Knapp über 6 Mio. HIV-Infizierte leben in Südafrika, darunter ca. 410.000 Kin-der unter 15 Jahren. Somit ist es das am meisten von HIV betroffene Land weltweit. Seit 2004 haben die Infizierten, initiiert durch das staatliche Roll-Out Programm, kostenfrei Zugang zur HAART. Aufgrund der begrenzten Ressour-cen sind die Therapieschemata und das Patientenmonitoring eingeschränkt. Im pädiatrischen Patientenkollektiv beinhaltete die Erstlinien-Therapie zum Zeitpunkt dieser Untersuchung Stavudin und Azidothymidin - beides ältere Medikamente, die eng mit der Entwicklung eines Lipodystrophie-Syndroms verknüpft werden. Das Lipodystrophie-Syndrom fasst verschiedene Fettumverteilungsstörungen (die Lipoatrophie und Lipohypertrophie) sowie Fettstoffwechselstörungen zusammen. Neben erheblichen Auswirkungen auf die Compliance der Patienten fürchtet man frühzeitig kardiovaskuläre Komplikationen. Die geschätzte Prävalenz dieses Syndroms bei HIV-positiven Kindern beträgt circa 30% und erlangt so besondere Relevanz. Aufgrund der mangelnden Reversibilität der Fettumverteilung ist eine frühzeitige Diagnose, gefolgt von einer therapeutischen Maßnahme entscheidend. Die Diagnose des Lipodystrophie-Syndroms erfolgt in der Regel durch einen pädiatrischen HIV-Spezialisten; an apparativen Untersuchungsmethoden stehen DEXA-Scans und Einzelschicht-CT-Aufnahmen zur Verfügung. In Südafrika können diese Untersuchungen, außerhalb von Forschungseinrichtungen, aufgrund der begrenzten finanziellen Mittel nicht durchgeführt werden und auch die Anzahl der pädiatrischen HIV-Spezialisten ist begrenzt. Daher ist es von großer Bedeutung, ein einfaches Screening-Werkzeug zu entwickeln, um das Lipodystrophie-Syndrom auch in Ressourcen-armen Gebieten frühzeitig diag-nostizieren zu können. In der vorliegenden Arbeit wurde, gerade im Hinblick auf die Entwicklung eines einfachen Lipodystrophie-Syndrom-Screening-Werkzeuges, die Vergleichbarkeit anthropometrischer Messungen bestimmt. Daneben wurden Risikofaktorenanalysen durchgeführt. Insgesamt erfolgten hierzu an 72 HIV-positiven Kindern ausführliche anthropometrische Messungen. Die Messungen wurden jeweils von einer professionellen Ernährungsberaterin und einer eigens eingearbeiteten Medizinstudentin erfasst. Die Vergleichbarkeit wurde anhand eines gepaarten t-Testes und Intraklassenkorrelationen ermittelt. Zusätzlich erfolgte eine Datenerhebung aus den vorliegenden Patientenakten. Die als Screening-Methode favorisierten Hautfaltendicken-Messungen zur Ermittlung des subkutanen Fettgewebes, zeigten im t-Test, bis auf die Bestim-mung der Hautfaltendicke des Abdomens und Oberschenkels, signifikante Unterschiede. Die Intraklassenkorrelation konnte jedoch für alle Messwerte eine gute bis sehr gute Übereinstimmung finden. Unter Verwendung der hier vorgestellten Daten konnten wir in einer Folgestudie zeigen, dass sich die Hautfaltendicke-Messung im Bereich des Bizeps trotzdem zur frühzeitigen Detektion einer Lipodystrophie eignen könnte, da der Einfluss der hier aufgezeigten Unterschiede nur gering ist [99]. Diese Erkenntnis hat große Relevanz und lässt hoffen, dass in Zukunft auch bei Patienten in ländlichen Gebieten Südafrikas die Diagnose eines Lipodystrophie-Syndroms frühzeitig gestellt und mit einem Medikamentenwechsel reagiert werden kann. Anhand der z-Scores der Taillen-zu-Hüft (WHR) Verhältnisse und der Brust-zu-Arm (TAR) Verhältnisse erfolgte die Einteilung der Studienteilnehmer in Lipodystrophie-positiv und Lipodystrohie-negativ. Kleine negative Zusammen-hänge ergaben sich zwischen dem Krankheitsstadium sowie der Baseline CD4-Zellzahl und den Merkmalen einer Lipodystrophie. Ähnliche Ergebnisse sind auch in anderen Studien zu finden. Man geht davon aus, dass ein niedrigeres Krankheitsstadium mit einer besseren Compliance und somit mit einem höheren Risiko zur Entwicklung eines Lipodystrophie-Syndroms verbunden ist. Weiterhin scheint sich eine bessere immunologische Ausgangssituation protektiv auf die Entwicklung eines Lipodystrophie-Syndroms auszuwirken. Eine weitere Korrelation ergab sich außerdem zwischen der LPV/r Dosierung und dem WHR-z-Score, welches den bereits bekannten Zusammenhang zwischen der Einnahme von Proteaseinhibitoren mit der Entwicklung einer Lipohypertrophie stützt. Anhand von Kreuztabellen konnte weder für Stavudin, noch für Azidothymidin ein eindeutiger Hinweis für ein erhöhtes Risiko in der Entwicklung eines Lipodystrophie-Syndroms gefunden werden. Die Kriterien zur Einteilung in Lipodystrophie-positiv und Lipodystrophie-negativ wurden aus zwei unabhängigen Studien übernommen und erlauben für sich genommen nicht die Diagnose einer Lipodystrophie. Die anhand dieser Einteilung vorgenommene Risikofaktorenanalyse ist deswegen nur bedingt aussagefähig, hinzu kommen die geringe Fallzahl und die heterogene Patientengruppe dieser Studie. Aufgrund der Kombinationstherapie aus mindestens drei antiretroviralen Medikamenten erschwert auch dies die Charakterisierung der Risikofaktoren für die Entwicklung eines Lipodystrophie-Syndroms. Diese ist jedoch, neben der frühen Diagnose, entscheidend um präventive Maßnahmen ergreifen zu können. Trotz der vorhandenen Limitationen dieser Studie konnten Risikofaktoren identifiziert werden, welche sich auch in der Literaturrecherche bestätigen ließen. Aufgrund verschiedener Berichte über ein ungünstiges Nebenwirkunsgprofil, mit unter anderem hohem Risiko für die Entwicklung eines Lipodystrophie-Syndroms, wurde das Medikament Stavudin aus den südafrikanischen Therapieleitlinien herausgenommen. Weiterhin konnte eine ausreichende Verlässlichkeit der anthropometrischen Messungen gezeigt werden, welche entscheidend für die Entwicklung eines einfachen LDS-Screening-Werkzeugs ist. Diese Daten wurden 2013 im „Pediatric Infectious Disease Journal“ veröffentlicht. Für die Zukunft wären größere Studien mit besseren diagnostischen Möglich-keiten wünschenswert, um das Lipodystrophie-Syndrom bestmöglich zu charakterisieren und Risikofaktoren zu benennen. Gerade für das pädiatrische Patientenkollektiv scheint es besonders im Hinblick auf die lebenslange Therapiedauer wichtig Medikamentennebenwirkungen frühzeitig zu erkennen, zu reduzieren und Alternativmedikamente bereitzustellen. Für ressourcenarme Länder ist dies eine besondere Herausforderung. Hier stehen nur begrenzt Ausweichmedikamente zur Verfügung. / The Lipodystrophy Syndrome (LD) is an important late toxic effect of nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NRTI’s), protease inhibitors (PI’s) and non- nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NNRTI’s). Lipoatrophy may result in significant social stigmatization and consequently have a negative impact on adherence. Besides, dyslipidaemia increases the risk for cardiovascular problems. The prevalence of HAART-related lipodystrophy among children is significant. It is important to diagnose lipodystrophy at an early stage in children in order to minimize its detrimental impact. Although DEXA scan and MRI are considered the gold standard in diagnosing abnormal fat redistribution, these modalities are only available in tertiary urban settings. Diagnosis of Lipodystrophy in rural areas is still difficult. Simple anthropometric measurements may be the solution in screening for this condition in HIV-infected children on highly active antiretroviral therapy (HAART). This study was performed at KID-CRU (Children’s Infectious Diseases Clinical Research Unit), Tygerberg Children’s Hospital within the framework of the IRTG 1522, a collaboration between the Universities of Cape Town, SA, Stellenbosch, SA and Würzburg, Germany. In total 72 HIV-positive children with peri-/postnatal infection were included in the study and anthropometric measurements were taken. To estimate the accuracy of anthropometry the measurements were performed by an inexperienced health care worker and a professional dietitian and compared using a student-t-test and an intraclass-correlation. Furthermore riskfactors in developing a LDS (Lipodystrophy Syndrom) were analysed. The children were between 10 months and six years old. The average duration of ART in the study population was 1,92 ± 1,25 years (1,53 months- 5,25 years). The mean duration of ART in the LD negative group counted 1,88 and in the LD+-group 1,79 years. With a p-value of 0,62 this difference didn‘t reach significance. The measurements taken by an inexperienced observer and a professional research dietician using the student-t-test showed significant differences for the mid upper arm circumference, the mid-thigh circumference, the triceps skinfold thickness, the biceps skinfold thickness, the subscapular skinfold thickness and the suprailiacal skinfold thickness. The Intraclass Correlation showed for all parameters a good up to very good concordance. These findings could be incorporated in a different study conducted by S. Innes. It could be shown, that the biceps skinfold thickness could be a useful tool in detecting early lipdystrophy in children. Lipoatrophy is an important adverse effect of Highly Active Antiretroviral Therapy in children. Early diagnosis is important to initiate therapeutic intervention and avoid the consequences of stigmatization and reduced adherence. Anthropometric measurements, which are easy and cost-effective to perform, can help to screen children at high risk for the development of Lipoatrophy.

Reproduction de : Thèse d'exercice : Médecine : Nancy 1 : 2005. / Titre provenant de l'écran-titre.

Cette recherche vise à dégager le profil des hommes vivant avec le VIH (HVVlH) faisant de la lipodystrophie (lipo), comparativement à ceux qui n'en font pas et à mettre en lien l'expérience de la lipo et l'image corporelle (lC) et l'expérience de la lipo et l'intimité romantique (IR), tout en tenant compte de l'âge et de l'orientation sexuelle. Les données sont tirées de la cohorte MAψA, une étude longitudinale réalisée auprès de personnes vivant avec le VIH de la région montréalaise et qui a débuté en octobre 2004. Le recrutement des participants s'est effectué à partir de onze milieux cliniques ou par l'entremise d'activités de promotion dans les médias écrits et électroniques montréalais. Les questionnaires administrés dans le cadre d'une entrevue dirigée, ont été complétés à l'un des sites cliniques ou à l'Université du Québec à Montréal. L'échantillon retenu est celui des HVVIH, prenant des traitements antirétroviraux (ARV) et ayant complété au 1er mai 2006 leur première visite de suivi (n= 388). Les analyses descriptives montrent que 63,1% des participants rapportent des changements corporels liés à la lipo. Le changement le plus mentionné est la lipo-atrophie des joues (76,7%) et le moins rapporté est l'augmentation de la circonférence du cou (6,1%). En moyenne 3,78 parties de leur corps seraient affectées par la lipo (écart-type= 2,0; étendue = 1-9). Les analyses de régression logistique suggèrent que les participants qui rapportent une plus grande ampleur de la lipo sont plus âgés, possèdent un niveau de scolarité supérieur ou égal au 5e secondaire, ont un nombre d'années plus élevé depuis leur premier ARV et connaissent leur diagnostic de séropositivité depuis plus longtemps. Des analyses de régression linéaire multiple en mode hiérarchique ont été réalisées pour toutes les échelles. Les résultats obtenus sur l'lC, mesurée par le WHOQoL-HIV (O'Connell et al., 2003), indiquent que des perceptions plus positives face à l'lC sont associées: à une moins grande ampleur de la lipo, au fait de posséder un emploi et d'avoir un niveau de scolarité inférieur au 5e secondaire. Les attitudes plus positives face à l'lC, telles que mesurées par le MBSRQ-AS (Cash, 2000) sont: un âge moindre et une orientation sexuelle homosexuelle ou bisexuelle. Puis, une plus forte crainte de l'IR globale (générale et sexuelle) (PAIR-M, Thériault, 1998) est déterminée par: une plus grande ampleur de la lipo et le fait de ne pas occuper un emploi. Pour des interventions plus adéquates visant l'amélioration de la qualité de vie des HVVIH faisant de la lipodystrophie, l'ensemble des intervenants devraient tenir compte de l'âge des individus, de leur orientation sexuelle et du fait qu'ils occupent ou non un emploi. ______________________________________________________________________________ MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : Hommes, VIH, Lipodystrophie, Image corporelle, Intimité romantique, Orientation sexuelle, Perspective développementale.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Ce travail suggère que l'apotose régule différentiellement la demi-vie des populations lymphocytaires T productrices de cytokines. Processus anti-inflammatoire physiologique, l'apoptose exerce principalement son contrôle négatif sur les cellules T productrices de TNFa. Lors des traitements anti-rétroviraux combinés, la réduction de l'apoptose lymphocytaire est associée à une polarisation pro-inflammatoire qui pourrait favoriser la constitution des anomalies métaboliques mais aussi la survenue des pathologies inflammatoires associées à la restauration immunitaire.

Thèse d'exercice : Médecine. Médecine générale : Paris 12 : 2005. / Titre provenant de l'écran-titre. Bibliogr. f. 114-131.

Reproduction de : Thèse d'exercice : Médecine : Nancy 1 : 2007. / Titre provenant de l'écran-titre.

Die Lipodystrophie ist eine sehr seltene Erkrankung, welche charakterisiert ist durch einen Mangel an subkutanem Fettgewebe sowie schwere metabolische Komplikationen. Durch fehlende subkutane Speicher werden überschüssige Kalorien als Fett in Leber und Muskelgewebe gespeichert. Betroffene zeigen gehäuft Insulinresistenz, Diabetes mellitus, PCOS, Infertilität, Hypertriglyzeridämie, Xanthome, Pankreatitis, Steatosis hepatis, Leberzirrhose, Atherosklerose und premature koronare Herzkrankheit sowie Apoplex. Die Komorbiditäten der Lipodystrophie führen zu einer erhöhten Mortalität. Aufgrund der Seltenheit der Erkrankung, ihrer Komplexität und einem variablen chronischen Verlauf ist in der Praxis zur Diagnosefindung eine entsprechende Expertise notwendig. Die klinische Klassifikation der Lipodystrophien erfolgt anhand von Vererbbarkeit und Ausmaß des Fettgewebsverlustes. Es werden erbliche und erworbene Formen unterschieden, die wiederum jeweils in generalisierte und partielle Lipodystrophien subklassifiziert werden. Aufgrund des Fettgewebsverlustes sind die Leptin-Konzentrationen im Serum bei Patienten mit Lipodystrophie signifikant erniedrigt. Interessanterweise korreliert das Ausmaß an Leptin-Mangel mit der Ausprägung der metabolischen Komplikationen. Außerdem weisen Lipodystrophie-Patienten häufig eine Hyperphagie auf, welche durch den Leptin-Mangel mitbedingt ist. Seit wenigen Jahren ist der Ausgleich des Leptin-Mangels durch Gabe des rekombinanten Leptin-Analogons Metreleptin (Handelsname: Myalepta®) möglich. Eine Metreleptin-Therapie beeinflusst bei Patienten mit Lipodystrophie die metabolischen Komplikationen wie die Insulinresistenz und Hypertriglyzeridämie positiv, wobei insbesondere Patienten mit generalisierter Lipodystrophie profitieren. Der Einfluss von Metreleptin auf Hunger und Sättigung bei Lipodystrophie wurde dagegen nur unzureichend untersucht. In einer Studie mit neun Teilnehmern wurde 2016 durch Schlögl und Mitarbeiter die Metreleptin-Substitution von Lipodystrophie-Patienten über 52 Wochen beobachtet und diese behavioral charakterisiert. In dieser Studie, bei welcher die Promovierende Co-Autorin war, durchliefen alle Patienten eine funktionelle Magnetresonanztomografie-Untersuchung. Metreleptin reduzierte signifikant den Hunger in nüchternem Zustand und steigerte die Sättigung postprandial. Die subjektiv beurteilte Appetitlichkeit von Essensbildern nahm unter Metreleptin-Gabe ab. In den funktionellen Magnetresonanztomografie-Daten zeigte sich eine Zunahme der Konnektivität in Hypothalamus, Inselrinde/ superiorem temporalem Gyrus und medialem präfrontalem Kortex. Anhaltende, über das erste Therapiejahr hinausgehende Effekte wurden jedoch nicht untersucht und waren nun Gegenstand der vorliegenden Dissertation. Die Haupthypothese der vorliegenden Arbeit war, dass die über 52 Wochen beobachtete Normalisierung des Essverhaltens auch nach >150 Wochen Metreleptin-Therapie nachweisbar ist. Im Rahmen der Dissertation wurden fünf (davon alle weiblich) der anfänglich neun Lipodystrophie-Patienten (davon sieben weiblich, zwei männlich) eingeschlossen. Diese fünf Patienten wurden vor (Ausgangswert) sowie >150 Wochen nach (Langzeitwert) Beginn der Metreleptin-Behandlung charakterisiert. Alle Lipodystrophie-Patienten konsumierten am Testtag um 17 Uhr eine standardisierte Mahlzeit, welche 20 % des täglichen Energiebedarfs des jeweiligen Patienten abdeckte. Subjektiv an einer visuellen Analogskala beurteilte Hungergefühle (Mittelwert±Standardfehler) 120 Minuten nach der Mahlzeit nahmen unter Metreleptin-Therapie signifikant von 46±10 mm (Ausgangswert) auf 17±6 mm (Langzeitwert) ab (p<0.05). Die Sättigung 5 Minuten nach der Mahlzeit nahm signifikant von 70±7 mm auf 87±3 mm zu (p<0.05). Ein ähnliches Ergebnis wurde 120 Minuten nach der Mahlzeit erhoben. Hier nahm die Sättigung signifikant von 43±10 mm auf 79±8 mm zu (p<0.05). Im Fragebogen zum Essverhalten verminderte sich unter Metreleptin-Therapie der Mittelwert des Faktor 3 (Hunger) signifikant von 9,2±0,2 auf 2,6±1,5 (p<0.05). Im Inventar zum Essverhalten und Gewichtsproblemen verminderte sich der Mittelwert für Skala 2 (Stärke und Auslösbarkeit des Essbedürfnisses) von 31,6±4,8 auf 14,0±2,1 (p<0.05) und für Skala 7 (Zügelung des Essens) von 11,4±2 auf 10,0±1,9 (p<0.05). Mit diesen Untersuchungen wurde erstmals nachgewiesen, dass eine Metreleptin-Langzeitbehandlung auch noch nach >150 Wochen signifikante und reproduzierbare Effekte auf das Essverhalten hat, mit reduziertem Hunger sowie verbesserter Sättigung. In weiterführenden Studien muss untersucht werden, welche klinischen und laborchemischen Marker ein besonders gutes Ansprechen auf die Metreleptin-Therapie von Lipodystrophie-Patienten vorhersagen. Diese Untersuchungen sind nicht zuletzt aufgrund der hohen Kosten von Metreleptin notwendig.

Übergewicht und Adipositas beeinflussen die männliche und weibliche Fertilität negativ. Im Gegensatz zur Adipositas kommt es bei Lipodystrophie zu einem selektiven Verlust von Fettgewebe. Ähnlich zur Adipositas treten auch bei Lipodystrophie metabolische und vaskuläre Folgeerkrankungen auf. Weibliche Lipodystrophie-Patientinnen leiden im Erwachsenenalter häufig an einem hypogonadotropen Hypogonadismus mit primärer oder sekundärer Amenorrhoe. Patienten mit Lipodystrophie haben signifikant niedrigere Leptinspiegel. Leptin ist ein bekannter Mediator und Modulator der Hypothalamus-Hypophysen-Gonaden-Achse und beeinflusst somit die Reproduktionsfähigkeit. Inwiefern die Gabe von Leptin die Fertilität bei Lipodystrophie beeinflusst, ist bis jetzt unzureichend untersucht. Ziel dieser Studie war die Untersuchung der Fertilität im Tiermodel der generalisierten Lipodystrophie und der Einfluss einer Leptintherapie. Hierzu wurden C57BL/6 Mäuse mit Lipodystrophie über 8 Wochen mit Kochsalz oder Leptin behandelt und mit Kontrollmäusen ohne Lipodystrophie verglichen. Die mittlere Zahl von Nachkommen war 37% geringer bei Verpaarung von weiblichen Lipodystrophie-Tieren mit männlichen Kontrollen (n = 3,3) verglichen zu männlichen Lipodystrophie-Tieren mit weiblichen Kontrollen (n = 5,2; p < 0,05). Diese Befunde sind vereinbar mit Daten beim Menschen, wo eine Lipodystrophie-assoziierte Subfertilität insbesondere bei Frauen auftritt. Das mittlere Uterusgewicht war signifikant niedriger bei Kochsalz-behandelten Lipodystrophie-Mäusen (18,8 mg) verglichen zu Kontrollen (52,9 mg; p < 0,0001). Eine Behandlung von Lipodystrophie-Mäusen mit Leptin führte zu einer deutlichen und statistisch signifikanten Erhöhung des Uterusgewichts (46,5 mg; p < 0,001) verglichen zu Kochsalz-behandelten Tieren. Die mittlere Zahl von corpora lutea pro Ovar war signifikant niedriger in Kochsalz-behandelten Lipodystrophie-Tieren verglichen zu Kontrollen (p < 0,01) und Leptin-behandelten Tieren (p < 0,05). Mechanistische Untersuchungen wiesen nach, dass die mRNA-Expression des follicle-stimulating hormone-Rezeptors (p < 0,01) und Östrogen-Rezeptors β (p < 0,05) in Ovarien sowie von luteinizing hormone β (p < 0,001) und follicle-stimulating hormone β (p < 0,05) in der Hypophyse signifikant erhöht war in Kochsalz- behandelten Lipodystrophie-Mäusen verglichen zu Kontrollen. Zusätzlich war die Zeit bis zur vaginalen Öffnung, welches als weiblicher Pubertätsmarker fungiert, um 12,5 Tage verzögert in Lipodystrophie-Tieren (50,9 Tage) verglichen zu Kontrollen (38,4 Tage; p < 0,001). Zusammenfassend wird eine weibliche Subfertilität in einem Mausmodell der Lipodystrophie nachgewiesen. Diese Subfertilität wird durch Leptingabe positiv beeinflusst. In weiterführenden Studien sollte nun bestimmt werden, ob die weibliche Subfertilität bei Patientinnen mit Lipodystrophie ebenfalls durch Leptin verbessert wird. Hierbei ist anzumerken, dass Leptin mittlerweile sowohl in der USA als auch in der EU als Therapeutikum bei Lipodystrophie zugelassen wurde, nachdem es über viele Jahre nur im Rahmen von compassionate use-Programmen verfügbar war.:INHALTSVERZEICHNIS: 1. BIBLIOGRAPHISCHE BESCHREIBUNG 2. EINFÜHRUNG IN DIE THEMATIK 2.1 LIPODYSTROPHIE 2.1.1 Definition und Klassifikation 2.1.2 Pathogenese der Metabolischen Veränderungen 2.1.3 Mausmodel für Lipodystrophie 2.2 LEPTIN 2.2.1 Geschichte 2.2.2 Struktur 2.2.3 Produktion 2.2.4 Rezeptor 2.2.5 Signalkaskade 2.2.6 Leptinmangel und einhergehende Erkrankungen 2.2.7 Leptin und Reproduktionsfunktion 2.3 FRAGESTELLUNG 3. UNTERSUCHUNGEN IM RAHMEN DER DISSERTATION 4. PUBLIKATION 5. ZUSAMMENFASSUNG 6. LITERATURVERZEICHNIS ANLAGEN A. ABKÜRZUNGSVERZEICHNIS B. ERKLÄRUNG ÜBER DIE EIGENSTÄNDIGE ABFASSUNG DER ARBEIT C. ANTEILE DER CO-AUTOREN D. DANKSAGUNG

Colitis ulcerosa (CU) und Morbus Crohn (MC) zählen zur Gruppe der chronischen Darmerkrankungen (CED). Im Gegensatz zu CU lässt sich bei MC eine transmurale Entzündung und eine Ummantelung des entzündeten Dünndarms mit mesenterialen Fettgewebe, dem sogenannten “creeping fat”, feststellen. In dieser Arbeit wurden zwei verschiedene Mechanismen der Immunregulation in der Pathogenese von CED untersucht: 1) Der SOCE-Signalweg (store-operated Ca2+ entry) stellt eine wichtige Signalkaskade dar, die die Aktivierung von T-Zellen steuert. Wir haben die Auswirkung einer pharmakologischen Blockade von SOCE auf die Funktion von Immunzellen untersucht, die aus der intestinalen Mukosa therapierefraktärer CED-Patienten isoliert wurden. Anschließend konnten wir die Sicherheit einer systemischen Verabreichung von SOCE-Inhibitoren in vivo im einem murinen IBD-Modell bestätigen und zeigen, dass die Blockade von SOCE eine therapeutische Option für die Behandlung von CED darstellen könnte. 2) Darüber hinaus untersuchten wir, ob das Fehlen von Fettgewebe eine entzündungsfördernde oder -hemmende Rolle bei der Entstehung von CED spielt. Daher wurde die Zusammensetzung des mukosalen Immunsystems sowie die Funktion der intestinalen Epithelbarriere in einem Mausmodell mit Adipozytenatrophie sowohl im steady-state als auch nach induzierter Kolitis verglichen. Wir konnten zeigen, dass eine Fettgewebsatrophie vor dem Ausbruch einer Kolitis schützt, und führte zu einer erhöhten Resistenz der intestinalen Barriere. Schließlich verglichen wir die Merkmale des lipoatrophischen Mausmodells mit denen eines seltenen Patienten mit erworbener Lipodystrophie und MC und kamen zu dem Schluss, dass die chirurgische Resektion von mesenterialen Fettgewebes für Patienten mit einem MC, bei denen eine intestinale Resektionen durchgeführt wird, sinnvoll sein könnte. / Inflammatory bowel disease (IBD) is a group of chronic intestinal autoimmune disorders, including ulcerative colitis (UC) and Crohn's disease (CD). In contrast to UC, CD is characterized by transmural inflammation and mesenteric adipose tissue wrapping the inflamed small intestine, known as "creeping fat." Despite all currently available drug therapies, treating IBD remains a major challenge, underlying the necessity of identifying new therapeutic targets. In this work, two different mechanisms of immune regulation in the pathogenesis of IBD were investigated: First, because the store-operated Ca2+ entry (SOCE) signaling pathway is a crucial Ca2+ signaling cascade for T cell activation, we investigated the effect of pharmacological SOCE-blockade on intestinal immune cells isolated from therapy refractory IBD patients. Subsequently, we confirmed the efficacy and safety of systemic administration of SOCE inhibitors in vivo in an IBD murine model, demonstrating that the blockade of SOCE may represent a therapeutic option for treating IBD. Second, we investigated whether adipose tissue plays a pro- or anti-inflammatory role in the development of IBD. Therefore, we characterized the mucosal immune system and intestinal epithelial barrier in a murine model affected by adipocyte atrophy both at steady-state and after induction of colitis. We demonstrated that lipodystrophy protected against the onset of colitis and increased intestinal barrier resistance. Finally, we compared the lipoatrophic mouse model with a rare patient with acquired generalized lipodystrophy and CD, concluding that adipokines might play a pro-inflammatory role in IBD. Therefore, we suggest that surgical resection of mesenteric adipose tissue in CD patients might be a beneficial intervention in patients undergoing bowel resection.