[ES] Las enfermedades cardiovasculares siguen siendo la principal causa de muerte en Europa. Las arritmias cardíacas son una causa importante de muerte súbita, pero sus mecanismos son complejos. Esto denota la importancia de su estudio y prevención. La investigación sobre electrofisiología cardíaca ha demostrado que las anomalías eléctricas causadas por mutaciones que afectan a canales cardíacos pueden desencadenar arritmias. Sorprendentemente, se ha descubierto una gran variedad de fármacos proarrítmicos, incluidos aquellos que usamos para prevenirlas. Las indicaciones de uso de fármacos actuales intentaron solucionar este problema diseñando una prueba para identificar aquellos fármacos que podían ser peligrosos basado en el bloqueo de un solo canal iónico. El estudio de las interacciones fármaco-canal ha revelado la existencia no sólo de compuestos que bloquean múltiples canales, sino también una gran complejidad en esas interacciones. Esto podría explicar por qué algunos medicamentos pueden mostrar efectos muy diferentes en la misma enfermedad. Existen dos desafíos importantes con respecto a los efectos de los fármacos en la electrofisiología cardíaca. Por un lado, las empresas y entidades reguladoras están buscando una herramienta de alto rendimiento que mejore la detección del potencial proarrítmico durante el desarrollo de fármacos. Por otro lado, los pacientes con anomalías eléctricas a menudo requieren tratamientos personalizados más seguros. Las simulaciones computacionales contienen un poder sin precedentes para abordar fenómenos biofísicos complejos. Deberían ser de utilidad a la hora de determinar las características que definen tanto los efectos beneficiosos como no deseados de los fármacos mediante la reproducción de datos experimentales y clínicos. En esta tesis doctoral, se han utilizado modelos computacionales y simulaciones para dar respuesta a estos dos desafíos. El estudio de los efectos de los fármacos sobre la actividad cardíaca se dividió en el estudio de su seguridad y de su eficacia, respectivamente. Para dar respuesta al primer desafío, se adoptó un enfoque más amplio y se generó un nuevo biomarcador fácil de usar para la clasificación del potencial proarrítmico de los fármacos utilizando modelos del potencial de acción de células y tejidos cardíacos humanos. Se integró el bloqueo de múltiples canales a través de IC50 y el uso de concentraciones terapéuticas con el fin de mejorar el poder predictivo. Luego, se entrenó el biomarcador cuantificando el potencial proarrítmico de 84 fármacos. Los resultados obtenidos sugieren que el biomarcador podría usarse para probar el potencial proarrítmico de nuevos fármacos. Respecto al segundo desafío, se adoptó un enfoque más específico y se buscó mejorar la terapia de pacientes con anomalías eléctricas cardíacas. Por lo tanto, se creó un modelo detallado de la mutación V411M del canal de sodio, causante del síndrome de QT largo, reproduciendo datos clínicos y experimentales. Se evaluaron los posibles efectos beneficiosos de ranolazina, a la par que se aportó información sobre los mecanismos que impulsan la efectividad de la flecainida. Los resultados obtenidos sugieren que, si bien ambos fármacos mostraron diferentes mecanismos de bloqueo de los canales de sodio, un tratamiento con ranolazina podría ser beneficioso en estos pacientes. / [CA] Les malalties cardiovasculars continuen sent la principal causa de mort a Europa. Les arrítmies cardíaques són una causa important de mort sobtada, però els seus mecanismes són complexos. Això denota la importància del seu estudi i prevenció. La investigació sobre electrofisiologia cardíaca ha demostrat que les anomalies elèctriques que afecten a canals cardiacs poden desencadenar arrítmies. Sorprenentment, s'ha descobert una gran varietat de fàrmacs proarrítmics, inclosos aquells que utilitzem per a previndre-les. Les indicacions d'ús de fàrmacs actuals van intentar solucionar aquest problema dissenyant una prova per a identificar aquells fàrmacs que podien ser perillosos basada en el bloqueig d'un sol canal iònic. L'estudi de les interaccions fàrmac-canal ha revelat l'existència no sols de compostos que bloquegen múltiples canals, sinó també una gran complexitat en aquestes interaccions. Això podria explicar per què alguns medicaments poden mostrar efectes molt diferents en la mateixa malaltia. Existeixen dos desafiaments importants respecte als efectes dels fàrmacs en la electrofisiologia cardíaca. D'una banda, les empreses i entitats reguladores estan buscant una eina d'alt rendiment que millore la detecció del potencial proarrítmic durant el desenvolupament de fàrmacs. D'altra banda, els pacients amb anomalies elèctriques sovint requereixen tractaments personalitzats més segurs. Les simulacions computacionals contenen un poder sense precedents per a abordar fenòmens biofísics complexos. Haurien de ser d'utilitat a l'hora de determinar les característiques que defineixen tant els efectes beneficiosos com no desitjats dels fàrmacs mitjançant la reproducció de dades experimentals i clíniques. En aquesta tesi doctoral, s'han utilitzat models computacionals i simulacions per a donar resposta a aquests dos desafiaments. L'estudi dels efectes dels fàrmacs sobre l'activitat cardíaca es va dividir en l'estudi de la seva seguretat i la seva eficacia. Per a donar resposta al primer desafiament, es va adoptar un enfocament més ampli i es va generar un nou biomarcador fàcil d'usar per a la classificació del potencial proarrítmic dels fàrmacs utilitzant models del potencial d'acció de cèl·lules i teixits cardíacs humans. Es va integrar el bloqueig de múltiples canals a través d'IC50 i l'ús de concentracions terapèutiques amb la finalitat de millorar el poder predictiu. Després, es va entrenar el biomarcador quantificant el potencial proarrítmic de 84 fàrmacs. Els resultats obtinguts suggereixen que el biomarcador podria usar-se per a provar el potencial proarrítmic de nous fàrmacs. Respecte al segon desafiament, es va adoptar un enfocament més específic i es va buscar millorar la teràpia de pacients amb anomalies elèctriques cardíaques. Per tant, es va crear un model detallat de la mutació V411M del canal de sodi, causant de la síndrome de QT llarg, reproduint dades clíniques i experimentals. Es van avaluar els possibles efectes beneficiosos de ranolazina, a l'una que es va aportar informació sobre els mecanismes que impulsen l'efectivitat de la flecainida. Els resultats obtinguts suggereixen que, si bé tots dos fàrmacs van mostrar diferents mecanismes de bloqueig dels canals de sodi, un tractament amb ranolazina podria ser beneficiós en aquests pacients. / [EN] Cardiovascular disease remains the main cause of death in Europe. Cardiac arrhythmias are an important cause of sudden death, but their mechanisms are complex. This denotes the importance of their study and prevention. Research on cardiac electrophysiology has shown that electrical abnormalities caused by mutations in cardiac channels can trigger arrhythmias. Surprisingly, a wide variety of drugs have also shown proarrhythmic potential, including those that we use to prevent arrhythmia. Current guidelines designed a test to identify dangerous drugs by assessing their blocking power on a single ion channel to address this situation. Study of drug-channel interactions has revealed not only compounds that block multiple channels but also a great complexity in those interactions. This could explain why similar drugs can show vastly different effects in some diseases. There are two important challenges regarding the effects of drugs on cardiac electrophysiology. On the one hand, companies and regulators are in search of a high throughput tool that improves proarrhythmic potential detection during drug development. On the other hand, patients with electrical abnormalities often require safer personalized treatments owing to their condition. Computer simulations provide an unprecedented power to tackle complex biophysical phenomena. They should prove useful determining the characteristics that define the drugs' beneficial and unwanted effects by reproducing experimental and clinical observations. In this PhD thesis, we used computational models and simulations to address the two abovementioned challenges. We split the study of drug effects on the cardiac activity into the study of their safety and efficacy, respectively. For the former, we took a wider approach and generated a new easy-to-use biomarker for proarrhythmic potential classification using cardiac cell and tissue human action potential models. We integrated multiple channel block through IC50s and therapeutic concentrations to improve its predictive power. Then, we quantified the proarrhythmic potential of 84 drugs to train the biomarker. Our results suggest that it could be used to test the proarrhythmic potential of new drugs. For the second challenge, we took a more specific approach and sought to improve the therapy of patients with cardiac electrical abnormalities. Therefore, we created a detailed model for the long QT syndrome-causing V411M mutation of the sodium channel reproducing clinical and experimental data. We tested the potential benefits of ranolazine, while giving insights into the mechanisms that drive flecainide's effectiveness. Our results suggest that while both drugs showed different mechanisms of sodium channel block, ranolazine could prove beneficial in these patients. / This PhD thesis was developed within the following projects: Ministerio de Economía y Competitividad and Fondo Europeo de Desarrollo Regional (FEDER) DPI2015-69125-R (MINECO/FEDER, UE): Simulación computacional para la predicción personalizada de los efectos de los fármacos sobre la actividad cardiaca. Dirección General de Política Científica de la Generalitat Valenciana (PROMETEU2016/088): “Modelos computacionales personalizados multiescala para la optimización del diagnóstico y tratamiento de arritmias cardiacas (personalised digital heart). Vicerrectorado de Investigación, Innovación y Transferencia de la Universitat Politècnica de València, Ayuda a Primeros Proyectos de Investigación (PAID-06-18), and by Memorial Nacho Barberá. Instituto de Salud Carlos III (La Fe Biobank PT17/0015/0043). / Cano García, J. (2021). Prediction of the effects of drugs on cardiac activity using computer simulations [Tesis doctoral]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/164094 / TESIS

Este trabalho visa o projeto, modelagem e fabricação de estruturas multicamadas baseadas em polímeros para aplicações como sensores ópticos integrados. A grande motivação para este trabalho está no fato de que estas estruturas, diferente da geometria Mach-Zehnder, dispensam o uso de litografia pois são completamente planares. Isto permite uma diminuição no custo de fabricação dos dispositivos além de permitir que estruturas mais curtas sejam utilizadas. Em se tratando de óptica integrada, as dimensões reduzidas da estrutura impõem severas penalidades no processo de lançamento de potência óptica na mesma. Por isso, será considerada neste estudo a utilização de prismas para o acoplamento de entrada do acoplador. Esta técnica, além de reduzir drasticamente os problemas de alinhamento decorrentes de acoplamento convencional do tipo \"End Fire\", permite uma transferência de potência óptica superior a 80% entre a fibra e o guia retangular. As variações na transferência de potência entre os guias de ondas da estrutura multicamada serão medidas através de um fotodetetor MSM integrado ao sensor. Este detetor, além de sua extrema facilidade de fabricação e baixos custos, torna o conjunto sensor mais robusto. Em se tratando de uma proposta de plataforma para sensores, serão também investigadas possíveis aplicações para esta estrutura, como por exemplo: refratômetro integrado, sensor de glicose, sensor de adulteração de combustível, etc. A análise das estruturas será efetuada por meio de técnicas de modelagem analíticas (Técnica da Matriz de Transferência - TMT e Teoria de Modos Acoplados - TMA), e numéricas (Método da Propagação de Feixe de Ângulo Largo formulado em Diferenças Finitas - WA-FD-BPM). Esta última permite que a estrutura do fotodetetor seja levada em consideração simultaneamente nas simulações. / This work concerns with design, modeling and fabrication of polymer based planar multilayer structures for integrated optic sensor applications. The motivation for this work is that planar multilayer structures, differently from the Mach-Zehnder geometry, do not require a lithographic process. As a consequence, significantly cheaper and shorter structures can be realized. The reduced dimensions of the structure, by its turn, pose a severe penalty in terms of optical power coupling. Therefore, this investigation will focus primarily on input (and output) prism coupling configuration. This technique, besides reducing the alignment requirements observed for conventional end-fire coupling, allows optical power coupling efficiency as high as 80% from fiber to rectangular waveguide. Any optical power transfer between the waveguides of the multilayer structure will be detected by an MSM photodetector integrated with the sensor. This low cost photodetector, besides improving the structure robustness, is quite ease to fabricate. Since the idea of this work is to develop a platform for integrated optic sensors, it will also be investigated possible applications for this structure, such as: integrated optic refractometer, glucose sensor and fuel adulteration sensor. The analysis of such structures will be carried out by means of analythical (Transfer Matrix Technique-TMT and Coupled Mode Theory-CMT) and numerical (Wide-Angle Finite Difference Beam Propagation Method-WA-FD-BPM) modeling techniques. The WA-FD-BPM technique allows one to simulate the multilayer waveguide and the MSM photodetector simultaneously.

Submitted by Maria Aparecida (cidazen@gmail.com) on 2017-07-31T13:08:15Z No. of bitstreams: 1 Milena Rodrigues de Oliveira.pdf: 1301743 bytes, checksum: 58b76e6506bc7781113c82770b7b0f78 (MD5) / Made available in DSpace on 2017-07-31T13:08:54Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Milena Rodrigues de Oliveira.pdf: 1301743 bytes, checksum: 58b76e6506bc7781113c82770b7b0f78 (MD5) Previous issue date: 2016-08-29 / FAPEMA / This study researched the main religious festivals that took place in São Luís in the 1850 period to 1875, religious festivals encompassed three stages, the first was the Mass that took place within the Church, the second was the procession and the third involved party off, this study decided to study in more detail the second and third stage of the festival, among the parties have chosen three to specify in more detail on specific chapters, these were Our Lady of Remedios that was frequented by merchants, Our Lady of the Rosary I accepted slaves and Our Lady of the Conception who accepted free and brown. The period 1850-1875 was chosen by the availability of documentation and the greater control that the Catholic Church decided to carry on his devotees in the second half of the nineteenth century, used as appointments reference, which were documents regulating the administration of the brotherhoods, newspapers, collection laws and even pastoral letters, for a better foundation on the subject also left for a literature that has helped us to further deepen our object. / Este estudo pesquisou sobre as principais festas religiosas ocorridas em São Luís do Maranhão no período de 1850 a 1875, as festas religiosas englobavam três etapas, a primeira era a missa que acontecia dentro da Igreja, a segunda era a procissão e a terceira envolvia a festa de largo, esta pesquisa resolveu estudar de forma mais detalhada a segunda e a terceira etapa da festividade, dentre as festas escolhemos três para especificar com mais detalhes em capítulos específicos, estas foram Nossa Senhora dos Remédios que era frequentada por comerciantes, Nossa Senhora do Rosário que aceitava escravos e Nossa Senhora da Conceição que aceitava livres e mulatos. O período de 1850 a 1875 foi escolhido pela disponibilidade de documentação e pelo maior controle que a Igreja Católica resolveu exercer sobre seus devotos na segunda metade do século XIX, utilizamos como referência compromissos, que eram documentos que regulavam a administração das irmandades, jornais, coleção de leis e até cartas pastorais, para uma melhor fundamentação acerca do tema partimos também para uma pesquisa bibliográfica que nos ajudou a aprofundar ainda mais o nosso objeto.

Submitted by Cleide Dantas (cleidedantas@ufpa.br) on 2014-07-29T16:18:15Z No. of bitstreams: 2 license_rdf: 23898 bytes, checksum: e363e809996cf46ada20da1accfcd9c7 (MD5) Dissertacao_LargoMercesPraca.pdf: 12118926 bytes, checksum: 0cbc5ecc5dc131f4fbb9089e6e3a7b87 (MD5) / Approved for entry into archive by Ana Rosa Silva (arosa@ufpa.br) on 2014-07-31T15:51:11Z (GMT) No. of bitstreams: 2 license_rdf: 23898 bytes, checksum: e363e809996cf46ada20da1accfcd9c7 (MD5) Dissertacao_LargoMercesPraca.pdf: 12118926 bytes, checksum: 0cbc5ecc5dc131f4fbb9089e6e3a7b87 (MD5) / Made available in DSpace on 2014-07-31T15:51:11Z (GMT). No. of bitstreams: 2 license_rdf: 23898 bytes, checksum: e363e809996cf46ada20da1accfcd9c7 (MD5) Dissertacao_LargoMercesPraca.pdf: 12118926 bytes, checksum: 0cbc5ecc5dc131f4fbb9089e6e3a7b87 (MD5) Previous issue date: 2013 / Do Largo das Mercês à Praça Visconde do Rio Branco: um estudo de gestão do patrimônio Histórico em Belém do Pará, 1941-2011, propõe a realização de uma análise da gestão dos órgãos de preservação à nível municipal, estadual e federal na cidade de Belém, a partir de um estudo sobre a praça e entorno imediato, verificando as condições de caracterização e de conservação deste conjunto arquitetônico, urbanístico e paisagístico, desde a década de 1940 até os dias atuais. A linguagem visual desta dissertação também ajuda na observação das alterações ocorridas na praça e nos imóveis que a delimitam, posto que a imagem fotográfica constitui-se em importante instrumento de investigação histórica, para identificar novos objetos e novos problemas, além de indicar aqueles que permanecem ao longo dos anos. Pretende-se analisar alguns dos projetos já desenvolvidos para a área, com base nos respectivos tombamentos existentes no Centro Histórico da cidade. Espera-se, dessa forma, poder verificar e analisar as ações de proteção realizadas pelos órgãos responsáveis pela salvaguarda do patrimônio cultural, verificando se existe compatibilidade de critérios e de ações. Este estudo procura, também, diagnosticar os problemas atuais da praça e ressaltar a importância de sua manutenção, para a memória histórica e arquitetônica de Belém. / Do Largo das Mercês à Praça Visconde do Rio Branco: um estudo de gestão do patrimônio Histórico em Belém do Pará, 1941-2011, proposes to conduct an analysis of the management of organ preservation at the local, state and federal in Belém, Pará, from a study on the square and immediate surroundings (houses surrounding it) in order to observe the evolution of the characterization and conservation of the architectural, urban and landscape from the 1940s to the present day. The visual language of this dissertation allows the observation of the changes and continuities that occurred in the square and bounding properties, since the photographic image, as well as other sources and visual objects, is in important historical research tools to identify new objects and new problems and indicating those that remain over the years. It is intended that the analysis of the current characterization of the set, compared with the same configuration at the time of their respective legal protection indicate how the organ preservation’s work is being done to protect the cultural heritage, checking for compatibility criteria and actions, and ownership of the square by society. This study also seeks to diagnose the current problems of the square and the importance of maintenance for the architectural and historical memory of the city Belém.

INTRODUCCIÓN. Las enfermedades cardiovasculares constituyen la principal causa de muerte en el mundo. La mayoría de las miocardiopatías y canalopatías son de origen genético y se caracterizan por el riesgo de muerte súbita y morbilidad crónica. La detección de mutaciones en los pacientes, permite establecer el diagnóstico molecular y en algunos casos definir su pronóstico o medidas terapéuticas o preventivas, así como asesorar a las familias del afecto. Sin embargo, el gran número de genes implicados, hace que sea difícil su análisis utilizando técnicas convencionales de secuenciación. OBJETIVOS. Con este trabajo se pretende caracterizar, desde el punto de vista molecular, a un grupo de pacientes afectos de patología cardiovascular de origen heterogéneo, mediante la utilización de paneles de resecuenciación dirigida de 72 genes. Los objetivos propuestos fueron: 1. Diseñar y validar un panel de resecuenciación dirigida a enfermedades cardiovasculares genéticas heterogéneas con riesgo de muerte súbita. 2. Desarrollar una estrategia de estudio de alta sensibilidad y especificidad para aplicar al diagnóstico de enfermedades cardiogenéticas con riesgo de muerte súbita mediante secuenciación masiva. 3. Trasladar a la práctica clínica las nuevas técnicas de secuenciación masiva. Para ello se va a utilizar un modelo de enfermedades con gran heterogeneidad genética y un panel de genes asociado al desarrollo de diferentes patologías cardiovasculares para confirmar su diagnóstico. PACIENTES Y MÉTODOS. El diseño del panel para enfermedades cardiovasculares con riesgo de muerte súbita fue de 72 genes y se realizó mediante la búsqueda de información clínica y genética en las diferentes fuentes de información biomédica. Este diseño incluyó genes asociados a miocardiopatías, trastornos del ritmo cardíaco y aneurismas de aorta de tipo genético, monogénico y heterogéneo. El diseño bioinformático se realizó en la Unidad de Bioinformática de Sistemas Genómicos e incluyó 1.4 Mb de exones de los que 100 nucleótidos/gen correspondían a las zonas de splicing. Las regiones no traducidas 5’ y 3’ de los 72 genes se diseñaron con 1000 y 200 nucleótidos, respectivamente, mediante la herramienta eArray, proporcionado por Agilent. La validación bioinformática se llevó a cabo con la línea celular HapMap12144 y la validación clínica se realizó con 10 muestras de pacientes previamente diagnosticados de enfermedades cardiovasculares con riesgo de muerte súbita. El desarrollo de un pipeline de diagnóstico incluyó la aplicación de un sistema de filtrados para categorizar a las diferentes variantes encontradas, consulta de bases de datos, estudios de predicción in silico, clasificación de las variantes, validación por secuenciación Sanger de todas las variantes potencialmente patogénicas y de las variantes de significado desconocido y elaboración del informe clínico biológico. Este modelo de trabajo se aplicó sobre un grupo de 163 pacientes afectados de diferentes patologías cardiovasculares de tipo monogénico, analizados durante dos años en la Unidad de Genética Médica de Sistemas Genómicos. RESULTADOS. Los resultados obtenidos en 163 pacientes con diferentes enfermedades cardiovasculares y riesgo de muerte súbita, mediante el análisis de 4795 genes, fueron: detección de 45 mutaciones, 26 de ellas previamente descritas, 14 nuevas mutaciones y 178 variantes de significado desconocido que fueron evaluadas a través de predicciones in silico y validadas por secuenciación Sanger. En resumen, un 27.6% de los pacientes afectados de diferentes patologías susceptibles de producir muerte súbita, pudieron ser genéticamente diagnosticados y establecer el diagnóstico precoz y medidas preventivas en los familiares en riesgo. La sensibilidad bioinformática del panel de 72 genes fue de 96.68% para SNPs y 70.85% para Indels en la plataforma SOLID v.4, mientras que la validación diagnóstica fue del 100% para SNPs y del 90% para Indels. CONCLUSIÓN. La resecuenciación dirigida del panel de 72 genes asociado a patología cardiovascular de origen genético heterogéneo permite un análisis rápido, eficiente, de alto rendimiento y coste efectivo para la detección de mutaciones en todos los genes descritos, implicados en una patología, mejorando los registros de mutaciones. Estos resultados son importantes para establecer el diagnóstico molecular del paciente, explicar la variabilidad fenotípica de la enfermedad cardíaca y asesorar a la familia del afecto sobre la necesidad de políticas preventivas si son portadores de mutaciones.

This paper analyzes and distinguishes the role and importance of the shocks related to the aggregate demand and aggregate supply on the behavior of the Peruvian inflation during the period 1997:1-2009:2. We use the methodology based on structural vector autoregressive (SVAR) models using a long-run identification based on Blanchard and Quah (1989) which allows to obtain the historical decomposition of the annual inflation. Unlike Salas (2009), this paper uses a more simple model of aggregate demand and aggregate supply, and a larger sample. The results show that the behavior of inflation was largely explained for shocks related to the aggregate demand side in comparison with aggregate supply shocks. Furthermore, the results of the variance decomposition of the prediction error show that in the short and long term, the shocks of the demand side explain around 70% and 60% of the movements of the inflation. The results are robust to the inclusion of different variables in the set of information. / Este documento distingue y explica el rol y la importancia de los choques de demanda y oferta agregada en el comportamiento de la inflación peruana durante el periodo 1997:1-2009:2. Para esto se utiliza la metodología de Vectores Autoregresivos Estructurales (SVAR, por sus siglas en inglés) con una descomposición de largo plazo propuesta por Blanchard y Quah (1989), lo que permite obtener la descomposición histórica de la inflación anual. A diferencia de Salas (2009), el presente trabajo se basa en un modelo simple de demanda y oferta agregada, y una muestra más amplia. Los resultados muestran que el comportamiento de la inflación obedeció en mayor medida a choques de demanda agregada en comparación con los choques de oferta agregada. Los resultados de la descomposición de la varianza del error de predicción muestran que, en el corto y largo plazo, los choques de demanda agregada explican alrededor del 70% y 60% de los movimientos de la inflación. Los resultados son robustos a la inclusión de diferentes variables dentro del conjunto de información.

Este trabalho visa o projeto, modelagem e fabricação de estruturas multicamadas baseadas em polímeros para aplicações como sensores ópticos integrados. A grande motivação para este trabalho está no fato de que estas estruturas, diferente da geometria Mach-Zehnder, dispensam o uso de litografia pois são completamente planares. Isto permite uma diminuição no custo de fabricação dos dispositivos além de permitir que estruturas mais curtas sejam utilizadas. Em se tratando de óptica integrada, as dimensões reduzidas da estrutura impõem severas penalidades no processo de lançamento de potência óptica na mesma. Por isso, será considerada neste estudo a utilização de prismas para o acoplamento de entrada do acoplador. Esta técnica, além de reduzir drasticamente os problemas de alinhamento decorrentes de acoplamento convencional do tipo \"End Fire\", permite uma transferência de potência óptica superior a 80% entre a fibra e o guia retangular. As variações na transferência de potência entre os guias de ondas da estrutura multicamada serão medidas através de um fotodetetor MSM integrado ao sensor. Este detetor, além de sua extrema facilidade de fabricação e baixos custos, torna o conjunto sensor mais robusto. Em se tratando de uma proposta de plataforma para sensores, serão também investigadas possíveis aplicações para esta estrutura, como por exemplo: refratômetro integrado, sensor de glicose, sensor de adulteração de combustível, etc. A análise das estruturas será efetuada por meio de técnicas de modelagem analíticas (Técnica da Matriz de Transferência - TMT e Teoria de Modos Acoplados - TMA), e numéricas (Método da Propagação de Feixe de Ângulo Largo formulado em Diferenças Finitas - WA-FD-BPM). Esta última permite que a estrutura do fotodetetor seja levada em consideração simultaneamente nas simulações. / This work concerns with design, modeling and fabrication of polymer based planar multilayer structures for integrated optic sensor applications. The motivation for this work is that planar multilayer structures, differently from the Mach-Zehnder geometry, do not require a lithographic process. As a consequence, significantly cheaper and shorter structures can be realized. The reduced dimensions of the structure, by its turn, pose a severe penalty in terms of optical power coupling. Therefore, this investigation will focus primarily on input (and output) prism coupling configuration. This technique, besides reducing the alignment requirements observed for conventional end-fire coupling, allows optical power coupling efficiency as high as 80% from fiber to rectangular waveguide. Any optical power transfer between the waveguides of the multilayer structure will be detected by an MSM photodetector integrated with the sensor. This low cost photodetector, besides improving the structure robustness, is quite ease to fabricate. Since the idea of this work is to develop a platform for integrated optic sensors, it will also be investigated possible applications for this structure, such as: integrated optic refractometer, glucose sensor and fuel adulteration sensor. The analysis of such structures will be carried out by means of analythical (Transfer Matrix Technique-TMT and Coupled Mode Theory-CMT) and numerical (Wide-Angle Finite Difference Beam Propagation Method-WA-FD-BPM) modeling techniques. The WA-FD-BPM technique allows one to simulate the multilayer waveguide and the MSM photodetector simultaneously.

Aprender nuevas palabras en un idioma extranjero, es decir, el léxico necesario que fundamenta la posibilidad del desarrollo de las destrezas comunicativas, constituye uno de los problemas más complejos en el proceso tanto de enseñanza como de aprendizaje del español como lengua extranjera. En relación con el aprendizaje del vocabulario identificamos un posible problema; el riesgo de que el número de palabras aprendidas se olvide aumenta después de la prueba o los ejercicios. Si nuestros alumnos no pueden ampliar su vocabulario su competencia comunicativa tampoco va a desarrollar.Para poder entender por qué ocurre el problema y cómo se podría encontrar otros recursos didácticos que contribuyan a un cambio en el proceso, investigamos un fenómeno conocido por la psicología de la educación como el efecto de la memoria espaciada - un fenómeno cognitivo que se benéfica de las repeticiones, pero siempre distribuidas en el tiempo. Estrategias de enseñanza que utilizan dicho efecto se refiere como aprendizaje distribuido.Mediante un pequeño estudio analizamos el efecto de la memoria espaciada (ME) como método alternativa. De este estudio podemos inferir que existe un efecto de memoria espaciada tangible en el aprendizaje de los alumnos que estudiaron según un modelo distribuido, es decir con repeticiones.Pudimos constatar un resultado positivo en este pequeño estudio piloto. Los alumnos lograron recordar en la examinación el 85% de las palabras ejercitadas en la clase un mes después. Este resultado abre nuevas perspectivas de estudio e indica que puede haber alternativas didácticas en la enseñanza del vocabulario de ELE en el salón escolar sueco. / Studying and learning words in a foreign language in order to develop a vocabulary that promotes communicative competence, is a daunting task both for students and teachers of Spanish as a foreign language in Sweden and elsewhere. In this context we identify one problem; the possibility that words learned in class will be forgotten as soon as they have been tested on a quiz or exam. If our students cannot incorporate new words into their vocabulary it is quite possible that their communicative development will stop or slow down.       In order to understand this problem and find alternative ways to teach vocabulary we investigated a phenomena called ‘the spaced memory effect’. In the field of educational psychology this is when the learner study with repetitions distributed over time. Practices that build on the spaced memory effect are often called distributed learning.       In a small study we tested this effect as an alternative way of teaching and learning vocabulary. From this study we could conclude that the effect is possible to measure and that it is consistent in all the test subjects that followed a study model that was based on repetitions or a distributed learning model. It was shown that after one month the students were able to remember 85% of the words.       The results from this small study provides new perspectives for further investigation and suggests that there are alternative ways of teaching Spanish vocabulary in Swedish schools.

[EN] In the last years, several studies have been developed in order to guarantee safety operation of Nuclear Power Plants (NPP), for both, the design plant life and for the Long Term Operation (LTO). In those situations, NPP must face the Periodic Safety Review (PSR). An important part of PRS involves the evaluation of risk impact of Structures, Systems and Components (SSC) ageing and how current asset management programs, e.g. maintenance and testing programs, are successful to achieve the objective of allowing a safe operation. In order to perform this evaluation, it is necessary to extend the current Probabilistic Safety Assessment (PSA) models to take into account, not only equipment ageing, but also maintenance and testing policies. This Ph Dissertation aims to help in NPP safety evaluation in the framework of PSR in both, design life and long-term operation. In this context, two main objectives are proposed. The first one is based on the proposal and application of risk-informed decision making methodology to evaluate the impact of changes to licensing bases, particularly in the ETF, using PSA models and considering aleatory uncertainties. The second is based on the adaptation and development of SSC reliability and availability models to consider not only the effect of aging, but also the effect of components management policies, in particular the testing and maintenance. Finally, these models have been joined to APS in order to obtain a new and extended APS (APSE). Some application cases, for both, risk-informed decision making on changes of licensing bases and for the use of the new APSA in the process of decision making, are provided in order to assess the feasibility and applicability of the new methodologies proposed The work of this thesis is part of the research supported by the Ministry of Economy and Competitiveness in the project ENE2013-45540-R, "Development of Advanced Surveillance Requirements with a focus on safety and competitiveness of Nuclear Power Plants operation in the long term", and in the Doctoral Fellow ENE2010-17449. / [ES] En los últimos años se han desarrollado diversos estudios enfocados a garantizar la operación segura de las centrales nucleares (CCNN), tanto en la operación dentro de la vida de diseño como en la operación a largo plazo. En ambos casos, las centrales deben de afrontar una Revisión Periódica de Seguridad (RPS), la cual, involucra, entre otras tareas, la evaluación del impacto en el riesgo del envejecimiento de Estructuras, Sistemas y Componentes (ESC) y del papel de los programas de gestión de activos, tales como los programas de vigilancia y de mantenimiento de la central. Para llevar a cabo esta evaluación, urge la necesidad de extender los modelos actuales del Análisis Probabilista de Seguridad (APS) para que tenga en cuenta de forma explícita no sólo el efecto del envejecimiento sino también el efecto de las políticas de gestión de componentes activos, en particular, las pruebas y mantenimientos. La presente tesis doctoral pretende servir de ayuda en las evaluaciones de la seguridad de las CCNN, y en el contexto de las RPS, tanto en la operación dentro de la vida de diseño como en la operación a largo plazo. En este contexto se plantean dos objetivos principales. El primero, se basa en la propuesta y aplicación de una metodología de toma de decisiones basada en la utilización de los modelos y datos del APS para llevar a cabo la evaluación del impacto en el riesgo de cambios en las bases de licencia, concretamente en las ETF de las CCNN, en presencia de incertidumbres. El segundo, se basa en la adaptación y desarrollo de los modelos de fiabilidad y disponibilidad convencionales de ESC para que consideren de forma explícita no sólo el efecto del envejecimiento, sino también el efecto de las políticas de gestión de componentes activos, en particular de las pruebas y mantenimiento. Finalmente, estos modelos se han incorporado al APS con el objetivo de obtener un nuevo APS Extendido (APSE). Tanto para la toma de decisiones informada en el riesgo para cambios en las bases de licencia, cómo para la toma de decisiones utilizando el nuevo modelo extendido, APSE, se aportan casos de aplicación que demuestran la viabilidad y aplicabilidad de los mismos. El trabajo realizado en la presente tesis doctoral se enmarca dentro de la línea de investigación financiada por el Ministerio de Economía y Competitividad en el proyecto ENE2013-45540-R, "Desarrollo de Requisitos de vigilancia avanzados enfocados a la seguridad y competitividad de la operación a largo plazo de centrales nucleares" y en la beca de Formación de Personal Investigador (FPI) ENE2010-17449. / [CAT] En els últims anys s'han desenvolupat diversos estudis enfocats a garantir l'operació segura de les centrals nuclears (CCNN), tant en l'operació dins de la vida de disseny com en l'operació a llarg termini. En ambdos casos, les centrals han d'afrontar una Revisió Periòdica de Seguretat (RPS), la qual, involucra, entre altres tasques, l'avaluació de l'impacte en el risc de l'envelliment d'Estructures, Sistemes i components (ESC) i del paper dels programes de gestió d'actius, com els programes de vigilància i de manteniment de la central. Per dur a terme aquesta avaluació, urgeix la necessitat d'estendre els models actuals de l'Anàlisi Probabilista de Seguretat (APS) perquè tinga en compte de manera explícita no sols l'efecte de l'envelliment sinó també l'efecte de les polítiques de gestió de components actius, en particular, les proves i manteniments. La present tesi doctoral pretén servir d'ajuda en les avaluacions de la seguretat de les CCNN, i en el context de les RPS, tant en l'operació dins de la vida de disseny com en l'operació a llarg termini. En aquest context es plantegen dos objectius principals. El primer, es basa en la proposta i aplicació d'una metodologia de presa de decisions basada en la utilització dels models i dades de l'APS per a dur a terme l'avaluació de l'impacte en el risc de canvis en les bases de llicència, concretament en les ETF de les CCNN, en presència d'incerteses. El segon, es basa en l'adaptació i desenvolupament dels models de fiabilitat i disponibilitat convencionals d'estructures, sistemes i components perquè considerin de forma explícita no només l'efecte de l'envelliment, sinó també l'efecte de les polítiques de gestió de components actius, en particular de les proves i manteniment. Finalment, aquests models s'han incorporat al APS amb l'objectiu d'obtenir un nou APS Estès (APSE). Tant per a la presa de decisions informada en el risc per canvis en les bases de llicència com per a la presa de decisions utilitzant el nou model estès, APSE, s'aporten casos d'aplicació que demostren la viabilitat i aplicabilitat dels mateixos. El treball realitzat en la present tesi doctoral s'emmarca dins de la línia d'investigació finançada pel Ministeri d'Economia i Competitivitat en el projecte ENE2013-45540-R, "Desarrollo de Requisitos de vigilancia avanzados enfocados a la seguridad y competitividad de la operación a largo plazo de centrales nucleares" i en la beca de Formació de Personal Investigador (FPI) ENE2010-17449. / Martón Lluch, I. (2015). Gestión de la operación, vigilancia y mantenimiento de equipos de seguridad de centrales nucleares a corto y largo plazo [Tesis doctoral no publicada]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/58615 / TESIS

[EN] Phosphorus is very important in life because it plays an essential role in biological processes. The main use of phosphorus is in the fertilizer industry in the form of phosphates. These phosphates come mainly from phosphate rocks which might be exhausted in 50-100 years. The overexploitation of phosphate rocks has resulted in decreased quality of reserves, and it has raised the cost of extraction, processing and shipping. Moreover, phosphorus coming from wastewater, phosphate rock dissolution, and soil with an excessive supply of fertilizer, is deposited on the surface water bodies causing a serious pollution problem called eutrophication. One of the systems most used to reduced phosphorus levels in the wastewater is the enhanced biological phosphorus removal (EBPR). This process involves capturing biologically, alternating between anaerobic oxic/anoxic conditions, the wastewater phosphorus through the phosphorus accumulating organisms (PAOs). However, one of the main problems of this process is that the glycogen accumulating organisms (GAOs) compete with PAOs for volatile fatty acids (VFA). Even though there have been many studies on the factors affecting competition between PAOs and GAOs, there are still many unanswered questions regarding the metabolism of PAOs when they lack energy reserves in the form of intracellular polyphosphates (poly-P) and its effect on the population dynamics of PAOs and GAOs in an activated sludge system. Therefore, the main goal of this dissertation is to study short- and long-term the metabolic behavior of the PAOs to different levels of poly-P; to analyze the population dynamics of microorganisms involved in the process EBPR; to model mathematically that metabolic behavior; and finally, to evaluate the possible recovery of phosphorus by extracting poly-P present in the PAOs. In the short- and long-term study was observed a metabolic shift correlates with the content in poly-P so that under low contents of poly-P the PAOs are able to behave as GAOs but without a significant development of the GAO population. Although, in both studies was observed the same metabolic behavior, from the microbiological point of view were observed some differences. In the short-term, the PAO Type II clearly showed the metabolic shift, while long-term were the PAO Type I. From the experiments performed, necessary expressions (stoichiometric and kinetic) were developed to include new behaviors observed (metabolic rate) in metabolic models existing today. Monod type expressions were developed and implemented on the model of the PAOs to represent the change between the typical stoichiometric parameters of PAO and GAO metabolism. The model was calibrated and validated showing the ability to correctly represent the metabolic change of PAOs under low concentrations of poly-P. When was observed that with low concentrations of poly-P the PAOs have the ability to change its metabolism, without the process was deteriorated by the development of the GAO population, two operating strategies were evaluated to obtain a stream rich in phosphorus to allow later retrieval. The strategies studied differed in the level of extraction of the poly-P from PAOs. In the first strategy, it was extracted less than 40 % of poly-P, while the second strategy, it came to extract more than 90 % of poly-P. The second strategy showed a higher extraction efficiency, achieving recover up to 81 % of the phosphorus present in the wastewater. As a result, of work performed four articles were generated, three of them published in journals of particular importance (2 in the journal Water Research and 1 in the journal Chemical Engineering Journal) constituting the main body of this thesis. / [ES] El fósforo es de gran importancia para la vida debido a que desempeña un papel esencial en los procesos biológicos. El principal uso del fósforo está en la industria de los fertilizantes en forma de fosfatos. Estos fosfatos provienen principalmente de las rocas fosfáticas, las cuales podrían llegar a agotarse entre los próximos 50 y 100 años. La sobreexplotación de la roca fosfática, ha generado una disminución en la calidad de las reservas, y ha elevado el coste de su extracción, procesamiento y transporte marítimo. Por otra parte, el fósforo proveniente de las aguas residuales, de la disolución de las rocas fosfáticas y de los suelos con excesivo aporte de fertilizantes, se deposita en los cuerpos de aguas superficiales produciendo un grave problema de contaminación llamado eutrofización. Uno de los sistemas más empleados para reducir los niveles de fósforo en el agua residual es el proceso de eliminación biológica de fósforo (EBPR). Este proceso implica capturar biológicamente, alternando entre condiciones anaerobias óxicas/anóxicas, el fósforo del agua residual mediante organismos acumuladores de fósforo (PAOs). Sin embargo, uno de los principales problemas de este proceso, es la competencia de las PAOs con los organismos acumuladores de glucógeno (GAOs) por los ácidos grasos volátiles (AGV). Aunque si bien se han realizado muchos estudios sobre los factores que afectan la competencia entre PAOs y GAOs, existen aún muchas preguntas sin respuesta en relación al metabolismo de las PAOs cuando estas carecen de reservas energéticas en forma de polifosfatos intracelulares (poli-P) y a su efecto sobre la dinámica de las poblaciones de PAOs y GAOs en un sistema de fangos activados. Es por ello que el objetivo principal de esta tesis doctoral consiste en: estudiar a corto y largo plazo el comportamiento metabólico de las PAOs al cambiar el contenido en poli-P; analizar la dinámica poblacional de los microorganismos implicados en el proceso de EBPR; modelizar matemáticamente dicho comportamiento metabólico y por último evaluar la posible recuperación de fósforo mediante la extracción del poli-P presente en las PAOs. En el estudio a corto y largo plazo se observó un cambio metabólico correlacionado con el contenido en poli-P, de forma que a bajos contenidos de poli-P las PAOs se comportaban metabólicamente como las GAOs, pero sin que estas últimas se llegaran a desarrollar de forma significativa. A pesar de observar el mismo comportamiento metabólico en ambos estudios, desde el punto de vista microbiológico se observaron diferencias. A corto plazo, las PAO Tipo II mostraron claramente el cambio metabólico, mientras que a largo plazo fueron las PAO Tipo I. A partir de los experimentos realizados, se desarrollaron las expresiones necesarias (estequiométricas y cinéticas) para incluir los nuevos comportamientos observados (cambio metabólico) en los modelos metabólicos existentes en la actualidad. Expresiones tipo Monod fueron desarrolladas e implementadas en el modelo de las PAOs para representar el cambio entre los parámetros estequiométricos típicos del metabolismo PAO y GAO. El modelo fue calibrado y validado mostrando la capacidad de representar correctamente el cambio metabólico de las PAOs a concentraciones bajas de poli-P. Al observar que las PAOs tienen la habilidad de cambiar su metabolismo a bajas concentraciones de poli-P, sin que se deteriorara el proceso por el desarrollo de las GAOs, se evaluaron dos estrategias de operación para la obtención de una corriente rica en fósforo que permita su posterior recuperación. Las estrategias estudiadas se diferenciaban en el nivel de extracción de poli-P de las PAOs. En la primera estrategia se extraía menos del 40 % de poli-P, mientras que en la segunda estrategia se llegaba a extraer más del 90 % de poli-P. La segunda estrategia mostró una eficacia de extracción superior, consiguiendo recuperar hasta el 81 / [CAT] El fòsfor és de gran importància per a la vida a causa que exerceix un paper essencial en els processos biològics. El principal ús del fòsfor està en la indústria dels fertilitzants en forma de fosfats. Aquests fosfats provenen principalment de les roques fosfatades, les quals podrien arribar a esgotar-se entre els pròxims 50 i 100 anys. La sobreexplotació de la roca fosfatada, ha generat una disminució en la qualitat de les reserves, i ha elevat el cost de la seua extracció, processament i transport marítim. D'altra banda, el fòsfor provinent de les aigües residuals, de la dissolució de les roques fosfatades i dels sòls amb excessiva aportació de fertilitzants, es diposita en els cossos d'aigües superficials produint un greu problema de contaminació anomenat eutrofització. Un dels sistemes més utilizats per a reduir els nivells de fòsfor en l'aigua residual és el procés d'eliminació biològica de fòsfor (EBPR). Aquest procés implica capturar biològicament, alternant entre condicions anaeròbies aeròbies/anòxies, el fòsfor de l'aigua residual mitjançant organismes acumuladors de fòsfor (PAOs). No obstant açò, un dels principals problemes d'aquest procés, és la competència de les PAOs amb els organismes acumuladors de glucogen (GAOs) pels àcids grassos volàtils (AGV). Encara que si bé s'han realitzat molts estudis sobre els factors que afecten la competència entre PAOs i GAOs, existixen encara moltes preguntes sense resposta en relació al metabolisme de les PAOs quan aquestes careixen de reserves energètiques en forma de polifosfat intracel·lulars (poli-P) i al seu efecte sobre la dinàmica de les poblacions de PAOs i GAOs en un sistema de fangs activats. És per això que l'objectiu principal d'aquesta tesi doctoral consisteix en: estudiar a curt i llarg termini el comportament metabòlic de les PAOs en canviar el contingut en poli-P; analitzar la dinàmica poblacional dels microorganismes implicats en el procés de EBPR; modelatge matemàticament d'aquest comportament metabòlic i finalment avaluar la possible recuperació de fòsfor mitjançant l'extracció del poli-P present en les PAOs. En l'estudi a curt i llarg termini es va observar un canvi metabòlic correlacionat amb el contingut en poli-P, de manera que a baixos continguts de poli-P les PAOs es comportaven metabolicament com les GAOs, però sense que aquestes últimes s'arribaren a desenvolupar de forma significativa. Malgrat observar el mateix comportament metabòlic en tots dos estudis, des del punt de vista microbiològic es van observar diferències. A curt termini, les PAO Tipus II van mostrar clarament el canvi metabòlic, mentre que a llarg termini van ser les PAO Tipus I. A partir dels experiments realitzats, es van desenvolupar les expressions necessàries (estequiomètriques i cinètiques) per a incloure els nous comportaments observats (canvi metabòlic) en els models metabòlics existents en l'actualitat. Expressions tipus Monod van ser desenvolupades e implementades en el model de les PAOs per a representar el canvi entre els paràmetres estequiomètrics típics del metabolisme PAO i GAO. El model va ser calibrat i validat mostrant la capacitat de representar correctament el canvi metabòlic de les PAOs a concentracions baixes de poli-P. En observar que les PAOs tenen l'habilitat de canviar el seu metabolisme a baixes concentracions de poli-P, sense que es deteriorara el procés pel desenvolupament de les GAOs, es varen avaluar dues estratègies d'operació per a l'obtenció d'un corrent ric en fòsfor que permeta la seua posterior recuperació. Les estratègies estudiades es diferenciaven en el nivell d'extracció de poli-P de les PAOs. En la primera estratègia es va extraure menys del 40 % de poli-P, mentre que en la segona estratègia s'arribava a extraure més del 90 % de poli-P. La segona estratègia va mostrar una eficàcia d'extracció superior, aconseguint recuperar fins al 81 % del fòsfor p / Acevedo Juárez, B. (2016). Estudio y modelación matemática del cambio metabólico de las bacterias responsables de la eliminación biológica de fósforo en el tratamiento de aguas residuales [Tesis doctoral no publicada]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/62585 / TESIS