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Orientador: Irene G. H. Lorand-Metze / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciencias Medicas / Made available in DSpace on 2018-07-19T08:20:59Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Gilberti_MariadeFatimaPereira_M.pdf: 1633919 bytes, checksum: 29522a830b3d305b63b3953784282de8 (MD5) Previous issue date: 1994 / Resumo: As regiões organizadoras de nucléolo - NORs - são alças de DNA responsáveis pela síntese de RNA ribossomal (RNAr) durante a interfase. Caracterizam-se pela presença de proteínas não histonas ligadas ao RNAr que se coram pela prata proteínas AgNORs - com grande especificidade permitindo, desse modo, a localização e consequente observação das NORs durante o ciclo celular com relação a sua atividade e comportamento. À microscopia ótica podem ser visualizadas como pontos isolados ou agrupados em uma matriz proteica sendo então denominados "clusters". As AgNORs estão relacionadas à taxa de duplicação celular e vários estudos têm demonstrado que sua análise quantitativa é útil na distinção de neoplasias benigna.s e malignas bem como no prognóstico e estadiamento das últimas. Com o objetivo de estudarmos melhor a citocinética celular em L.M.C. analisamos as AgNOR em células da linhagem granulocítica de 43 sangues periféricos e 15 medulas ósseas de pacientes com LMC fase crônica, 16 sangues periféricos de pacientes com LMC em crise blástica e 20 medulas ósseas de pacientes controles. Observamos que os padrões de "clusters" e pontos em LMC foram semelhantes entre sangue periférico e medula óssea de um mesmo caso, permitindo a comparação entre vários grupos. Observamos também que existe um padrão característico de "clusters" e pontos para cada tipo celular da granulopoiese. O número de "clusters" de mieloblastos do grupo controle mostrou-se significativamente maior do que nos casos de LMC analisados ao diagnóstico. O número de pontos mostrou-se semelhante em mieloblastos, porém significativamente menor em promielócitos e mielócitos dos pacientes com LMC fase crônica ao diagnóstico, quando comparados com o grupo controle. (Tabela 11). No grupo com LMC fase crônica os casos analisados ao diagnóstico mostraram número significativamente maior de clusters em mieloblastos quando comparados com os em recaída já tratados e em crise blástica. Os dados obtidos sugerem ser a evolução da doença a responsável pela diminuição do número de clusters. Porém estes dois últimos grupos não diferiram entre si com relação ao número de clusters. O número de pontos mostrou-se semelhante nos mieloblastos dos três grupos estudados. / Abstract: The nucleolar organizer regions (NORs) are loops of DNA, that are responsible for the syntesis of the ribossomal RNA. A special silver-staining technique identifies the acidic non-histones proteins (AgNORs) associated with the sites of r RNA transcription, such as RNA polymerase I, C23 and 823 proteins. This method has been widely used for the observation of the NORs during the cell cycle in different normal and pathologic lesions. The AgNORs show different patterns in interphase nuclei: 1 - solitary rounded argyrophilic structures corresponding to a small nucleolus in resting cells, 2 - clusters of NORs within a matrix, corresponding to nucleoli, 3 - small dots (true AgNORs) scattered throughout the nucleoplasm. The pattern of AgNORs is related to the duplication rate and to maturation stage of cells. Several studies have demonstred that its analysis is usefull in distinguishing benign from malignant lesions and for the grading of tumors. We have analysed the pattern of AgNORs of granulopoietic cells in chronic myeloid leukemia (CML) and compared it to the normal granulopoiesis. The peripheral blood cells of 24 cases of CML in chronic phase at diagnosis, 19 cases with relapse of chronic phase and 16 cases in blast crisis were studied. On the other hand, the granulopoiesis in bone marrow of 15 cases of CML at diagnosis was compared to 20 cases of normal bone marrow. The pattern of AgNORs was similar in the peripheral blood and bone marrow in all granulopoietic precursors of the same maturation stage, in CML at diagnoses. As in the normal bone marrow, the granulopoietic precursors of CML in chronic phase, revealed a characteristic pattern of clusters and dots for the cells in each maturation stage. Compared to normal granulopoiesis only the myeloblasts of CML in chronic phase at diagnosis had significantly less clusters. The dots however showed a similar number in blasts, matamyelocytes, band forms and segmented neutrophils. They were less numerous in promyelocytes and myelocytes. The blasts of CML at diagnoses showed significantly more clusters than those at relapse afier treatment of chronic phase. These, however, had a similar pattern of AgNORs than that seen in blast crisis. The number of clusters wich are only present in proliferative cells is inversely related to cell cycle duration. The number of dots increases with cell maturation in proliferating cells and decreases again after the stop of proliferative activity. In view of these data the analysis of the pattern of AgNORs in CML discloses the discordant maturation described in this disease. On the other hand the number of clusters of blast crisis in CML is lower than in normal myeloblasts and keeps decreasing continuously during the course of the disease. This pattern is similar to that describedin acute myeloid leukemia. / Mestrado / Mestre em Ciências Médicas

O câncer é a segunda causa de morte no mundo sendo a quimioterapia parte fundamental no tratamento, constituindo-se muitas vezes na única opção de cura para os pacientes. Entretanto, progressão de doença e morte ainda são problemas resultantes de resistência intrínseca e adquirida às drogas. Com o intuito de melhorar a resposta aos tratamentos e a sobrevida dos indivíduos, sistemas de avaliação de resposta a drogas vêm sendo testados para determinar a potencial atividade das drogas antes da sua administração aos pacientes. O ChemoBiogram é o primeiro kit para avaliação de quimiorresistencia in vitro, buscando solucionar problemas de manipulação de quimioterápicos e degradação e extravio de amostras. Desta forma, o objetivo geral deste trabalho é avaliar a quimiorresistência em leucemias agudas, utilizando como ferramenta o kit. Para isso foi avaliada a integridade e ação biológica das drogas sobre células leucêmicas utilizando linhagens celulares de LLA e LMA, assim como em cultivos primários a partir de amostras de medula óssea. Os padrões dos fármacos de interesse foram padronizados por HPLC e tiveram seu IC50 determinado utilizando as linhagens HL60 e Jurkat. As drogas foram liofilizadas em diferentes doses na placa de 96 poços. A estabilidade do kit foi analisada ao longo dos meses, atingindo até seis meses de integridade para todas as drogas. Para a avaliação da ação biológica as linhagens HL60 e Jurkat foram cultivadas em meio RPMI 1640 e mantidas em condições padrões. A viabilidade celular foi avaliada pelo método de azul de Tripan, citometria de fluxo e agentes colorimétricos, sendo o cortante CellTiter 96 o mais eficiente para aplicação no modelo proposto. Os resultados demonstram confiabilidade quanto à estabilidade e reprodutibilidade dos efeitos citotóxicos das drogas testadas. A aplicação do teste in vitro em culturas primárias apresentaram importante correlação clínica quanto à resposta aos tratamentos administrados. / Cancer is the second death cause in the world. Despite chemotherapy is an essencial part of the treatment as well as in many times the only option of cure for the patients, disease progression and death are still resultants problems from the intrinsinc and acquired drug resistance. In order to improve the response to treatments and individuals survival, several studies have evaluated different response systems to the drugs to determine the potential drug activity before their administration to the patients. In an attempt to solve manipulation problems of chemotherapeutics and degradation of samples, we developed ChemoBiogram that is the first in vitro chemoresistance assay for evaluation in a kit format. Thus, the general aim of this work is to validate the test for chemoresistance evaluation in acute leukemias, by confirming the integrity and biological action of the drugs on cell lines of ALL and AML, as well as in primary cultures from bone marrow samples. The drugs standards of interest were standardized by HPLC and the IC50 was determined using HL60 and Jurkat cell lines. After standardization and determination of the doses the drugs were lyophilized in two different concentrations in the 96-well plate. The stability of the kit was analyzed over the months, reaching even nine month of integrity for all drugs. To assess biological action, the HL60 and Jurkat cell lines were cultured in RPMI 1640 and keep under standard conditions. The cell viability was evaluated by the trypan blue exclusion method, flow cytometry and colorimetric agent with the CellTiter 96 as an efficient standard for kit application. The results demonstrated reliability regarding stability and reproducibility of the cytotoxic effects of tested drugs. The application of the ChemoBiogram kit in primary cultures presented an important clinical correlation regarding the response of administered treatments.

O câncer é a segunda causa de morte no mundo sendo a quimioterapia parte fundamental no tratamento, constituindo-se muitas vezes na única opção de cura para os pacientes. Entretanto, progressão de doença e morte ainda são problemas resultantes de resistência intrínseca e adquirida às drogas. Com o intuito de melhorar a resposta aos tratamentos e a sobrevida dos indivíduos, sistemas de avaliação de resposta a drogas vêm sendo testados para determinar a potencial atividade das drogas antes da sua administração aos pacientes. O ChemoBiogram é o primeiro kit para avaliação de quimiorresistencia in vitro, buscando solucionar problemas de manipulação de quimioterápicos e degradação e extravio de amostras. Desta forma, o objetivo geral deste trabalho é avaliar a quimiorresistência em leucemias agudas, utilizando como ferramenta o kit. Para isso foi avaliada a integridade e ação biológica das drogas sobre células leucêmicas utilizando linhagens celulares de LLA e LMA, assim como em cultivos primários a partir de amostras de medula óssea. Os padrões dos fármacos de interesse foram padronizados por HPLC e tiveram seu IC50 determinado utilizando as linhagens HL60 e Jurkat. As drogas foram liofilizadas em diferentes doses na placa de 96 poços. A estabilidade do kit foi analisada ao longo dos meses, atingindo até seis meses de integridade para todas as drogas. Para a avaliação da ação biológica as linhagens HL60 e Jurkat foram cultivadas em meio RPMI 1640 e mantidas em condições padrões. A viabilidade celular foi avaliada pelo método de azul de Tripan, citometria de fluxo e agentes colorimétricos, sendo o cortante CellTiter 96 o mais eficiente para aplicação no modelo proposto. Os resultados demonstram confiabilidade quanto à estabilidade e reprodutibilidade dos efeitos citotóxicos das drogas testadas. A aplicação do teste in vitro em culturas primárias apresentaram importante correlação clínica quanto à resposta aos tratamentos administrados. / Cancer is the second death cause in the world. Despite chemotherapy is an essencial part of the treatment as well as in many times the only option of cure for the patients, disease progression and death are still resultants problems from the intrinsinc and acquired drug resistance. In order to improve the response to treatments and individuals survival, several studies have evaluated different response systems to the drugs to determine the potential drug activity before their administration to the patients. In an attempt to solve manipulation problems of chemotherapeutics and degradation of samples, we developed ChemoBiogram that is the first in vitro chemoresistance assay for evaluation in a kit format. Thus, the general aim of this work is to validate the test for chemoresistance evaluation in acute leukemias, by confirming the integrity and biological action of the drugs on cell lines of ALL and AML, as well as in primary cultures from bone marrow samples. The drugs standards of interest were standardized by HPLC and the IC50 was determined using HL60 and Jurkat cell lines. After standardization and determination of the doses the drugs were lyophilized in two different concentrations in the 96-well plate. The stability of the kit was analyzed over the months, reaching even nine month of integrity for all drugs. To assess biological action, the HL60 and Jurkat cell lines were cultured in RPMI 1640 and keep under standard conditions. The cell viability was evaluated by the trypan blue exclusion method, flow cytometry and colorimetric agent with the CellTiter 96 as an efficient standard for kit application. The results demonstrated reliability regarding stability and reproducibility of the cytotoxic effects of tested drugs. The application of the ChemoBiogram kit in primary cultures presented an important clinical correlation regarding the response of administered treatments.

O câncer é a segunda causa de morte no mundo sendo a quimioterapia parte fundamental no tratamento, constituindo-se muitas vezes na única opção de cura para os pacientes. Entretanto, progressão de doença e morte ainda são problemas resultantes de resistência intrínseca e adquirida às drogas. Com o intuito de melhorar a resposta aos tratamentos e a sobrevida dos indivíduos, sistemas de avaliação de resposta a drogas vêm sendo testados para determinar a potencial atividade das drogas antes da sua administração aos pacientes. O ChemoBiogram é o primeiro kit para avaliação de quimiorresistencia in vitro, buscando solucionar problemas de manipulação de quimioterápicos e degradação e extravio de amostras. Desta forma, o objetivo geral deste trabalho é avaliar a quimiorresistência em leucemias agudas, utilizando como ferramenta o kit. Para isso foi avaliada a integridade e ação biológica das drogas sobre células leucêmicas utilizando linhagens celulares de LLA e LMA, assim como em cultivos primários a partir de amostras de medula óssea. Os padrões dos fármacos de interesse foram padronizados por HPLC e tiveram seu IC50 determinado utilizando as linhagens HL60 e Jurkat. As drogas foram liofilizadas em diferentes doses na placa de 96 poços. A estabilidade do kit foi analisada ao longo dos meses, atingindo até seis meses de integridade para todas as drogas. Para a avaliação da ação biológica as linhagens HL60 e Jurkat foram cultivadas em meio RPMI 1640 e mantidas em condições padrões. A viabilidade celular foi avaliada pelo método de azul de Tripan, citometria de fluxo e agentes colorimétricos, sendo o cortante CellTiter 96 o mais eficiente para aplicação no modelo proposto. Os resultados demonstram confiabilidade quanto à estabilidade e reprodutibilidade dos efeitos citotóxicos das drogas testadas. A aplicação do teste in vitro em culturas primárias apresentaram importante correlação clínica quanto à resposta aos tratamentos administrados. / Cancer is the second death cause in the world. Despite chemotherapy is an essencial part of the treatment as well as in many times the only option of cure for the patients, disease progression and death are still resultants problems from the intrinsinc and acquired drug resistance. In order to improve the response to treatments and individuals survival, several studies have evaluated different response systems to the drugs to determine the potential drug activity before their administration to the patients. In an attempt to solve manipulation problems of chemotherapeutics and degradation of samples, we developed ChemoBiogram that is the first in vitro chemoresistance assay for evaluation in a kit format. Thus, the general aim of this work is to validate the test for chemoresistance evaluation in acute leukemias, by confirming the integrity and biological action of the drugs on cell lines of ALL and AML, as well as in primary cultures from bone marrow samples. The drugs standards of interest were standardized by HPLC and the IC50 was determined using HL60 and Jurkat cell lines. After standardization and determination of the doses the drugs were lyophilized in two different concentrations in the 96-well plate. The stability of the kit was analyzed over the months, reaching even nine month of integrity for all drugs. To assess biological action, the HL60 and Jurkat cell lines were cultured in RPMI 1640 and keep under standard conditions. The cell viability was evaluated by the trypan blue exclusion method, flow cytometry and colorimetric agent with the CellTiter 96 as an efficient standard for kit application. The results demonstrated reliability regarding stability and reproducibility of the cytotoxic effects of tested drugs. The application of the ChemoBiogram kit in primary cultures presented an important clinical correlation regarding the response of administered treatments.

O gene humano lysine methyltransferase 2E (KMT2E) pertence ao grupo Trithorax (TrxG) e age como proteína modificadora de histonas envolvida no controle transcricional de genes relacionados a hematopoiese. Foi previamente identificado como supressor tumoral, atuando sobre a diferenciação, proliferação e ciclo celular. DAMM et al. (2011) e LUCENA-ARAÚJO et al. (2014) descreveram a associação entre baixos níveis de expressão do gene KMT2E e desfechos desfavoráveis do tratamento de pacientes com leucemia mielóide aguda (LMA) e leucemia promielocítica aguda (LPA), respectivamente. O objetivo desse trabalho foi estudar os efeitos do aumento da expressão do gene KMT2E na leucemia mielóide aguda (LMA). Foi utilizada a linhagem celular U937, reconhecida como modelo de LMA, e o aumento da expressão do gene de interesse foi obtido por meio da transfecção das células com um vetor lentiviral contendo o cDNA codificante para a isoforma longa do gene (pCDH-MSCV-MCS-EF1-GFP+Puro, aqui chamado pMEG). As partículas lentivirais foram geradas por co-transfecção em células da linhagem HEK 293T, e posteriormente, titulados com a linhagem celular HT 1080. A expressão do gene e a presença da proteína foram confirmadas por qPCR e western blotting, respectivamente. Foram realizados ensaios funcionais de ciclo celular, proliferação, viabilidade, apoptose espontânea e induzida por trióxido de arsênico e luz ultravioleta e diferenciação celular induzida por 12-miristato 13-acetato de forbol (TPA), com as amostras U937 wild type (WT), U937 pMEG (U937 transduzidas com o vetor vazio) e U937 pMEG-KMT2E. Também foram realizadas mensurações da massa tumoral das células inoculadas em camundongos NSG. A expressão relativa do gene KMT2E na célula U937 pMEG-KMT2E foi 1000 vezes mais alta que na célula U937 sem a modificação genética. Os ensaios de diferenciação celular demonstraram que as células U937 pMEG-KMT2E apresentaram maior diferenciação em monócitos/macrófagos que as células controles, quando levada em consideração a marcação para o antígeno CD11c. A expressão induzida de KMT2E em células U937 não alterou a proliferação, viabilidade, ciclo celular, apoptose, ix espontânea ou induzida e o aspecto clonogênico in vitro, porém, foi associado a um maior crescimento tumoral em modelo animal. Nossa hipótese para justificar as diferenças entre os achados in vitro e in vivo é que o aumento da expressão de KMT2E, talvez por meio do aumento de CD11c, facilitou a interação entre as células e o microambiente, estimulando assim o crescimento tumoral in vivo. / The human lysine methyltransferase 2E (KMT2E) gene belongs to the Trithorax (TrxG) group and acts as a histone modifying protein participating in the transcriptional regulation of hematopoiesis-related genes. KMT2E has been previously described as a tumor suppressor, involved in cellular differentiation, proliferation and cell cycle progression. DAMM et al. (2011) and LUCENA-ARAÚJO et al. (2014) described the association between low levels of KMT2E gene expression and poor treatment outcomes in patients with acute myeloid leukemia (AML) and acute promyelocytic leukemia (APL), respectively. The aim of this project was to study the effects of high levels of KMT2E expression in acute myeloid leukemia (AML). For this purpose, the U937 AML cell line was used and an high expression of the gene was obtained by transfecting the cells with a lentiviral vector containing the cDNA encoding the long isoform of the gene (pCDH-MSCV-MCS-EF1- GFP + Pure, here called pMEG). The lentiviral particles were transfected into HEK 293T cells and the viral concentration was determined by titration using HT 1080 cells. The gene expression and the protein presence were confirmed by qPCR and western blotting, respectively. All experiments to determine the biological function of overexpressed KMT2E were conducted with U937 wild type, U937 pMEG (U937 transduced with the empty vector) and U937 pMEG-KMT2E cells. In-vitro the impact of overexpressed KMT2E was studied on cell cycle progression, proliferation and cell viability, spontaneous and induced apoptosis by arsenic trioxide and ultraviolet light and cell differentiation induced by 12-myristate 13-phorbol acetate (TPA). In vivo, the effect of overexpressed KMT2E was detected by comparing the tumor mass growth in NSG mice when inoculating U937 pMEG and pMEG-KMT2E cells in each flank of the same mouse. The relative expression level of the KMT2E gene in pMEG-KMT2E U937 cells was 1000 higher than in the wild type U937 strain. The cell differentiation assay revealed that U937 pMEG-KMT2E cells presented an increased monocyte/macrophage differentiation, when analyzing the CD11c antigen. Induced xi overexpression of KMT2E in U937 cells did not alter cell proliferation, cell viability, cell cycle progression, spontaneous or induced apoptosis or clonogenic appearance in vitro. However, the overexpression of KMT2E resulted in an increased tumor mass formation in vivo. Taking our discrepant in vitro and in vivo results into account, we could hypothesize that the increased expression of KMT2E, possibly caused by the enhanced expression of CD11c, favored the interaction between U937 pMEGKMT2E cells and their microenvironment, thereby stimulating tumor growth in vivo.

Metanálises prévias sugerem que os regimes de indução de leucemia mielóide aguda contendo idarrubicina (IDA) ou doses altas de daunorrubicina (DDA) podem induzir taxas de remissão completa (RC) superiores a daunorrubicina em doses convencionais (DDC), embora comparações robustas entre as duas ainda não existam. Conduzimos uma metanálise por mixed treatment comparison (MTC) Bayesiana baseada em ampla evidência envolvendo estes três tratamentos, na indução de remissão completa. A busca na literatura incluiu MEDLINE, Cochrane e LILACS, desde sua concepção até Outubro/2011, e resultou em 15 ensaios clínicos arrolando 6019 pacientes adultos. DDA (RR 1.16; 95%CrI 1.06- 1.29) e IDA (RR 1.14; 95%CrI 1.01-1.28) mostraram taxas de RC superiores a DDC. IDA também mostrou taxas de mortalidade em longo prazo inferiores quando comparada com DDC (RR 0.93, 95%CrI 0.86-0.99), enquanto DDA e DDC não mostraram diferenças neste desfecho. A comparação de DDA e IDA não apresentou diferença significativa em RC (RR 0.99; 95%CrI 0.87-1.11) e mortalidade global (RR 1.01, 95%CrI 0.91-1.11). IDA e DDA se mostram consistentemente superiores a DDC na indução de RC, e IDA foi associada a menor mortalidade global em longo prazo. Baseados nestes achados, recomendamos a incorporação de IDA ou DDA como tratamentos padrão para indução de LMA, em detrimento de DDC. / Previous meta-analyses suggested that acute myeloid leukemia induction regimens containing idarubicin (IDA) or high-dose daunorubicin (HDD) could induce higher rates of complete remission (CR) than conventional dose daunorubicin (CDD), with a possible benefit in overall survival. However, robust comparisons between these regimens are still lacking. We conducted a mixed treatment comparison (MTC) meta-analysis using a broad available network regarding these three regimens. Search strategy included MEDLINE, Cochrane and LILACS, from inception until October/2011, and resulted in 15 trials enrolling 6,019 adult patients. HDD (RR 1.16; 95%CrI 1.06-1.29) and IDA (RR 1.14; 95%CrI 1.01-1.28) showed higher CR rates than CDD. IDA also led to lower long term overall mortality rates when compared to CDD (RR 0.93, 95%CrI 0.86-0.99), while HDD and CDD were no different. HDD and IDA comparison did not reach statistically significant differences in CR (RR 0.99; 95%CrI 0.87-1.11) and in long term mortality (RR 1.01, 95%CrI 0.91-1.11). IDA and HDD are consistently superior to CDD in inducing CR, and IDA was associated with lower long term mortality. Based on these findings, we recommend incorporation of IDA or HDD as standard treatment for AML, to the detriment of CDD.

Base teórica: Fator de crescimento neural (NGF) foi primeiramente descrito nos anos 50 e, até hoje, sua função e mecanismos estão sendo descobertos e compreendidos. Combinados com seus receptores, receptores de tirosina quinase A (TrkA) e o pan receptor p75NTR, está envolvido na proliferação e sobrevivência de células B, também em respostas imunes. Entretanto, o papel do NGF em leucemias agudas (LA) pediátricas permanece pouco conhecido. Objetivo: Desenvolvemos um estudo de coorte observacional para avaliar os níveis de NGF na medula óssea (MO) ou no sangue periférico (SP) de crianças com leucemia aguda. Métodos: 40 amostras de MO ou SP foram coletadas de 17 crianças e adolescentes com leucemia linfoide aguda e de 2 com leucemia mieloide aguda em diferentes momentos do tratamento. Resultados: Os níveis de NGF ao final da fase de indução dos pacientes com LA foi significativamente menor naqueles que evoluíram a óbito. Conclusão: Estes achados fornecem a primeira evidência de um possível papel do NGF como um marcador de pior prognóstico em pacientes com LA. Palavras chave: fator de crescimento neural, neurotrofinas, leucemia aguda pediátrica, leucemia linfoide aguda e leucemia mieloide aguda / BACKGROUND: Neural growth factor (NGF) was first described in the 50ths and, until now, it´s function and mechanisms are being discovered and understood. Combined to the receptors, tropomyosin-related receptor kinase A (TrkA) and pan receptor p75NTR , they are involved in proliferation and survival of B-cells, also in immune responses. However, the role of NGF in pediatric acute leukemia remains poorly understood. OBJECTIVE: We carried out a cohort observational study to evaluate NGF levels in bone marrow (BM) or peripheral blood (PB) samples from children with AL. METHODS: 40 BM or PB samples were collected from 17 children and adolescents with acute lymphoid leukemia (ALL) and 2 with acute myeloid leukemia (AML) in different moments of treatment. RESULTS: NGF levels at the end of induction phase in AL patients were significantly lower in those that evolved to death. CONCLUSIONS: These findings provide the first evidence for a possible role of NGF as a marker of poor prognosis in pediatric AL. Keywords: Neural growth factor, neurotrophin, acute childhood leukemia, acute lymphoid leukemia, acute myeloid leukemia

Base teórica: Fator de crescimento neural (NGF) foi primeiramente descrito nos anos 50 e, até hoje, sua função e mecanismos estão sendo descobertos e compreendidos. Combinados com seus receptores, receptores de tirosina quinase A (TrkA) e o pan receptor p75NTR, está envolvido na proliferação e sobrevivência de células B, também em respostas imunes. Entretanto, o papel do NGF em leucemias agudas (LA) pediátricas permanece pouco conhecido. Objetivo: Desenvolvemos um estudo de coorte observacional para avaliar os níveis de NGF na medula óssea (MO) ou no sangue periférico (SP) de crianças com leucemia aguda. Métodos: 40 amostras de MO ou SP foram coletadas de 17 crianças e adolescentes com leucemia linfoide aguda e de 2 com leucemia mieloide aguda em diferentes momentos do tratamento. Resultados: Os níveis de NGF ao final da fase de indução dos pacientes com LA foi significativamente menor naqueles que evoluíram a óbito. Conclusão: Estes achados fornecem a primeira evidência de um possível papel do NGF como um marcador de pior prognóstico em pacientes com LA. Palavras chave: fator de crescimento neural, neurotrofinas, leucemia aguda pediátrica, leucemia linfoide aguda e leucemia mieloide aguda / BACKGROUND: Neural growth factor (NGF) was first described in the 50ths and, until now, it´s function and mechanisms are being discovered and understood. Combined to the receptors, tropomyosin-related receptor kinase A (TrkA) and pan receptor p75NTR , they are involved in proliferation and survival of B-cells, also in immune responses. However, the role of NGF in pediatric acute leukemia remains poorly understood. OBJECTIVE: We carried out a cohort observational study to evaluate NGF levels in bone marrow (BM) or peripheral blood (PB) samples from children with AL. METHODS: 40 BM or PB samples were collected from 17 children and adolescents with acute lymphoid leukemia (ALL) and 2 with acute myeloid leukemia (AML) in different moments of treatment. RESULTS: NGF levels at the end of induction phase in AL patients were significantly lower in those that evolved to death. CONCLUSIONS: These findings provide the first evidence for a possible role of NGF as a marker of poor prognosis in pediatric AL. Keywords: Neural growth factor, neurotrophin, acute childhood leukemia, acute lymphoid leukemia, acute myeloid leukemia