La conception et l’élaboration de nouveaux ligands en chimie organométallique évoluent vers le design de ligands multifonctionnels afin d’augmenter l'affinité ligand/métal/substrat et de mimer les catalyseurs de la nature comme les enzymes, en activant de manière synergique les différents partenaires de la réaction. Il existe dans la littérature très peu d’exemples de complexes organométalliques présentant une fonctionnalité acide de Lewis. Dans notre étude, nous avons opté pour l’utilisation d’un atome de bore trivalent pendant. Malgré la forte utilisation des dérivés du bore en catalyse acide de Lewis pour l’activation de divers électrophiles, la conception de tels ligands ambiphiles, pour des complexes organométalliques, a été peu décrite et la réactivité peu étudiée. Ce travail a donc pour but d’explorer et de valider la viabilité de leurs préparations et de leurs utilisations.La première partie de ces travaux a été consacrée au développement de nouveaux complexes bifonctionnels métal/NHC/ester boronique pendant de Pd(II), Rh(I), Ru(II), Au(I) et Cu(I) et leurs applications en catalyse, afin d’accéder à de nouveaux modes d’activation de petites molécules.Dans la deuxième partie, un nouveau mode d’activation efficace de la liaison B-H des carbènes boranes incorporant un bras allylique ou homoallylique par des complexes de rhodium pour accéder à une famille de NHC-boranes cycliques énantioenrichis a été développé.Enfin, la troisième partie constitue la synthèse des travaux sur deux nouvelles familles de cations boronium macrocycliques et leurs applications dans la reconnaissance des anions. / Conception and elaboration of new ligands in organometallic chemistry evolved towards the design of multi-functional shape to increase the affinity ligand/metal/substrate to mimic nature’s catalysts, and to promote, in most cases, an increasing reactivity and selectivity in the catalytic process. Despite the significant development of N-heterocyclic carbene (NHC) ligands in organometallic chemistry since the last decade, complexes bearing pendant trivalent boron derivatives were so far overlooked.In this context, bifunctional ligands containing NHC and boron moieties have been developed and the corresponding Ag(I), Pd(II), Rh(I), Cu(I) and Ru(II) complexes were designed and prepared for a synergistic activation of both reaction partners by the metal center and the pendant Lewis acidic boron atom.During this work, B−H bond activation of NHC-boranes by a diphosphane-ligated cationic Rh complex was applied in an unprecedented intramolecular enantioselective hydroboration of simple olefins. This study led to a library of enantioenriched cyclic boranes in high yields (up to 94%) with high regio- (up to 100%) and enantioselectivities (er up to 99.2:0.8).As part of this work, new boronium macrocycles were synthesized in high yields and their anion binding ability was evaluated by fluorimetric and 1H NMR titration. These new macrocycles display high binding affinity for halides and oxoanions in the solid state, in solution and in the gas phase.

Ce mémoire de thèse est composé de deux parties distinctes ayant comme thématique commune, les réactions multicomposants (MCR). Nous nous sommes intéressés dans un premier temps au développement d’une nouvelle MCR conduisant à des dérivés de l’indole, hétérocycle rencontré dans de nombreuses substances naturelles et composés biologiquement actifs. Nous avons ainsi mis au point un nouvelle méthodologie MCR séquentielle, rapide et efficace permettant d’accéder sélectivement, à partir des trois mêmes substrats (un précurseur indolique, un alcyne vrai et un accepteur de Michael) à deux familles de composés : les cyclopent[b]indoles ou les pyrrolo[1,2-a]indoles par une simple inversion de l’ordre des réactions. Puis dans un deuxième temps, nous avons élaboré une nouvelle synthèse totale diastéréosélective de lignanes tétrahydrofuraniques trisubstitués, connus pour leur abondance dans la nature et leurs propriétés biologiques très variées. Cette synthèse courte est composée de trois étapes clés : une réaction de cyclofonctionnalisation multicomposants palladocatalysée, une déméthoxycarboxylation -élimination utilisant des conditions de Krapcho modifiées et une réaction de type Hayashi-Miyaura permettant d’introduire le deuxième groupement aryle. Cette dernière réaction d’addition conjuguée a représenté le défi de cette synthèse et a donc fait l’objet d’une étude particulière sur un substrat modèle. / This thesis was split in two parts with the same thematic: multicomponent reactions (MCR). In the first one, we were focused on the development of two novel MCR leading to indole derivatives, an important heterocycle with numerous biological properties. We elaborated two new sequential, rapid and efficient methodologies involving three same partners, an indolic precursor, a terminal alkyne and a Michael acceptor added in predetermined order. This sequence allowed us to obtain two type of heterocycles, cyclopent[b]indoles or pyrrolo[1,2-a]indoles. In the second one, we developed a new diastereoselective total synthesis of trisubstitued tetrahydrofurans-type lignans, known for their abundance in nature and diverse biological activities. This short and efficient synthesis was composed of three key steps: a palladium-catalyzed threecomponents cyclization step, a Krapcho demethoxycarboxylation-elimination procedure and a stereoselective rhodium-catalyzed conjugate addition of an aryl group. This Hayashi-Miyaura reaction has represented the synthetic challenge that we have firstly studied on a model substrate.

<p>Epoxides are three-membered cyclic ethers formed in the metabolism of foreign substances and as endogenous metabolites. Epoxide hydrolases (EHs) are enzymes that catalyze the hydrolysis of epoxides to yield the corresponding diols. EHs have been implicated in diverse functions such as detoxification of various toxic epoxides, as well as regulation of signal substance levels.</p><p>The main goal of this thesis was to investigate and characterize the α/β hydrolase fold EH. The first part concerns the identifictaion of an EH in <i>Saccharomyces cerevisiae</i>. The second part involves detailed mechanistic and structural studies of a plant EH from potato, StEH1. </p><p>Despite the important function of EH, no EH has previously been established in <i>S. cerevisiae</i>. By sequence analysis, we have identified a new subclass of EH present in yeast and in a wide range of microorganisms. The <i>S. cerevisiae</i> protein was produced recombinantly and was shown to display low catalytic activity with tested epoxide substrates. </p><p>In plants, EHs are involved in the general defence system, both in the metabolism of the cutin layer and in stress response to pathogens. The catalytic mechanism of recombinantly expressed wild type and mutant potato EH were investigated in detail using the two enantiomers of <i>trans</i>-stilbene oxide (TSO). The proposed catalytic residues of StEH1 were confirmed. StEH1 is slightly enantioselective for the <i>S,S</i>-enantiomer of<i> trans</i>-stilbene oxide. Furthermore, distinct pH dependence of the two enantiomers probably reflects differences in the microscopic rate constants of the substrates. The detailed function of the two catalytic tyrosines was also studied. The behavior of the tyrosine pair resembles that of a bidentate Lewis acid and we conclude that these tyrosines function as Lewis acids rather then proton donors.</p><p>The three dimensional structure of StEH1 was solved, representing the first structure of a plant EH. The structure provided information about the substrate specificity of StEH1.</p>

Epoxides are three-membered cyclic ethers formed in the metabolism of foreign substances and as endogenous metabolites. Epoxide hydrolases (EHs) are enzymes that catalyze the hydrolysis of epoxides to yield the corresponding diols. EHs have been implicated in diverse functions such as detoxification of various toxic epoxides, as well as regulation of signal substance levels. The main goal of this thesis was to investigate and characterize the α/β hydrolase fold EH. The first part concerns the identifictaion of an EH in Saccharomyces cerevisiae. The second part involves detailed mechanistic and structural studies of a plant EH from potato, StEH1. Despite the important function of EH, no EH has previously been established in S. cerevisiae. By sequence analysis, we have identified a new subclass of EH present in yeast and in a wide range of microorganisms. The S. cerevisiae protein was produced recombinantly and was shown to display low catalytic activity with tested epoxide substrates. In plants, EHs are involved in the general defence system, both in the metabolism of the cutin layer and in stress response to pathogens. The catalytic mechanism of recombinantly expressed wild type and mutant potato EH were investigated in detail using the two enantiomers of trans-stilbene oxide (TSO). The proposed catalytic residues of StEH1 were confirmed. StEH1 is slightly enantioselective for the S,S-enantiomer of trans-stilbene oxide. Furthermore, distinct pH dependence of the two enantiomers probably reflects differences in the microscopic rate constants of the substrates. The detailed function of the two catalytic tyrosines was also studied. The behavior of the tyrosine pair resembles that of a bidentate Lewis acid and we conclude that these tyrosines function as Lewis acids rather then proton donors. The three dimensional structure of StEH1 was solved, representing the first structure of a plant EH. The structure provided information about the substrate specificity of StEH1.

Although α-keto carbocations have been demonstrated to be viable intermediates in solvolysis reactions, their applications in synthesis are scarce. These species can be considered to be equivalent to “reversed polarity” enolates and, as such, could be useful for the asymmetric formation of carbon-carbon and carbon-heteroatom bonds. In principle, facial selectivity in additions to α-keto carbocations may be induced using easily removed ester, amide, or imide chiral auxiliaries. Efforts to achieve such diastereoselective SN1 reactions of α-keto carbocations are described herein.

Although α-keto carbocations have been demonstrated to be viable intermediates in solvolysis reactions, their applications in synthesis are scarce. These species can be considered to be equivalent to “reversed polarity” enolates and, as such, could be useful for the asymmetric formation of carbon-carbon and carbon-heteroatom bonds. In principle, facial selectivity in additions to α-keto carbocations may be induced using easily removed ester, amide, or imide chiral auxiliaries. Efforts to achieve such diastereoselective SN1 reactions of α-keto carbocations are described herein.

Plusieurs analogues de nucléosides thérapeutiques (Ara-C, Clofarabine), utilisés pour le traitement de leucémies, présentent un arrangement 1’,2’-cis entre la nucléobase reliée au centre anomère et le substituant (électroattracteur) en C-2’. Récemment, notre laboratoire a développé une approche synthétique pour former sélectivement des analogues de nucléosides et de thionucléosides 1’,2’-trans et 1’,2’-cis à partir de précurseurs acycliques. Ce mémoire présente une nouvelle méthodologie pour accéder efficacement aux analogues de nucléosides 1’,2’-cis à partir de furanosides. Différents groupements en position anomérique ont été examinés, sous conditions cinétiques en utilisant le bromure de diméthylbore pour générer sélectivement des produits acycliques ou cycliques. Les intermédiaires cinétiques de différents furanosides de méthyle formés en présence de Me2BBr ont été piégés in situ par un thiol pour générer des thioacétals acycliques avec de bonnes voire d’excellentes diastéréosélectivités. Les produits générés sont en accord avec une rétention globale de l’information stéréochimique du centre acétal et deux déplacements SN2 consécutifs ont été suggérés pour rationaliser ces résultats. Toutefois, l’objectif de synthétiser des analogues de nucléosides à partir de furanosides de méthyle a échoué. Tel que démontré par le Dr Michel Prévost, l’activation par Me2BBr des lactols des quatres différents furanosides suivie d’une addition in situ d’une base silylée a permis de former diastéréosélectivement les analogues de nucléosides 1’,2’-cis correspondants avec d’excellents rendements. Nous avons démontré que d’autres substrats peuvent être employés et que l’induction stéréochimique est sous contrôle du substituant électroattracteur en C-2. D’autres acides de Lewis, tel que TMSBr, peuvent également être utilisés. Cette méthodologie a également été étendue à d’autres nucléophiles tels que des Grignards ou des éthers d’énols silylés, conduisant à de bonnes sélectivités. / Many therapeutically relevant nucleoside analogs (Ara-C, Clofarabine) for the treatment of leukemia have a 1’,2’-cis arrangement between the nucleobase attached at the anomeric center and the non-hydrogen substituent at C-2’. Recently, our laboratory has developed a versatile approach to the synthesis of 1’,2’-trans and 1’,2’-cis nucleoside and thionucleoside analogues from acyclic scaffolds. This work will present a new methodology to access efficiently 1’,2’-cis nucleoside analogues from cyclic furanoside. Activation of various anomeric groups by Me2BBr was investigated, and under kinetic control acyclic substrates or cyclic ones could be generated selectively. Trapping the kinetic product of methyl furanoside formed in presence of Me2BBr by thiol in the presence of base led to the formation of acyclic thioacetal in good to excellent diastereoselectivity. The results obtained are in accordance with total retention of the stereochemical information of the acetal moiety and thus suggested that the mechanism of these two reactions is two successive SN2 displacements. The objective of synthesizing nucleoside analogs from methyl furanoside was unsuccessful. As shown recently by Dr Michel Prévost, activation of all four furanoside lactol scaffolds by Me2BBr with an in situ addition of silylated nucleobase afforded 1’,2’-cis pyrimidine nucleoside analogues in very good yields and with diastereoselectivities greater or equal to 20:1. Expending this methodology to other scaffolds provided evidence of stereoelectronic control of the C-2 electron-withdrawing substituent. Other Lewis acids such as TMSBr can be used. This methodology was also applied to other nucleophiles such as allyl Grignard and silylated enols ethers, which were successfully alkylated in good yield and 1,2-cis diastereoselectivity.

Cet ouvrage traite de la formation diastéréosélective de tétrahydropyranes 3,7-cis et 3,7-trans polysubstitués. Des méthodologies de cycloétherification et de C-glycosidation en tandem avec une réduction radicalaire y sont décrites (pyranes 3,7- trans) tandis qu’une haloéthérification en tandem avec le même processus radicalaire conduit aux pyranes 3,7-cis. Suite à des travaux antérieurs du laboratoire, des études ont été réalisées afin de comprendre l’influence de la stéréochimie des substituants en position C3, C6, C7 et C8 sur l’issue diastéréochimique lors d’un transfert d’hydrure sous contrôle exocyclique sur un centre radicalaire adjacent à un tétrahydropyrane (C2). Ces études ont permis de solutionner les problèmes de diastéréosélectivité rencontrés lors des réductions radicalaires des centres en C2 de divers fragments élaborés d’ionophores (e.g. zincophorine, salinomycine, narasine…) réalisées par notre groupe. Des études conformationnelles réalisées sur des pyranes di- ou tri-substitués ont permis de comprendre les diastéréosélectivités notées lors du processus radicalaire en fonction des stéréochimies relatives des centres précédemment cités. En particulier, l’utilisation d’un bicycle rigide (trans-octahydrochromène) a permis de montrer l’importance du positionnement spatial (axial ou équatorial) de la chaîne portant le centre radicalaire. Par la suite, nous avons pu mettre en évidence une amplification des ratios en faveur du produit de réduction radicalaire 2,3-anti lorsque la réaction est réalisée en présence d’un acide de Lewis monodentate encombré (MAD). L’optimisation du contrôle endocyclique lors du transfert d’hydrure a permis de générer la stéréochimie complémentaire 2,3-syn. L’utilisation du TTMSS comme source d’hydrure combinée à l’utilisation d’un acide de Lewis bidentate tel que MgBr2·OEt2 a permis l’obtention d’excellentes sélectivités en faveur du produit endocyclique. Des études RMN 13C ainsi que le titrage des ions Mg2+ en solution ont été effectués afin de comprendre la nature des complexes impliqués. Finalement, ces études ont permis la formation stéréocontrôlée de centres stéréogéniques adjacents à un THP, motifs fréquement rencontrés dans certains policétides. Elles permettent ainsi d’envisager la synthèse de polyéthers de type ionophore et d’autres molécules d’intérêt biologique. / This work describes the diastereoselective formation of polysubstituted 3,7-cis and 3,7-trans tetrahydropyrans. Tandem radical reduction/cycletherification and tandem radical reduction/C-glycosidation methodologies are depicted for 3,7-trans pyrans formation while tandem radical reduction/haloetherification lead to 3,7-cis pyrans. Following previous work in the laboratory, studies have been conducted to better understand the stereochemical influence that substituents in the C3, C6, C7 and C8 positions have on the diastereoselectivity of a hydride transfer radical reaction on a radical center with an adjacent tetrahydropyran (exocyclic control). These studies have helped to solve diastereoselectivity problems encountered with C2 radical reductions in different ionophore fragments (e.g. zincophorin, salinomycin, narasin ...) that were investigated by our group. Conformational studies performed on di-or tri-substituted pyrans have helped to understand the diastereoselectivities observed in the radical process of the stereochemical centers mentioned above. In particular, the use of a bicycle frame (trans-octahydrochromene) showed the importance of the spatial positioning (axial or equatorial) of the radical center chain. Subsequently, we were able to demonstrate an increase ratios for the 2,3-anti radical reduction product when the reaction was performed in the presence of a bulky monodentate Lewis acid (MAD). Optimization of hydride transfer under endocyclic control has generated the complementary 2,3-syn stereochemistry. Use of TTMSS as a hydride source combined with the use of a bidentate Lewis acid such as MgBr2·OEt2 allowed for the formation of endocyclic products with excellent selectivities. 13C NMR studies and titration of Mg2+ ions in solution were performed to understand the nature of the complexes involved. Finally, these studies led to the stereocontrolled formation of stereogenic centers adjacent to a THP, motifs frequently encountered in polyketides. This work thus involves the synthesis of polyether ionophore-type fragments and other molecules of biological interest.

Thèse numérisée par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal

Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal