silicon ion, respectively. Within 24 h post-irradiation, immunoblot analyses revealed significant increases in the levels of phospho-TP53 (serine 15), p21Waf1 (also known as CDKN1A), HDM2, phospho-ERK1/2, protein carbonylation and lipid peroxidation. The magnitude of the responses suggested participation of non-targeted cells in the response. Furthermore, when the irradiated cell populations were subcultured in fresh medium shortly after irradiation, greater than expected increases in the levels of these markers were also observed during 24 h. Together, the results imply a rapidly propagated and persistent bystander effect. In situ analyses in confluent cultures showed 53BP1 foci formation, a marker of DNA damage, in more cells than expected based on the fraction of cells traversed through the nucleus by an iron or silicon ion. The effect was expressed as early as 15 min after exposure, peaked at 1 h and decreased by 24 h. A similar tendency occurred after exposure to a mean absorbed dose of 0.2 cGy of 3.7 MeV α particles, but not after 0.2 cGy of 290 MeV/u carbon ions.Analyses in dishes that incorporate a CR-39 solid state nuclear track detector bottom identified the cells irradiated with iron or silicon ions and further supported the participation of bystander cells in the stress response. Mechanistic studies indicated that gap junction intercellular communication, DNA repair, and oxidative metabolism participate in the propagation of the induced effects.We also considered the possible contribution of secondary particles produced along the primary particle tracks to the biological responses. Simulations with the FLUKA multi-particle transport code revealed that fragmentation products, other than electrons, in cells cultures exposed to HZE particles comprise <1 % of the absorbed dose. Further, the radial spread of dose due to secondary heavy ion fragments is confined to approximately 10-20 µm Thus, the latter are unlikely to significantly contribute to the stressful effects in cells not targeted by primary HZE particles.

Dans le domaine aéronautique, les systèmes électriques remplacement progressivement les systèmes de contrôle mécaniques ou hydrauliques. Les bénéfices immédiats sont la réduction de la masse embarquée et des performances accrues à condition que l’électronique supporte l’absence de système de refroidissement. Si la haute température de fonctionnement n’empêche pas d’atteindre une fiabilité suffisante, il y aura réduction des coûts opérationnels. Des étapes clefs ont été franchies en introduisant des systèmes à commande électriques dans les aéronefs en lieu et place de systèmes conventionnels : freins électriques, inverseur de poussée, vérins électriques de commandes de vol… Toutes ces avancées se sont accélérées ces dernières années grâce entre autre à l’utilisation de nouveaux matériaux semiconducteurs, dit à grand gap (SiC, GaN…), opérant à haute température et palliant ainsi une faiblesse des dispositifs classiques en silicium (Si). Des composants de puissance haute température, diode Schottky ou transistor JFET SiC, sont ainsi disponibles commercialement et peuvent supporter des ambiantes de plus de 220°C. Des modules de puissances (onduleur) à base de transistor JFET SiC ont été réalisés et validés à haute température. Finalement la partie « commande » de ces modules de puissance reste à concevoir pour les environnements sévères pour permettre leur introduction dans le module de puissance. C’est dans ce contexte de faiblesse concernant l’étage de commande rapprochée qu’a été construit le projet FNRAE COTECH, et où s’inscrivent les travaux de cette thèse, Dans un premier temps, un état de l’art sur les drivers et leurs technologies nous a permis de souligner le lien complexe entre électronique et température ainsi que le potentiel de la technologie CMOS sur Silicium sur Isolant (SOI) pour des applications hautes températures. La caractérisation en température de drivers SOI disponibles dans le commerce nous a fourni des données d’entrée sur le comportement de tels dispositifs. Ces caractérisations sont essentielles pour visualiser et interpréter l’effet de la température sur les caractéristiques du dispositif. Ces mesures mettent aussi en avant les limites pratiques des technologies employées. La partie principale de cette thèse concerne la conception et la caractérisation de blocs ou IPs pour le cœur d’un driver haute température de JFET SiC. Elle est articulée autour de deux runs SOI (TFSmart1). Les blocs développés incluent entre autres des étages de sortie et leurs buffers associés et des fonctions de protection. Les drivers ainsi constitués ont été testés sur un intervalle de température allant de -50°C à plus de 250°C sans défaillance constatée. Une fonction originale de protection des JFETs contre les courts-circuits a été démontrée. Cette fonction permet de surmonter la principale limitation de ces transistors normalement passant (Normaly-ON). Finalement, un module de bras d’onduleur a été conçu pour tester ces driver in-situ. / In aeronautics, electrical systems progressively replace mechanical and hydraulic control systems. If the electronics can stand the absence of cooling, the immediate advantages will be the reduction of mass, increased performances, admissible reliability and thus reduction of costs. In aircraft, some important steps have already been performed successfully when substituting standard systems by electrical control system such as electrical brakes, thrust reverser, electrical actuators for flight control… Large band gap semiconductors (SiC, GaN…) have eased the operation in high temperature over the last decade and let overcome a weakness of conventional silicon systems (Si). High temperature power components such as Schottky diodes or JFET transistors, are already commercially available for a use up to 220°C, limited by package. Moreover inverters based on SiC JFET transistors have been realized and characterized at high temperature. Finally the control part of these power systems needs to be designed for harsh environment. It is in this context of lack of integrated control part that the FNRAE COTECH project and my doctoral research have been built. Based on a state of the art about drivers, the complex link between electronic and temperature and the potentialities of CMOS Silicon-On-Insulator technology (SOI) for high temperature applications have been underlined. The characterization of commercial SOI drivers gives essential data on these systems and their behavior at high temperature. These measurements also highlight the practical limitations of SOI technologies. The main part of this manuscript concerns the design and characterization of functions or IPs for high temperature JFET SiC driver. Two SOI runs in TFSmart1 have been realized. The developed functions include the driver output stage, associated buffers and protection functions. The drivers have been tested from -50°C up to 250°C without failure under short time-range. Moreover, an original protection function has been demonstrated against the short-circuit of an inverter leg. This function allows overcoming the main limitation of the normally on JFET transistor. Finally, an inverter module has been built for in-situ test of these new drivers.

Le carbure de silicium (SiC) est un semi-conducteur à large bande d’énergie interdite, remarquable par ses propriétés physiques situées à mi-chemin entre le silicium et le diamant. Ceci suscite actuellement un fort intérêt industriel pour son utilisation dans la fabrication de composants susceptibles de fonctionner dans des conditions extrêmes : forte puissance et haute température. Les travaux de thèse se sont focalisés sur la levée de verrous technologiques pour réaliser des composants latéraux de type JFET (Junction Field Effect Transistor) et les intégrer monolithiquement dans des substrats SiC-4H. L’objectif est de réaliser un bras d’onduleur intégré en SiC avec deux étages commande et puissance. Dans un premier temps, nous avons entamé cette thèse par une caractérisation de deux lots de composants JFET latéraux à canaux N et P réalisés dans le cadre de deux projets ANR précédents cette thèse. De cette étude nous avons extrait plusieurs points positifs, comme celui qui concerne la tenue en tension des JFET de puissance et l’intégration monolithique des JFET basse tension. Mais, nous avons aussi mis en évidence, la nécessité d’optimiser la structure de composants et d’améliorer certaines étapes technologiques, principalement, la définition des canaux par implantation ionique, le contact ohmique et la gravure profonde. Des études approfondies pour réaliser le contact ohmique sur SiC type P et des procédés pour réaliser une gravure profonde dans le SiC ont été développés. Ces études ont permis d’obtenir une faible résistance de contact comparable à l’état de l’art mondial, d’avoir des calibres en courant plus élevés et par conséquent une meilleure modulation. Pour la gravure, un masque dur à base de silicium et nickel (NiSi), nous a permis de mettre en place un procédé original qui permet des gravures profondes du SiC et réaliser les structures intégrés des JFET. L’ensemble de ces améliorations technologiques nous a permis d’obtenir des nouveaux lots de composants JFET P et N intégrés sur la même puce, avec des meilleures performances par rapport aux précédentes réalisations, notamment avec une conduction dans les canaux 10 à 100 fois plus importante. Nous avons également obtenu une modulation du courant Ids en fonction de la tension Vgs sur un nombre très important de JFET en augmentant significativement le rendement par rapport aux lots précédents. / Silicon carbide (SiC) a semiconductor is as wide band gap, notable for its physical properties located between silicon and diamond. The inherent properties of silicon carbide (SiC) high thermal conductivity, and high breakdown voltage make it a very promising material for high power, high temperature and high-frequency device applications. The thesis focused on the removal of technological barriers to achieve lateral components JFET (Junction Field Effect Transistor) and monolithically integrated in SiC-4H substrates. The objective is to realize an arm of inverter integrated there SIC with two floors command and power. Initially, we started this thesis by a characterization of two lots of components JFET with channels N and P realized during two previous ANR this thesis. In this study, we extracted several positive points, such, the breakdown voltage of the JFET power and monolithic integration of low voltage JFET. But we have also highlighted the need to optimize the structure of components and improve some technological steps, mainly the definition channels by ion implantation, the ohmic contact and deep etching. Extensive to achieve ohmic contact on SiC P type and methods for performing deep etching in SiC studies have been developed. These studies have resulted in a low resistance comparable to the state of the art world contact, having sizes in higher current and therefore a better modulation. For etching, a hard mask to silicon and nickel (NiSi) has enabled us to develop a novel method that allows deep etching of SiC JFETs achieve integrated structures. All these technological improvements allowed us to get new batches of P and N JFET integrated on the same chip components with better performance compared to previous achievements, especially with conduction channels 10 to 100 times important. We also got a modulation current Ids as a function of the voltage Vgs on a large number of JFET significantly increasing the performance compared to previous batches.

Les grands effondrements de flanc sont des phénomènes récurrents dans l'évolution géologique des îles océaniques. Parfois catastrophiques. les épisodes de déstabilisation sont capables de générer d'importants tsunamis, et représentent donc des événements dangereux. Le îles des Açores à l’est de la Dorsale Médio-Atlantique sont situées sur la frontière de plaques diffuse entre l’Eurasie (Eu) et la Nubie (Nu), et donc sous l'influence d’un contrôle structural et d’une activité sismique importante (événements historiques de magnitude jusqu'à environ 7). Avant le projet MEGAHazards (PTDC/CTE-GIX /108149/2008, financé par FCT, Portugal), les effondrements de flanc à grande échelle étaient considérés inexistants aux Açores, principalement à cause de la petite dimension des édifices volcaniques. Ici, nous concluons sans équivoque que de tels événements se sont bien produits dans les Açores. La thèse de doctorat porte sur l'évolution de la ride volcanique escarpée de Pico-Faial, qui se trouve sur une faille normale majeur associée à la limite diffuse Nu/Eu, et particulièrement sur les grands effondrements de flanc qui ont affecté l'île de Pico. A partir de modèles numériques de terrain à haute-résolution, de nouvelles données structurales, stratigraphiques, et de datations K-Ar, nous avons: (1) calibré la stratigraphie volcanique de Pico; (2) reconstruit les phases majeures de croissance et de destruction des îles de Pico durant les derniers 200 kyr; (3) reconstruit l'évolution du slump actif du SE d'île de Pico, au cours des derniers 125 kyr; (4) fourni de nouvelles interprétations concernant l'escarpement qui coupe le flanc S du stratovolcan de Pico; (5) montré l’existence d’effondrements catastrophiques des flancs N et S de l'île de Pico entre ca. 125 et 70 ka, qui ont généré d'importants débris sous-marins; et (6) proposé que l’accommodation de l' extension associé à la limite des plaques Nu/Eu le long de la ride Pico-Faial, a été consolidée dans les derniers ca. 125 ka. De nombreux facteurs favorisant le développement des instabilités de flanc sur les îles volcaniques ont été proposés dans la littérature, mais leur rôle exact et leur contribution mutuelle restent mal compris. Nous présentons ici une solution analytique pour la théorie du Prisme Critique de Coulomb cohésif, appliquée à des instabilités gravitaires, et des simulations analogiques complémentaires pour tester certaines implications structurales du modèle. Nous étudions l'impact de variables comme: la géométrie et les dimensions du prisme, la cohésion, le coefficient de friction interne et le rapport de surpression de fluide (surpression de fluide divisé par la pression lithostatique).Nous concluons que: (1) l’augmentation de la pente des flancs du volcan et du décollement basal conduit à une diminution du rapport de surpression de fluide nécessaire pour produire la rupture; (2) la diminution de l'effet stabilisateur de la cohésion avec la profondeur du décollement basal favorise l'occurrence de déstabilisation gravitaire profonde à grande échelle pour des décollements plus profonds que 2000-2500 m. Pour des décollements basales plus superficiels, les rapports de surpression de fluide nécessaires pour induire la rupture sont relativement supérieurs. Pour les décollements moins profonds, des flancs très inclinés et des matériaux très résistants, la rupture superficielle parallèle à la surface du flanc est favorisée, par rapport à la rupture profonde; (3) Pour des profondeurs supérieures à 2500 m (cas des grands édifices volcaniques), tandis que l'impact de la cohésion diminue, l'effet de la friction interne le long du décollement basal devient relativement plus importante. L’étude des grands effondrements de flanc dans les îles des Açores, et la modélisation des variables qui contrôlent la stabilité des édifices volcaniques demeurent cependant incomplets, et seront approfondis dans un futur proche. / Large-scale flank collapses are recurrent in the geological evolution of volcanic ocean islands. Such catastrophic episodes of destabilization can be voluminous and generate large tsunamis, which may cause considerable damage and thus represent extremely hazardous events. The Azores islands east of the Mid-Atlantic Ridge are located on the Eurasia(Eu)/Nubia(Nu) plate boundary, and therefore subject to structural control and seismic activity (historical events of magnitude up to ca. 7). However, prior to MEGAHazards Project (PTDC/CTE-GIX/108149/2008, funded by FCT, Portugal), large-scale flank collapses in the Azores were considered to be lacking, mainly due to the small dimension of the volcanic edifices. Here, we conclude unequivocally on the occurrence of such events in the Azores. The present PhD thesis addresses the evolution of the Pico-Faial steep volcanic ridge, which sits on a major normal fault associated with the Eu/Nu diffuse boundary, focusing especially on the large-scale flank failures in Pico Island. Based on high-resolution sub-aerial and submarine Digital Elevation Models, new structural and stratigraphic data, and high-resolution K-Ar dating on separated volcanic groundmass, we: (1) constrain the volcano stratigraphy of Pico; (2) reconstruct the major phases of growth and destruction in Pico and Faial islands in the last 200 kyr; (3) reconstruct the ca. 125 kyr evolution of the currently active large-scale slump in the SE of Pico Island; (4) provide new structural data/interpretations regarding the scarp that sharply cuts the S flank of Pico Stratovolcano; (5) report on the occurrence of large-scale failures in the N and S flanks of the Pico Island between ca. 125 and 70 ka, which generated large submarine debris deposits; and (6) propose that the role of the Pico-Faial ridge as a structure accommodating part of the extension on the diffuse Nu/Eu boundary has been consolidated in the last ca. 125 kyr. Many factors favouring the development of such large-scale flank instabilities have been proposed in the literature, but their exact role and mutual contribution remain poorly understood. We here present an analytical solution for the cohesive Coulomb Critical Wedge theory applied to gravitational instabilities, and associated analogue simulations to test some structural implications of the model. We investigate the impact of several variables on the stability of volcanic flanks, including: wedge slope and dimensions, cohesion, internal friction along the basal detachment, and fluid overpressure. We conclude that: (1) the steepening of the volcanic flanks and basal detachment lead to a decrease in the fluid overpressure ratio (fluid overpressure divided by lithostatic pressure) necessary to produce failure. (2) The decrease of the stabilizing effect of cohesion with increasing depth of the basal detachment favours the occurrence of deep-seated large-scale gravitational destabilization in basal detachments deeper than ca. 2000-2500 m (in volcanic edifices necessarily higher than 2500 m). For shallower basal detachments, the overpressure ratios required to induce failure are comparatively larger. For shallower basal detachments, steeper flanks and stronger edifice materials, shallow failure parallel to the edifice flank surface is favoured, instead of deep-seated deformation. (3) With increasingly deeper basal detachments (possible in larger volcanic edifices), while the impact of cohesion diminishes, the relative importance of basal internal friction for the stability of the edifice increases. The investigation of the occurrence of large-scale mass-wasting in the Azores islands, and the modelling of the variables controlling the stability of the volcanic edifices are only at their first steps and will be further developed in the future.