Der Hedgehog Signaltransduktionsweg (HhP) ist in der Embryologie und für die Tumor-entstehung bedeutsam und kann durch den spezifischen Antagonisten Cyclopamin (Cyc) inhibiert werden. Simvastatin (Sim) kann die für den HhP essentielle Cholesterolsynthese blockieren. Die therapeutische Unterdrückung des HhP in Kopf-Hals-Plattenepithel-karzinomen (HNSCC) zu untersuchen erschien nach verschiedenen Literaturhinweisen lohnend. In den Experimenten, deren Ergebnisse bereits in Artikeln publiziert wurden, konnten antineoplastische Effekte von Cyc bzw. Sim allein und in Kombination mit den Leitlinientherapeutika Cisplatin (Cis) oder Docetaxel (DTX) an der epithelialen Zelllinie KB, den Kopf-Hals-Zelllinien FaDu und HN-5, sowie an primären HNSCC ex vivo nachgewiesen werden. Biopsien von 49 HNSCC wurden im FLAVINO-Assay mit Cyc bzw. Sim in steigenden Konzentrationen allein und kombiniert mit Cis oder DTX untersucht. In die Auswertung konnten gemäß den Einschlusskriterien (histopathologisch bestätigtes HNSCC und suffiziente Koloniebildung im FLAVINO-Assay) 18 HNSCC einbezogen werden. Bei den Voruntersuchungen führten sowohl Cyc als auch Sim zu einer signifikanten Zeit- und Dosis-abhängigen Reduktion der Lebensfähigkeit von KB, FaDu und HN-5. Ebenso unterdrückten sowohl Cyc als auch Sim die Koloniebildung epithelialer Zellen im FLAVINO-Assay hochsignifikant. Auch tolerierbare Cis- und DTX-Konzentrationen zeigten eine signifikante Wachstumshemmung. In der Analyse des Interaktionsmodus wurde in den untersuchten Kombinationen (Sim+Cis, Sim+DTX, Cyc+Cis und Cyc+DTX) in allen Fällen Additivität als prädominanter Interaktionstyp ermittelt. Die Ergebnisse dieser Arbeit weisen den HhP als potentielles Target in HNSCC aus. Potentere und human besser verträgliche HhP-Blocker sollten unsere Ergebnisse bestätigen und in klinischen Studien getestet werden. Auch die Wirksamkeit von Sim auf HNSCC sollte in prospektiven klinischen Studien weiter analysiert und bestätigt werden. Möglicherweise vermag Sim bzw. die HhP-Blockade zukünftig einen Beitrag zur Therapie von HNSCC im Rahmen multimodaler Therapiekonzepte zu leisten.

Biometrische und funktionsanalytische Röntgenuntersuchungen des Kopf-Hals-Überganges von in dieser Region nicht erkrankten Hunden der Rasse Deutscher Schäferhund sowie verschiedener Zwergrassen werden verglichen. Für die Morphologischen Untersuchungen werden standardisiert gelagerte Röntgenaufnahmen von 129 anästhesierten Hunden angefertigt und die Parameter Atlaslänge, Axislänge (ohne Dens), Denslänge, Länge von C3 sowie Breite und Höhe des Foramen magnum vermessen. Die zur Länge von C3 ins Verhältnis gesetzten Längenparameter ergeben für Deutsche Schäferhunde eine signifikant größere relative Länge des dorsalen Atlasbogen (0,72 ± 0,07) als für Yorkshire Terrier (0,64 ± 0,08) und eine größere relative Länge des Dens axis beim Deutschen Schäferhund (0,40 ± 0,04) als bei Yorkshire Terriern (0,33 ± 0,05) und Zwergrassen allgemein (0,34 ± 0,06). Die relative Länge des Axiskörpers differierte dagegen unwesentlich. Der radiologisch ermittelte Foramen-magnum-Index ist bei den untersuchten Zwergrassen (0,57 ± 0,11) deutlich geringer als er bei kleinen Rassen mit dorsaler Kerbe des Foramen magnum (Mazerationspräparate) in der Literatur beschrieben wird. Für die Funktionsanalyse wird ein in der Humanmedizin etabliertes Verfahren nach ARLEN (1979) auf den Kopf-Hals-Übergang des Hundes angewandt und die Differenz der Intervertebralwinkel zwischen maximaler Beugung und Streckung im Bereich des Kopf-Hals-Überganges gemessen. Für Deutsche Schäferhunde wird eine signifikant höhere Beweglichkeit im Atlantookzipitalgelenk (89,26° ± 9,12°) als bei Zwergrassen (77,43° ± 11,91°) gemessen. Die Beweglichkeit im Bereich des Atlantoaxialgelenkes ist bei Zwergrassen (26,37° ± 6,32°) signifikant größer als bei Deutschen Schäferhunden (20,69° ± 5,29°). Bei der Beurteilung der funktionsanalytischen Parameter in Zusammenhang mit den morphologischen Parametern ergibt sich für die Rasse Yorkshire Terrier ein geringerer Bewegungsausschlag im Atlantookzipitalgelenk bei kurzem Dens (72,91° ± 11,82°) im Vergleich zum langen Dens (83,78° ± 10,34°). Eine positive Korrelation zwischen Denslänge und Bewegungsausschlag im Atlantookzipitalgelenk (r = 0,25) und eine negative Korrelation zwischen Atlaslänge und Bewegungsausschlag im Atlantoaxialgelenk (r = - 0,19) werden statistisch gesichert. Die Arbeit ist Grundlagenforschung, deren Ergebnisse verglichen mit Messwerten von im Kopf-Hals-Übergang funktionell erkrankten Hunden zu Aussagen mit klinischer Relevanz führen kann.

In dieser Arbeit wird ein dreidimensionales Modell des menschlichen Kopfes beschrieben, das es erlaubt, mit der Methode der Finiten Elemente mechanische Einfluesse auf den Kopf zu modellieren. Eine exakte Geometriebeschreibung eines individuellen Modells wird aus einem Kernspintomogramm des Kopfes gewonnen. Ausgehend von diesen medizinischen Bilddaten wird die diskrete Darstellung des Kopfes als Verbund finiter Elemente mit einem Gittergenerator gewonnen. Dieser schnelle und stabile Algorithmus ermoeglicht die Erstellung von raeumlich hochaufgeloesten Finite-Elemente-Repraesentationen des Schaedels und interner neuroanatomischer Strukturen. Es besteht die Auswahl zwischen anisotropen und isotropen Wuerfel- und Tetraedernetzen. Auf deren Basis werden die dem physikalischen Geschehen zugrundeliegenden Differentialgleichungen mittels der Finite-Elemente-Methode numerisch geloest. Die FE-Analysen umfassen statische, dynamische und modale Simulationsrechnungen. Die zur Durchfuehrung der Simulationen noetigen numerischen Verfahren wurden optimiert und auf einer parallelen Rechnerarchitektur implementiert. Jeder der oben genannten Analysearten ist eine klinisch-relevante Anwendung zugeordnet. Mit der nichtlinearen statischen Analyse werden die mechanischen Konsequenzen von Tumorwachstum untersucht, die dynamische Analyse dient dem Studium der Auswirkungen von fokalen Gewalteinwirkungen auf den Kopf und die modale Analyse gibt Aufschluss ueber das Schwingungsverhalten des Kopfes. Die Validierung des Modells wird durch den Vergleich von Simulationsergebnissen mit experimentell ermittelten Daten erzielt. / A new FEM-based approach to model the mechanical response of the head is presented.To overcome restrictions of previous approaches our head model is based on individual datasets of the head obtained from magnetic resonance imaging (MRI). The use of parallel computers allows to carry out biomechanical simulations based on FE meshes with a spatial resolution about five times higher than that of previous models. A totally automatic procedure to generate FE meshes of the head starting from MR datasets is used. Models for individual clinical cases can be set up within minutes and clinically relevant simulations (impact studies, tumor growth consequences) are carried out and discussed by comparing simulation results with experimentally obtained data.

Regensburg, Univ., Diss., 2008.

Die Behandlung von Patienten mit Tumoren im Kopf-Hals-Bereich gestaltet sich als komplexer und herausfordernder Prozess sowohl für den Patienten als auch für die behandelnden Ärzte und Chirurgen. Zur Gewährleistung der bestmöglichen individuellen Therapie werden vor Beginn der Behandlung zahlreiche diagnostische Verfahren durchgeführt. Hierzu zählen unter anderem medizinische bildgebende Verfahren wie z.B. Computertomographie (CT) oder Magnetresonanztomographie (MRT) sowie die Entnahme von tumorverdächtigem Gewebe während einer Panendoskopie zur exakten Bestimmung der Tumorart (Histologie, Grading, TNM-Klassifikation nach UICC, genaue Lokalisation des Primärtumors, der lokoregionären Metastasen und ggf. Fernmetastasen). Die gewonnenen Informationen bilden anschließend die Grundlage für die Entscheidung über die durchzuführende Therapie und stehen in unterschiedlichen klinischen Informationssystemen sowie auf Papierakten zur Verfügung. Leider werden die Daten im klinischen Alltag häufig nur unstrukturiert und schwer auffindbar präsentiert, da die führenden Informationssysteme nur unzureichend in den klinischen Arbeitsprozess integriert und untereinander schlecht vernetzt sind. Die präzise und erschöpfende Darstellung der jeweiligen individuellen Situation und die darauf aufbauende Therapieentscheidung sind aber entscheidend für die Prognose des Patienten, da der erste, gut geplante \"Schuss\" entscheidend für den weiteren Verlauf ist und nicht mehr korrigiert werden kann. In dieser Arbeit werden neue Konzepte zur Verbesserung des Informationsmanagements im Bereich der Kopf-Hals-Tumorbehandlung entwickelt, als prototypische Software implementiert und im klinischen Alltag in verschiedenen Studien wissenschaftlich evaluiert. Die Erlangung eines tiefgreifenden Verständnisses über die klinischen Abläufe sowie über beteiligte Informationssysteme und Datenflüsse stellte den ersten Teil der Arbeit dar. Aufbauend auf den Erkenntnissen wurde ein klinisches Informationssystem oncoflow entwickelt. Oncoflow importiert vollautomatisch relevante Patientendaten von verschiedenen klinischen Informationssystemen, restrukturiert die Daten und unterstützt Ärzte und Chirurgen im gesamten Therapieprozess. Das System wurde anschließend in unterschiedlichen Studien evaluiert und der klinische Nutzen in Bezug auf effizientere Arbeitsabläufe und eine verbesserte Informationsqualität gezeigt. Im folgenden Teil der Arbeit wurden Machine Learning Methoden genutzt um von Daten in der elektronischen Patientenakte auf den aktuellen Prozessschritt im Therapieprozess zu schließen. Der letzte Teil der Arbeit zeigt Möglichkeiten zur Erweiterung des Systems zur Nutzung in weiteren klinischen Fachdisziplinen auf.

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Die vorliegende Dissertation umfasst zwei Originalarbeiten zu prognoserelevanten Faktoren von Patienten mit Kopf-Hals-Karzinomen. Zum Einen konnte im Bereich der patientenrelevanten Faktoren gezeigt werden, dass die automatisierte Erfassung und Bewertung von Komorbiditätsdaten nach Zusammenführung unterschiedlich strukturierter Datenbanken möglich ist. Die Ausgabe von extrahierten ICD-10-Codes in Form eines Komorbiditätsindexes (Charlson Score) und Visualisierung mittels Piktogramm bietet dem Behandler einen automatisch generierten strukturierten Überblick inklusive Interpretation und Bewertung der prognostischen Relevanz vorhandener Informationen zur Komorbidität. Damit kann die ärztliche Komorbiditätsanamnese ohne Mehraufwand unterstützt sowie zur evidenzbasierten Entscheidungsfindung im Tumorboard beitragen werden. Voraussetzung ist eine durchgehend hohe Kodierqualität zuvor gesicherter Diagnosen, welche in unserer Klinik gegeben ist, sowie die Beachtung der geltenden Datenschutzregelungen. Andererseits ist es auch möglich, für die Therapie relevante, noch ausstehende Fragestellungen zu identifizieren, um im Kontext der therapeutischen Optionen die erforderliche Freiheit von bspw. Leber- oder Nierenfunktionsstörung sicherzustellen. Mit der Publikation der Ergebnisse in der Fachzeitschrift Laryngo-Rhino-Otologie konnten wir einen Beitrag zur Nutzbarmachung bereits vorhandener Ressourcen durch informationstechnologische Methoden im klinischen Alltag leisten. Weiterhin widmet sich diese Dissertation dem Zusammenwirken der tumorspezifischen Faktoren ECE (extrakapsuläre Ausbreitung von Lymphknotenmetastasen) und dem HPV16-DNA-Status bei Patienten mit chirurgisch therapierten p16-positiven Oropharynxkarzinomen. In dem untersuchten Kollektiv bestehend aus 92 Patienten mit p16-positiven OPSCC sind ECE und HPV16-DNA-Status unabhängige Prädiktoren für das Überleben. Auch bei Betrachtung des kombinierten p16/HPV16-DNA-Status wird das Überleben durch ECE+ negativ beeinflusst. Die Nichtbeachtung dieser Faktoren in der aktuell gültigen TNM-Klassifikation bedingt die unzureichende Abbildung des Überlebens unserer Patientenkohorte nach Tumorstadium und bietet Raum für mögliche Verbesserungen.:Abkürzungsverzeichnis Abbildungen und Tabellen Einleitung Tumore im Kopf-Hals-Bereich Prognose von HNSCC Karzinogenese Staging von HNSCC HPV-assoziierte HNSCC Tabak- und Alkoholkonsum Extrakapsuläre Ausbreitung von Lymphknotenmetastasen Komorbidität bei HNSCC Charlson Score Rationale dieser Arbeit Publikationen Zusammenfassung Literatur Anlagen Erklärung über die eigenständige Abfassung der Arbeit Erklärung zum Eigenanteil an den Publikationen Bestätigung der Koautoren zur Erklärung des Eigenanteils an den Publikationen Lebenslauf Auflistung der Veröffentlichungen Publikationen Poster und Kongressbeiträge Danksagung

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Head and facial injuries constitute a substantial portion of bicyclist injuries. Helmets reduce bicyclists' head and facial injuries, but not to the same extent for all injury types and locations. Current safety standards for bicycle helmets around the world, including EN1078 (Europe), CPSC 16 CFR 1203 (United States), JIS T8134 (Japan), AS/NZS 2063 (Australia and New Zealand) and GB 24429 (China), prescribe a standard test line or area for impact attenuation assessment that has limited coverage to head and face. The middle and lower part of the face, which are not protected by most existing helmet designs, are susceptible to soft tissue injuries, fractures and mandibular loading that can cause diffuse brain injury and basilar skull fracture. This study aims to quantify bicyclist head impact locations based on the Germ.an In-Depth Accident Study (GIDAS). Knowing which part of the head is impacted most frequently can inform future test method development and helmet designs beyond existing standards requirement. [from Introduction]

Nach Daten des Robert-Koch-InsEtuts (RKI, Krebs in Deutschland 2015/2016) sind Tumore des Kopf- Hals-Bereichs (ICD-10 C00-C14 und C30-C32) in Deutschland bei Männern das siebthäufigste, bei Frauen das fünfzehnthäufigste Malignom. In den letzten Jahren sind dabei insgesamt leicht sinkende Neuerkrankungs- und Sterblichkeitsraten zu beobachten, wobei es regionale Unterschiede gibt. Nachdem die EXTREME-Studie (Vermorken et al., 2008) durch Hinzunahme von Cetuximab zum Duplet aus Cisplatin und 5-Fluoruracil (PFE) eine Verlängerung des Überlebens zeigen konnte, galt dieses Triplet als Standard in der Erstlinientherapie von Plattenepithelkarzinomen der Kopf-Hals-Region. Im Jahr 2020 wurden die NCCN-Leitlinien (National Comprehensive Cancer Network) nach Veröffentlichung der KEYNOTE-048 Studienergebnisse (Burtness et al., 2019) angepasst, wonach sich die Erstlinientherapie nun nach dem CPS-Score richtet, der auf immunhistologischen Untersuchungen des Tumorgewebes beruht. Die Rationale unserer Analysen war die Frage nach dem bleibenden Stellenwert von PFE in der Erstlinientherapie rezidivierter, metastasierter Plattenepithelkarzinome der Kopf-Hals-Region (R/M HNSCC). In unsere retrospektive Studie konnten 124 Patienten des Universitätsklinikums Leipzig mit einem R/ M HNSCC, die eine palliative Chemotherapie erhalten haben, eingeschlossen werden. Die Auswertung der Überlebensdaten erfolgte mithilfe von Kaplan-Meier-Schätzern, Log-Rank-Tests und multivariaten Cox-Regressionen. Wir führten Subgruppenanalysen durch, um eine im klinischen Alltag möglichst handhabbare Beschreibung der Patientengruppen herauszuarbeiten, die in besonderem Maße von PFE profitieren. Ganz allgemein konnten wir feststellen, dass PFE im Gegensatz zu anderen Erstlinientherapien den in Studien beobachteten Überlebensvorteil auch in der klinischen Routine zeigte. Der Überlebensvorteil durch PFE war in unseren Analysen altersabhängig. Über alle Altersschichten hinweg sahen wir ein verlängertes Überleben durch PFE, allerdings zeigte sich dieser Gewinn an Überlebenszeit vor allem bei den jüngeren Patienten. Auch bei einer Teilung des Datensatzes bei 65 Jahren (vgl. Vermorken et al., 2008) konnten wir in beiden Gruppen einen Überlebensvorteil durch PFE sehen. Eine weitere Subgruppenanalyse zeigte, dass die Anzahl der Vorbehandlungen ein prädiktiver Faktor für den Erfolg einer palliativen Chemotherapie ist. Eine Systemtherapie nach genau einer Vorbehandlung weist hierbei im Vergleich zur palliativen Chemotherapie bei Erstdiagnose oder mehr als einer Vorbehandlung den größten prädiktiven Wert für ein verlängertes Überleben auf. Wir konnten weiterhin keinen Hinweis negativer Effekte einer vorangegangenen cisplatin-basierten Chemotherapie feststellen. Dies stellt im Kontext der Diskussion um die Toxizität kumulativer Cisplatin-Dosen einen Erkenntnisgewinn dar. Weitere Subgruppen, die von PFE profitierten, waren Patienten mit Nikotin- und Alkoholkonsum, einem Tumor außerhalb des Oropharynx, Fernmetastasierung, cisplatin-basierter Vortherapie und Patienten, die in der klinischen Routine (=außerhalb klinischer Studien) behandelt wurden. Es zeigte sich, dass durch Hinzunahme weiterer Chemotherapeutika (zum Beispiel Taxane im CeFCiD- Schema PFTE, vgl. Klinghammer et al., 2019) keine weitere Verlängerung des Überlebens erreicht werden konnte. Die Bedeutung unserer Ergebnisse ergibt sich aus den durchgeführten Subgruppenanalysen und der daraus abgeleiteten Beschreibung der Patientengruppen, die einen besonders deutlichen Überlebensvorteil durch PFE zeigen. Wir leiten aus unseren Erkenntnissen einen weiterhin bestehenden, hohen Stellenwert von PFE in der Behandlung rezidivierter, metastasierter Plattenepithelkarzinome der Kopf-Hals-Region ab.:1 Einführung 1.1 Epidemiologie 1.2 Ätiologie und Risikofaktoren 1.3 Therapie der rezidivierten, metastasierten Tumoren der Kopf-Hals-Region 1.4 Rationale für die durchgeführte Studie 1.5 Vorstellung der Ergebnisse unserer Studie und weiterführender Subgruppenanalysen 1.5.1 Der Einfluss des Alters auf die palliative Chemotherapie 1.5.2 Zum Vergleich von Studienpatienten und Patienten aus der klinischen Routine 1.5.3 Der Einfluss von Vorbehandlungen auf die palliative Chemotherapie 1.6 Diskussion unserer retrospektiven Studie 2 Publikation 3 Zusammenfassung der Arbeit 4 Literatur 5 Anlagen Posterbeitrag zur 91. DGHNO-Jahrestagung Spezifizierung des eigenen wissenschahlichen Beitrags Erklärung über die eigenständige Abfassung der Arbeit Verzeichnis der wissenschahlichen Veröffentlichungen und Vorträge Lebenslauf Danksagung