Nach Daten des Robert-Koch-Instituts (RKI, Krebs in Deutschland 2015/2016) sind Tumore des Kopf- Hals-Bereichs (ICD-10 C00-C14 und C30-C32) in Deutschland bei Männern das siebthäufigste, bei Frauen das fünfzehnthäufigste Malignom. In den letzten Jahren sind dabei insgesamt leicht sinkende Neuerkrankungs- und Sterblichkeitsraten zu beobachten, wobei es regionale Unterschiede gibt. Während die Sterblichkeit unter männlichen Patienten in den alten Bundesländern gesunken ist, stieg sie in den neuen Bundesländern in den letzten 30 Jahren an. Nachdem die EXTREME-Studie (Vermorken et al., 2008) durch Hinzunahme von Cetuximab zum Duplet aus Cisplatin und 5-Fluoruracil (PFE) eine Verlängerung des Überlebens zeigen konnte, galt dieses Triplet als Standard in der Erstlinientherapie von Plattenepithelkarzinomen der Kopf-Hals-Region. Im Jahr 2020 wurden die NCCN-Leitlinien (Nationale Comprehensive Cancer Network) nach Veröffentlichung der KEYNOTE-048 Studienergebnisse (Burtness et al., 2019) angepasst, wonach sich die Erstlinientherapie nun nach dem CPS-Score richtet, der auf immunhistologischen Untersuchungen des Tumorgewebes beruht. Die Rationale unserer Analysen war die Frage nach dem bleibenden Stellenwert von PFE in der Erstlinientherapie rezidivierter, metastasierter Plattenepithelkarzinome der Kopf-Hals-Region (R/M HNSCC). In unsere retrospektive Studie konnten 124 Patienten des Universitätsklinikums Leipzig mit einem R/M HNSCC, die eine palliative Chemotherapie erhalten hatten, eingeschlossen werden. Die Auswertung der Überlebensdaten erfolgte mithilfe von Kaplan-Meier-Schätzern, Log-Rank-Tests und multivariaten Cox-Regressionen. Wir führten Subgruppenanalysen durch, um eine im klinischen Alltag möglichst handhabbare Beschreibung der Patientengruppen herauszuarbeiten, die in besonderem Maße von PFE profitieren. Ganz allgemein konnten wir feststellen, dass PFE im Gegensatz zu anderen Erstlinientherapien den in Studien beobachteten Überlebensvorteil auch in der klinischen Routine zeigte. Der Überlebensvorteil durch PFE war in unseren Analysen altersabhängig. Über alle Altersschichten hinweg sahen wir ein verlängertes Überleben durch PFE, allerdings zeigte sich dieser Gewinn an Überlebenszeit vor allem bei den jüngeren Patienten. Auch bei einer Teilung des Datensatzes bei 65 Jahren (vgl. Vermorken et al., 2008) konnten wir in beiden Gruppen einen Überlebensvorteil durch PFE sehen. Eine weitere Subgruppenanalyse zeigte, dass die Anzahl der Vorbehandlungen ein prädiktiver Faktor für den Erfolg einer palliativen Chemotherapie ist. Eine Systemtherapie nach genau einer Vorbehandlung weist hierbei im Vergleich zur palliativen Chemotherapie bei Erstdiagnose oder mehr als einer Vorbehandlung den größten prädiktiven Wert für ein verlängertes Überleben auf. Wir konnten weiterhin keinen Hinweis negativer Effekte einer vorangegangenen cisplatin-basierten Chemotherapie feststellen. Dies stellt im Kontext der Diskussion um die Toxizität kumulativer Cisplatin-Dosen einen Erkenntnisgewinn dar. Es zeigte sich, dass durch Hinzunahme weiterer Chemotherapeutika (zum Beispiel Taxane im CeFCiD- Schema PFTE, vgl. Klinghammer et al., 2019) keine weitere Verlängerung des Überlebens erreicht werden konnte. Um Verzerrungen in den Analyseergebnissen zu vermeiden, führten wir Sensitivitätsanalysen, Datenimputationen und Subgruppenanalysen durch. Trotzdem verbleiben einige Limitationen unserer retrospektiven Studie, da eine zufällige Beeinflussung der Ergebnisse durch eine möglicherweise nicht repräsentative Stichprobe nicht endgültig ausgeschlossen werden können. Die Bedeutung unserer Ergebnisse ergibt sich aus den durchgeführten Subgruppenanalysen und der daraus abgeleiteten Beschreibung der Patientengruppen, die einen besonders deutlichen Überlebensvorteil durch PFE zeigen. Wir leiten aus unseren Erkenntnissen einen weiterhin bestehenden, hohen Stellenwert von PFE in der Behandlung rezidivierter, metastasierter Plattenepithelkarzinome der Kopf-Hals-Region ab.:1 Einführung 1.1 Epidemiologie 1.2 Ätiologie und Risikofaktoren 1.3 Therapie der rezidivierten, metastasierten Tumoren der Kopf-Hals-Region 1.4 Rationale für die durchgeführte Studie 1.5 Vorstellung der Ergebnisse unserer Studie und weiterführender Subgruppenanalysen 1.5.1 Der Einfluss des Alters auf die palliative Chemotherapie 1.5.2 Zum Vergleich von Studienpatienten und Patienten aus der klinischen Routine 1.5.3 Der Einfluss von Vorbehandlungen auf die palliative Chemotherapie 1.6 Diskussion unserer retrospektiven Studie 2 Publikation 3 Zusammenfassung der Arbeit 4 Literatur 5 Anlagen Posterbeitrag zur 91. DGHNO-Jahrestagung Spezifizierung des eigenen wissenschaftlichen Beitrags Erklärung über die eigenständige Abfassung der Arbeit Verzeichnis der wissenschaftlichen Veröffentlichungen und Vorträge Lebenslauf Danksagung

Religious motifs in the works of the Art Group "Die Pilger" Abstract: The topic of this Thesis is the German-Czech art group called Die Pilger which was active mainly in Prague between 1920-1923. Its main specific feature was a strong focus on religious motifs among which Bible themes prevailed. However, religious motifs were not portrayed in a historical manner but the group often used unusual modern means of expression. However, the religious focus of the group was not proclaimed anywhere, nor did it correspond to all the work produced by the members of the group. The thesis focuses on the religiously motivated creation of the group and analyses what specific themes the artists have chosen. The aim, however, is not to list the depictions and their frequency, but to interpret individual ways of processing the given motif and through it to define the relationship of the group to these motifs and the reasons for their use. Semiotics seems to be the most appropriate examination method to apply in this case which allows you to move away from the historical burden of works and focus only on their content. The second part of the thesis analyses the narrative that is associated with the group and which significantly influences the way we perceive the work of the group. In addition to the interpretation of...

Purpose: The Hedgehog-signalling pathway (Hh) is frequently active in head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC). Overexpressed Hh associates with poor prognosis. The Hh inhibitor vismodegib targets smoothened (SMO) and, based on molecular data, may prevent resistance to EGFR targeting. Methods: To elucidate potential roles of vismodegib in HNSCC therapy, its sole effects and those combined with cisplatin, docetaxel, and cetuximab on HNSCC cell lines were assessed by MTT metabolisation and BrdU incorporation. Colony formation (CF) of primary HNSCC cells was studied utilizing the FLAVINO-protocol. Combinatory effects were analysed regarding antagonism, additivity or synergism. Associations between the ex vivo detected mode of action of vismodegib with other treatments related to patient characteristics were assessed and progression-free survival (PFS) in patient groups compared using Kaplan-Meier curves. Results: Vismodegib suppressed BrdU incorporation significantly stronger than MTT turnover; CF was significantly inhibited at ≥20 µM vismodegib while concentrations <20 µM acted hormetic. Combining 20 µM vismodegib plus docetaxel (T), cisplatin (P), and cetuximab (E), additively enhanced antitumoral activity in HNSCC samples from patients with superior PFS highlighting a potential role for ex-vivo testing of this combination for use as a prognostic classifier. Conclusion: We provide ex-vivo evidence for vismodegib’s potential in HNSCC therapies especially if combined with cetuximab, cisplatin and docetaxel.:Abkürzungsverzeichnis 1 Einleitung 1.1 Kopf-Hals-Tumore 1.1.1 Therapie von Kopf-Hals-TumoreN 1.1.2 Limitationen der etablierten Therapien 1.2 Eingesetzte Chemotherapeutika 1.2.1 Cisplatin 1.2.2 Docetaxel 1.2.3 Cetuximab 1.3 Hedgehog-Signaltransduktionsweg 1.3.1 Hedgehog-Signalweg und Karzinogenese 1.3.2 Vermittlung von Tumortherapieresistenz durch den Hedgehog-Signalweg 1.3.3 Zielgerichtete Tumortherapie durch Blockade des Hedgehog-Signalweges 1.4 Vismodegib 1.5 Ex-Vivo-Chemoresponse-Testung mittels FLAVINO-Assay 1.6 Zusammenfassung der Rationale der Untersuchung 1.7 Aufgabenstellung der Promotionsarbeit 2 Publikation 2.1 Reduzierte Proliferation und Koloniebildung von Plattenepithelkarzinomen der Kopf Hals Region unter dualer Inhibition des EGFR- und Hedgehog-Signalweges 3 Zusammenfassung der Arbeit 4 Literaturverzeichnis 5 Anlagen 5.1 Darstellung des Eigenanteils 5.2 Erklärung über die eigenständige Abfassung der Arbeit 5.3 Lebenslauf 5.4 Publikationen 5.5 Danksagung

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Regionäre Metastasten verschlechtern die Prognose von Patienten mit einem Kopf-Hals-Karzinom deutlich. So verringert sich die 5-Jahresüberlebensrate bei einer Metastasierung in die regionären Lymphknoten um etwa 50%. Die Daten von 672 Patienten mit einem Plattenepithelkarzinom des Oropharynx, Hypopharynx oder Larynx der Jahre 2005 bis 2009 wurden retrospektiv ausgewertet. Bei 270 Patienten mit einem Primärtumor der Tonsille (n=82), des Oropharynx (excl. Tonsille) (n=70), des Hypopharynx (n=33), der Supraglottis (n=42) oder der Glottis (n=43) wurde eine ipsilaterale (n=47) oder bilaterale (n=223) Neck dissection im Rahmen der Primärtherapie durchgeführt. Dabei wurden bei 61% der ipsilateralen und 49% der kontralateralen Neck dissections die Level en bloc reseziert und konnten im Falle einer Metastasierung nicht in die levelbezogene Auswertung eingeschlossen werden. Die Level, in welche die Tumoren bevorzugt metastasieren, wurden evaluiert und tumorspezifische Parameter (Tumorlokalisation, pT-Kategorie) auf ihren möglichen Einfluss auf die Parameter der Metastasierung (pN-Kategorie, Seitenlokalisation, Anzahl, Größe und Level der Lymphknotenmetastasen) getestet. In allen untersuchten Tumorlokalisationen lagen die meisten Lymphknotenmetastasen im ipsi- und kontralateralen Level II. Bei Angabe der Sublevel lagen die Metastasen vor allem in Level IIA. Ipsilateral konnten Lymphknotenmetastasen in allen fünf Leveln und kontralateral in den Leveln II, III und V nachgewiesen werden. Verschiedene Metastasierungswege und Levelkombinationen der Lymphknotenmetastasen zeigen, dass die regionäre Metastasierung keinen starren Gesetzmäßigkeiten folgt. Die Metastasierungsrate und die Seitenlokalisation der Lymphknotenmetastasen unterschieden sich signifikant je nach Lokalisation des Primärtumors. Die Anzahl der ipsilateralen histopathologisch nachgewiesenen Lymphknoten zeigte eine statistisch signifikante Korrelation zum Nachweis von Lymphknotenmetastasen. Eine zunehmende Metastasierung mit steigender pT Kategorie wurde bei den Glottistumoren nachgewiesen, nicht aber bei den Tumoren der anderen Lokalisationen. Die Ausdehnung des Primärtumors (pT-Kategorie) lässt keine Rückschlüsse auf die Parameter regionärer Metastasen (Seitenlokalisation, Anzahl, Größe und Level der Lymphknotenmetastasen) zu.

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Hintergrund: Die Prognose von Patienten mit einem Plattenepithelkarzinom des Kopf-Hals-Bereichs konnte trotz multimodaler Therapieregime in den letzten Jahren nicht wesentlich verbessert werden. Neue Therapieansätze sind also von hoher Bedeutung. Methoden: In dieser Arbeit wurde ein Patientenkollektiv von 66 Patienten untersucht, welches im Zeitraum von Oktober 2010 bis Oktober 2012 wegen eines Plattenepithelkarzinoms des Kopf-Hals-Bereichs mit einer konkomitanten Radiochemotherapie (RCT) in der Abteilung für Strahlentherapie und Radioonkologie der Universitätsmedizin Göttingen behandelt wurde. Die Plasmen dieser Patienten wurden zu drei unterschiedlichen Zeitpunkten der Behandlung auf das Vorliegen der vier Chemokine CCL2, CCL5, CCL20 und CXCL12 und des Akut-Phase-Zytokins IL-6 und deren Konzentrationsveränderungen während der RCT mittels ELISA (Enzyme-linked-Immunosorbent-Assay) untersucht. Dabei wurde sowohl ein möglicher Zusammenhang zwischen der Konzentration und der Behandlungsmodalität als auch ein Zusammenhang zwischen der Konzentration und dem Lymphknotenstatus analysiert.  Ergebnisse: Unsere Ergebnisse zeigen sowohl, dass CCL2 im Plasma dieses Kollektivs nachweisbar ist, als auch einen signifikanten Anstieg der CCL2-Konzentration während einer RCT. Bei Patienten, die zu Beginn der Therapie noch einen manifesten Tumor hatten, ließ sich ein signifikant niedrigerer CCL2-Spiegel messen als bei Patienten, die im adjuvanten Rahmen eine RCT erhielten. Im Vergleich der CCL2-Konzentrationen bei Patienten mit unterschiedlichem Lymphknotenstatus  konnten wir keine signifikanten Werte messen. Während der RCT maßen wir einen signifikanten Abfall der CCL5-Konzentration im Plasma. Patienten, die aufgrund der Ausdehnung des Tumors inoperabel waren, hatten signifikant höhere CCL5-Spiegel als Patienten, die vor Beginn der RCT operiert wurden. Ein signifikanter Unterschied zwischen einem positiven oder negativen Lymphknotenstatus ließ sich bei CCL5 nicht feststellen. Die CCL20-Konzentration fiel während der RCT signifikant ab. Ein Vergleich des unterschiedlichen Lymphknotenstatus zeigte keine Signifikanz. Unsere Ergebnisse zeigen weiterhin, dass die CXCL12-Konzentration nicht signifikant während einer RCT anstieg. Der Unterschied der CXCL12-Konzentration getrennt nach positivem oder negativem Lymphknotenstatus war ebenfalls nicht signifikant. Während einer RCT analysierten wir einen signifikanten Anstieg der IL-6-Konzentration. Die Konzentration des Akut-Phase-Zytokins war zu zwei Zeitpunkten unserer Messung in primär behandelten Patientenplasmen signifikant höher als in adjuvant behandelten Patientenplasmen. Einen signifikanten Unterschied der IL-6-Konzentration zwischen einem positiven oder negativen Lymphknotenstatus konnten wir nicht messen. Diskussion: Die klinische Relevanz der dargestellten Ergebnisse ist aufgrund der einfach zugänglichen Probengewinnung und Methodik und einer möglichen Verwendung als Biomarker für das Tumoransprechen und die Prognose als hoch einzuschätzen. Wie in dieser Arbeit z. B. bei dem Chemokin CCL5 gezeigt, könnte es in Zukunft von klinischer Bedeutung sein, eine individualisierte Therapie für Patienten mit unterschiedlichem Krankheitsstadium (Inoperabilität oder Operabilität des Tumors) etablieren zu können. In der vorgelegten Arbeit ließ sich eine signifikant höhere CCL5-Konzentration im Plasma bei Patienten mit Vorliegen des Primärtumors messen im Vergleich zu Patientenplasma, welches adjuvant behandelt wurde. Dies könnte ein Hinweis darauf sein, dass CCL5 direkt vom bestehenden Tumor ins Blut sezerniert wird und somit auch als möglicher Biomarker in der Diagnose und Therapie des Kopf-Hals-Malignoms genutzt werden könnte.  Sollten sich durch weiterführende Untersuchungen die hier beschriebenen Effekte bestätigen, ist die Anwendung im klinischen Alltag als eine sinnvolle Ergänzung zur bisherigen Behandlung in der Therapie von Patienten mit einem Malignom des Kopf-Hals-Bereichs denkbar.

Der Hedgehog Signaltransduktionsweg (HhP) ist in der Embryologie und für die Tumor-entstehung bedeutsam und kann durch den spezifischen Antagonisten Cyclopamin (Cyc) inhibiert werden. Simvastatin (Sim) kann die für den HhP essentielle Cholesterolsynthese blockieren. Die therapeutische Unterdrückung des HhP in Kopf-Hals-Plattenepithel-karzinomen (HNSCC) zu untersuchen erschien nach verschiedenen Literaturhinweisen lohnend. In den Experimenten, deren Ergebnisse bereits in Artikeln publiziert wurden, konnten antineoplastische Effekte von Cyc bzw. Sim allein und in Kombination mit den Leitlinientherapeutika Cisplatin (Cis) oder Docetaxel (DTX) an der epithelialen Zelllinie KB, den Kopf-Hals-Zelllinien FaDu und HN-5, sowie an primären HNSCC ex vivo nachgewiesen werden. Biopsien von 49 HNSCC wurden im FLAVINO-Assay mit Cyc bzw. Sim in steigenden Konzentrationen allein und kombiniert mit Cis oder DTX untersucht. In die Auswertung konnten gemäß den Einschlusskriterien (histopathologisch bestätigtes HNSCC und suffiziente Koloniebildung im FLAVINO-Assay) 18 HNSCC einbezogen werden. Bei den Voruntersuchungen führten sowohl Cyc als auch Sim zu einer signifikanten Zeit- und Dosis-abhängigen Reduktion der Lebensfähigkeit von KB, FaDu und HN-5. Ebenso unterdrückten sowohl Cyc als auch Sim die Koloniebildung epithelialer Zellen im FLAVINO-Assay hochsignifikant. Auch tolerierbare Cis- und DTX-Konzentrationen zeigten eine signifikante Wachstumshemmung. In der Analyse des Interaktionsmodus wurde in den untersuchten Kombinationen (Sim+Cis, Sim+DTX, Cyc+Cis und Cyc+DTX) in allen Fällen Additivität als prädominanter Interaktionstyp ermittelt. Die Ergebnisse dieser Arbeit weisen den HhP als potentielles Target in HNSCC aus. Potentere und human besser verträgliche HhP-Blocker sollten unsere Ergebnisse bestätigen und in klinischen Studien getestet werden. Auch die Wirksamkeit von Sim auf HNSCC sollte in prospektiven klinischen Studien weiter analysiert und bestätigt werden. Möglicherweise vermag Sim bzw. die HhP-Blockade zukünftig einen Beitrag zur Therapie von HNSCC im Rahmen multimodaler Therapiekonzepte zu leisten.

Die Behandlung von Patienten mit Tumoren im Kopf-Hals-Bereich gestaltet sich als komplexer und herausfordernder Prozess sowohl für den Patienten als auch für die behandelnden Ärzte und Chirurgen. Zur Gewährleistung der bestmöglichen individuellen Therapie werden vor Beginn der Behandlung zahlreiche diagnostische Verfahren durchgeführt. Hierzu zählen unter anderem medizinische bildgebende Verfahren wie z.B. Computertomographie (CT) oder Magnetresonanztomographie (MRT) sowie die Entnahme von tumorverdächtigem Gewebe während einer Panendoskopie zur exakten Bestimmung der Tumorart (Histologie, Grading, TNM-Klassifikation nach UICC, genaue Lokalisation des Primärtumors, der lokoregionären Metastasen und ggf. Fernmetastasen). Die gewonnenen Informationen bilden anschließend die Grundlage für die Entscheidung über die durchzuführende Therapie und stehen in unterschiedlichen klinischen Informationssystemen sowie auf Papierakten zur Verfügung. Leider werden die Daten im klinischen Alltag häufig nur unstrukturiert und schwer auffindbar präsentiert, da die führenden Informationssysteme nur unzureichend in den klinischen Arbeitsprozess integriert und untereinander schlecht vernetzt sind. Die präzise und erschöpfende Darstellung der jeweiligen individuellen Situation und die darauf aufbauende Therapieentscheidung sind aber entscheidend für die Prognose des Patienten, da der erste, gut geplante \"Schuss\" entscheidend für den weiteren Verlauf ist und nicht mehr korrigiert werden kann. In dieser Arbeit werden neue Konzepte zur Verbesserung des Informationsmanagements im Bereich der Kopf-Hals-Tumorbehandlung entwickelt, als prototypische Software implementiert und im klinischen Alltag in verschiedenen Studien wissenschaftlich evaluiert. Die Erlangung eines tiefgreifenden Verständnisses über die klinischen Abläufe sowie über beteiligte Informationssysteme und Datenflüsse stellte den ersten Teil der Arbeit dar. Aufbauend auf den Erkenntnissen wurde ein klinisches Informationssystem oncoflow entwickelt. Oncoflow importiert vollautomatisch relevante Patientendaten von verschiedenen klinischen Informationssystemen, restrukturiert die Daten und unterstützt Ärzte und Chirurgen im gesamten Therapieprozess. Das System wurde anschließend in unterschiedlichen Studien evaluiert und der klinische Nutzen in Bezug auf effizientere Arbeitsabläufe und eine verbesserte Informationsqualität gezeigt. Im folgenden Teil der Arbeit wurden Machine Learning Methoden genutzt um von Daten in der elektronischen Patientenakte auf den aktuellen Prozessschritt im Therapieprozess zu schließen. Der letzte Teil der Arbeit zeigt Möglichkeiten zur Erweiterung des Systems zur Nutzung in weiteren klinischen Fachdisziplinen auf.

In der vorliegenden Arbeit wird die Evaluation einer neuen, softwarebasierten Volumetrie auf Basis von CT Datensätzen vorgestellt. Die experimentelle Studie findet vor dem Hintergrund der Kopf-Hals-Onkologie statt und basiert auf der zunehmend in den Vordergrund tretenden Evidenz des Tumorvolumens als prognostischer Marker für Patienten mit Kopf-, Halsmalignomen. Als eine der Methoden zur Volumetrie pathologischer Strukturen gilt die diameterbasierte Schätzung. Dem gegenüber steht die perimeterbasierte bzw. softwarebasierte Volumetrie. Diese ist zwar aufwändiger, hat jedoch den Vorteil bei irregulär begrenzten Strukturen wie beispielsweise Tumoren genauere Ergebnisse zu liefern. Ziel der Studie war es, die Genauigkeit und Grenzen der Volumetrie mittels dieser Methode zu bestimmen. Hierzu wurden Patienten, die für eine chirurgische Resektion und Neck Dissection im Rahmen ihres Kopf-Hals- Karzinoms vorgesehen waren, rekrutiert. Mehrere Lymphknoten wurden selektiert und mittels Software volumetriert. Im Anschluss an die Resektion wurden diese Lymphknoten nach dem archimedischen Prinzips vermessen. Die so gewonnenen realen Volumina wurden der perimeterbasierten und softwarebasierten Volumetrie gegenüber gestellt. Hierbei zeigte sich eine sehr gute Übereinstimmung der softwarebasierten mit den realen Volumina, wie der Pearson Korrelationskoeffizient (r=0.96) sowie die Bland-Altman Analyse zeigten. Weiterhin konnte ein minimaler Diameter von 0.95cm definiert werden, bis zu dem die softwarebasierte Volumetrie mit der momentan verfügbaren CT Bildgebung als verlässlich gelten kann.:BIBLIOGRAPHISCHE BESCHREIBUNG .....................................................3 I. EINLEITUNG.....................................................................................4 1.1 EPIDEMIOLOGIE UND ÄTIOLOGIE .................................................. 5 1.2 DIAGNOSTIK UND STAGING .......................................................... 7 1.3 THERAPIESTRATEGIEN ..................................................................9 1.4 PANENDOSKOPIE UND DOKUMENTATION ...................................... 11 1.5 ERSTELLUNG DER 3D KOPF-, HALSDATENSÄTZE MITTELS SEGMENTIERSOFTWARE .................................................................... 12 II. PUBLIKATION .............................................................................. 14 2.1 ABSTRACT ................................................................................ 16 2.2 INTRODUCTION ......................................................................... 17 2.3 METHODS.................................................................................. 18 2.4 RESULTS................................................................................... 21 2.5 DISCUSSION ............................................................................. 23 III. NICHT VERÖFFENTLICHTE DATEN ................................................. 25 3.1 EINLEITUNG .............................................................................. 26 3.2 METHODEN ............................................................................... 26 3.3 RESULTATE ............................................................................... 27 3.4 DISKUSSION .............................................................................. 31 IV. ZUSAMMENFASSUNG.....................................................................34 V. ANLAGEN .................................................................................... 35 5.1 BIBLIOGRAPHIE......................................................................... 38 5.2 ERKLÄRUNG ÜBER DIE EIGENSTÄNDIGE ABFASSUNG DER ARBEIT ... 46 5.3LEBENSLAUF............................................................................... 47 5.4 DANKSAGUNG ............................................................................ 55