Made available in DSpace on 2015-05-14T13:21:31Z (GMT). No. of bitstreams: 1 arquivototal.pdf: 2255792 bytes, checksum: 5043ebf08321332b3a5629d90122a0e8 (MD5) Previous issue date: 2013-08-30 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - CAPES / Oxidative stress is a biological condition in which there is an imbalance between the release of reactive species and their reuptake by biological systems, leading to the production of peroxides and free radicals that damage different cellular components, including proteins, lipids and DNA. Porphyrins and their metal complexes can be used as mimics of the enzyme superoxide dismutase (SOD) in the modulation of oxidative stress. The in vivo efficacy of porphyrins is related, among other factors, to their bioavailability, which is strongly influenced by lipophilicity and can also be related to different structural and electronic properties of these molecules. In this context, the present work has the aim of analyzing the influence of certain molecular properties on the lipophilicity of a series of N-pyridylporphyrins, by means of theoretical calculations, intending to provide useful information for the design of new porphyrin derivatives. Initially, the logarithm of the octanol/water partition coefficient (log P) of these molecules was estimated by using different free software, as well as based on the difference of octanol/water free energy of solvation, employing the Density Functional Theory (DFT), with different hybrid functionals (B3LYP, M06 and M062X). From DFT calculations, electronic and structural properties were also obtained, such as atomic partial charges, molecular orbitals, dipole moment, polarizability, surface area and molecular volume. The obtained data were compared to the available experimental measure of lipophilicity to this series of porphyrins, the chromatographic retention factor (Rf). The results show that traditional and well established methods for log P calculation, such as fragmental methods, do not provide reliable results for the studied porphyrins, unlike the calculations based on free energy of solvation, which have provided similar trends to the experimental log P of manganese porphyrins analogous to the studied ones. Furthermore, the obtained results suggests that charge distribution on the porphyrin structure may be related to the observed differences in lipophilicity and, consequently, with the passage of these molecules across the cellular membrane. It also became evident that the molecular volume is strongly related to lipophilicity, since a larger relaxation of the structures in the n-octanol phase is observed due to the lipophilic character of the long alkyl chains attached to the pyridyl group. Low correlations between Rf values and the other molecular properties calculated were obtained, indicating that the lipophilicity of porphyrins can only be modulated by the size of alkyl changes and the introduction of groups that favorably alter the charge distribution. / O estresse oxidativo é uma condição biológica na qual há um desequilíbrio entre a liberação de espécies reativas e a sua captação pelos sistemas biológicos, podendo provocar a produção de peróxidos e radicais livres que danificam diferentes componentes celulares, incluindo proteínas, lipídios e o DNA. As porfirinas e seus complexos metálicos podem ser usados como mímicos da enzima superóxido dismutase (SOD) na modulação do estresse oxidativo. A eficácia in vivo das porfirinas está relacionada, entre outros fatores, com sua biodisponibilidade, que é fortemente influenciada pela lipofilicidade e pode também ser relacionada a diferentes propriedades estruturais e eletrônicas dessas moléculas. Neste contexto, o presente trabalho teve o intuito de analisar a influência de determinadas propriedades moleculares na lipofilicidade de uma série de N-piridilporfirinas, por meio de cálculos teóricos, visando fornecer informações úteis para o planejamento de novos derivados de porfirinas. Inicialmente, o logaritmo do coeficiente de partição octanol/água (log P) dessas moléculas foi estimado utilizando diferentes programas computacionais livres, bem como com base na diferença de energia livre de solvatação octanol/água, empregando a Teoria do Funcional da Densidade (DFT), com diferentes funcionais híbridos (B3LYP, M06 e M062X). A partir dos cálculos DFT foram obtidas, ainda, propriedades eletrônicas e estruturais, tais como cargas parciais atômicas, orbitais moleculares, momento de dipolo, polarizabilidade, área superficial e volume molecular. Os dados obtidos foram comparados à medida experimental de lipofilicidade disponível para esta série de porfirinas, o fator de retenção cromatográfica (Rf). Os resultados mostram que métodos tradicionais e bem estabelecidos de cálculo do log P, como os métodos fragmentais, não fornecem resultados confiáveis para as porfirinas estudadas, ao contrário dos cálculos baseados na energia livre de solvatação, que forneceram tendências semelhantes aos valores experimentais de log P de porfirinas de manganês análogas às estudadas. Além disso, os resultados obtidos sugerem que a distribuição de cargas na estrutura das porfirinas pode estar relacionada com as diferenças observadas na lipofilicidade e, consequentemente, com a passagem destas moléculas através da membrana celular. Também ficou evidente que o volume molecular está fortemente relacionado à lipofilicidade, uma vez que se observa um maior relaxamento da estrutura na fase n-octanol devido ao caráter lipofílico das longas cadeias alquílicas ligadas ao grupo piridil. Baixas correlações entre os valores de Rf e as demais propriedades moleculares calculadas foram obtidas, indicando que a lipofilicidade das porfirinas pode ser modulada apenas pelo tamanho das cadeias alquílicas e pela introdução de grupos que alterem favoravelmente a distribuição de cargas.

Modelos de Relações Quantitativas entre Estrutura Química e Atividade Biológica (QSAR), previamente gerados no grupo para uma série de brometos de N-benzil-N,N-dimetil-2-(4-X-benzamido)etan-1-amônio substituídos (compostos estruturalmente análogos à procaína), mostraram uma contribuição positiva da lipofilicidade (expressa pelo parâmetro lipofílico, logPapp) para a atividade de bloqueio da transmissão neuromuscular observada para estes. Como os compostos desta série são sais de amônio quaternários, sendo alguns altamente hidrofílicos, as determinações dos seus valores de logPapp pelo método shake-flask acarretam dificuldades experimentais, levando a altas incertezas. Para contornar estas dificuldades, em outro trabalho iniciado no grupo, sugeriu-se, como estratégia metodológica, avaliar a aplicação do conceito do par iônico, usando, para tanto, um contraíon grande e hidrofóbico. Assim, observou-se, para um único composto desta série, o aumento da sua lipofilicidade, por possível formação de par iônico, tornando-o menos hidrofílico. Nesta dissertação, visando ampliar os estudos envolvendo a aplicação desta estratégia metodológica e seus efeitos sobre a lipofilicidade, outros compostos foram selecionados para que uma faixa mais ampla de valores de LogPapp pudesse ser avaliada. Para tanto, os valores de logPapp de cinco compostos desta série foram determinados pelo método shake-flask, usando o sistema n-octanol/água, avaliando-se, ainda, os efeitos da força iônica na partição. Para estes, a faixa de valores de LogPapp determinados variou de -1,73 a 0,99. Para avaliar a aplicação do conceito do par iônico como estratégia, os valores de LogPapp destes compostos foram determinados na presença de diferentes concentrações do contraíon hidrofóbico n-octil sulfato de sódio (OcS). Verificou-se aumento da lipofilicidade com aumento das concentrações de OcS. Obteve-se, também, os correspondentes valores de LogPapp extrapolados para concentração zero de OcS (LogPapp0), que concordaram, dentro do erro experimental, com os valores determinados diretamente na ausência de OcS. Estes resultados indicam que o conceito do par iônico pode ser aplicado como estratégia metodológica, para melhorar as condições experimentais e diminuir as incertezas nas determinações de valores de LogPapp para esta série de brometos de amônio quaternários hidrofílicos. Finalmente, foram realizados experimentos complementares para verificar a formação de par iônico: (i) determinações dos valores de logP da benzamida (composto sem carga permanente) na presença de OcS; (ii) análise por RMN de um dos compostos desta série, na presença de OcS. Ambos indicaram que, somente para os brometos de amônio quaternários estudados, o aumento da lipofilicidade observado ocorre por possível formação de par iônico. E, ainda, foi avaliada a aplicação do conceito do par iônico e seus efeitos sobre a lipofilicidade do QX-222 e do brometo de neostigmina (compostos altamente hidrofílicos), revelando limitações na sua aplicação como estratégia metodológica. / Quantitative Structure-Activity Relationships (QSAR) models previously generated in our group for a set of N-benzyl-N,N-dimethyl-2-(4-X-benzamido)ethan-1-ammonium bromides (procaine structural analogs) showed a positive contribution of the lipophilic term (expressed by the partition coefficient, logPapp) to their neuromuscular blockage activity. However, since some of them are hydrophilic quaternary ammonium bromides, their logPapp measurements were usually associated with experimental shortcomings, leading to low accuracy logPapp values. In order to make these experiments more feasible, the application of the ion-pair concept was evaluated as a methodological strategy in another previous work, initially to one compound of this set. For this purpose, logPapp measurements have been done in the presence of a large and hydrophobic counter ion, leading to an increase of its lipophilicity, due to possible ion-pair formation. In the present work, in order to further investigate this strategy and its effects on the lipophilicity, we include more compounds, allowing the assessment of a wider range of logPapp values. Thus, logPapp values of five compounds were obtained by the shake-flask method, using n-octanol/water, with and without ionic strength adjustment. For them, logPapp range values were determined from -1.73 to 0.99. To evaluate the application of the ion-pair concept as strategy, logPapp values of these compounds were determined in the presence of eleven sodium octyl sulfate (OcS) concentrations. It was observed that the lipophilicity of these compounds, increased with the addition of OcS. Moreover, we obtained the corresponding logPapp values extrapolated to zero OcS concentration (logPapp0), which agreed, within the experimental error, with the corresponding values determined in absence of OcS. These results suggest that the ion-pair concept can be applied as a strategy to improve the experimental conditions, increasing the accuracy of logPapp measurements for this set of hydrophilic quaternary ammonium bromides. Finally, supplementary experiments were done to verify the ion-pair formation: (i) measurement of logP values of benzamide (not a permanent ion) in presence of OcS; (ii) NMR spectroscopy analysis of one compound of this set, also in presence of OcS. Both indicated that only for the studied quaternary ammonium bromides the lipophilicity increase is due to possible ion-pair formation. Additionally, the application of the ion-pair concept and its effects on the lipophilicity was evaluated for QX-222 and for neostigmine bromide (highly hydrophilic compounds), which revealed limitations in its application as a methodological strateg

Modelos de Relações Quantitativas entre Estrutura Química e Atividade Biológica (QSAR), previamente gerados no grupo para uma série de brometos de N-benzil-N,N-dimetil-2-(4-X-benzamido)etan-1-amônio substituídos (compostos estruturalmente análogos à procaína), mostraram uma contribuição positiva da lipofilicidade (expressa pelo parâmetro lipofílico, logPapp) para a atividade de bloqueio da transmissão neuromuscular observada para estes. Como os compostos desta série são sais de amônio quaternários, sendo alguns altamente hidrofílicos, as determinações dos seus valores de logPapp pelo método shake-flask acarretam dificuldades experimentais, levando a altas incertezas. Para contornar estas dificuldades, em outro trabalho iniciado no grupo, sugeriu-se, como estratégia metodológica, avaliar a aplicação do conceito do par iônico, usando, para tanto, um contraíon grande e hidrofóbico. Assim, observou-se, para um único composto desta série, o aumento da sua lipofilicidade, por possível formação de par iônico, tornando-o menos hidrofílico. Nesta dissertação, visando ampliar os estudos envolvendo a aplicação desta estratégia metodológica e seus efeitos sobre a lipofilicidade, outros compostos foram selecionados para que uma faixa mais ampla de valores de LogPapp pudesse ser avaliada. Para tanto, os valores de logPapp de cinco compostos desta série foram determinados pelo método shake-flask, usando o sistema n-octanol/água, avaliando-se, ainda, os efeitos da força iônica na partição. Para estes, a faixa de valores de LogPapp determinados variou de -1,73 a 0,99. Para avaliar a aplicação do conceito do par iônico como estratégia, os valores de LogPapp destes compostos foram determinados na presença de diferentes concentrações do contraíon hidrofóbico n-octil sulfato de sódio (OcS). Verificou-se aumento da lipofilicidade com aumento das concentrações de OcS. Obteve-se, também, os correspondentes valores de LogPapp extrapolados para concentração zero de OcS (LogPapp0), que concordaram, dentro do erro experimental, com os valores determinados diretamente na ausência de OcS. Estes resultados indicam que o conceito do par iônico pode ser aplicado como estratégia metodológica, para melhorar as condições experimentais e diminuir as incertezas nas determinações de valores de LogPapp para esta série de brometos de amônio quaternários hidrofílicos. Finalmente, foram realizados experimentos complementares para verificar a formação de par iônico: (i) determinações dos valores de logP da benzamida (composto sem carga permanente) na presença de OcS; (ii) análise por RMN de um dos compostos desta série, na presença de OcS. Ambos indicaram que, somente para os brometos de amônio quaternários estudados, o aumento da lipofilicidade observado ocorre por possível formação de par iônico. E, ainda, foi avaliada a aplicação do conceito do par iônico e seus efeitos sobre a lipofilicidade do QX-222 e do brometo de neostigmina (compostos altamente hidrofílicos), revelando limitações na sua aplicação como estratégia metodológica. / Quantitative Structure-Activity Relationships (QSAR) models previously generated in our group for a set of N-benzyl-N,N-dimethyl-2-(4-X-benzamido)ethan-1-ammonium bromides (procaine structural analogs) showed a positive contribution of the lipophilic term (expressed by the partition coefficient, logPapp) to their neuromuscular blockage activity. However, since some of them are hydrophilic quaternary ammonium bromides, their logPapp measurements were usually associated with experimental shortcomings, leading to low accuracy logPapp values. In order to make these experiments more feasible, the application of the ion-pair concept was evaluated as a methodological strategy in another previous work, initially to one compound of this set. For this purpose, logPapp measurements have been done in the presence of a large and hydrophobic counter ion, leading to an increase of its lipophilicity, due to possible ion-pair formation. In the present work, in order to further investigate this strategy and its effects on the lipophilicity, we include more compounds, allowing the assessment of a wider range of logPapp values. Thus, logPapp values of five compounds were obtained by the shake-flask method, using n-octanol/water, with and without ionic strength adjustment. For them, logPapp range values were determined from -1.73 to 0.99. To evaluate the application of the ion-pair concept as strategy, logPapp values of these compounds were determined in the presence of eleven sodium octyl sulfate (OcS) concentrations. It was observed that the lipophilicity of these compounds, increased with the addition of OcS. Moreover, we obtained the corresponding logPapp values extrapolated to zero OcS concentration (logPapp0), which agreed, within the experimental error, with the corresponding values determined in absence of OcS. These results suggest that the ion-pair concept can be applied as a strategy to improve the experimental conditions, increasing the accuracy of logPapp measurements for this set of hydrophilic quaternary ammonium bromides. Finally, supplementary experiments were done to verify the ion-pair formation: (i) measurement of logP values of benzamide (not a permanent ion) in presence of OcS; (ii) NMR spectroscopy analysis of one compound of this set, also in presence of OcS. Both indicated that only for the studied quaternary ammonium bromides the lipophilicity increase is due to possible ion-pair formation. Additionally, the application of the ion-pair concept and its effects on the lipophilicity was evaluated for QX-222 and for neostigmine bromide (highly hydrophilic compounds), which revealed limitations in its application as a methodological strateg

Submitted by Renata Lopes (renatasil82@gmail.com) on 2017-04-18T17:37:33Z No. of bitstreams: 1 wiliamcaneschi.pdf: 24031147 bytes, checksum: 55a6b3c64e0dad5d05212886301c8aa2 (MD5) / Approved for entry into archive by Adriana Oliveira (adriana.oliveira@ufjf.edu.br) on 2017-04-19T11:42:35Z (GMT) No. of bitstreams: 1 wiliamcaneschi.pdf: 24031147 bytes, checksum: 55a6b3c64e0dad5d05212886301c8aa2 (MD5) / Made available in DSpace on 2017-04-19T11:42:35Z (GMT). No. of bitstreams: 1 wiliamcaneschi.pdf: 24031147 bytes, checksum: 55a6b3c64e0dad5d05212886301c8aa2 (MD5) Previous issue date: 2016-12-20 / CAPES - Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / Os heterociclos oxadiazólicos estão presentes em inúmeras estruturas com diversas propriedades biológicas, por esse motivo, o interesse nessa pesquisa. Desse modo, este trabalho encontra-se dividido em dois capítulos: o primeiro refere-se a síntese de oxadiazóis com intuito de verificar seu potencial biológico, enquanto o segundo, baseia-se no desenvolvimento de novas metodologias para síntese dos derivados 1,2,4 e 1,3,4oxadiazólicos. No primeiro capítulo, vinte e uma substâncias derivadas do heterociclo 1,2,4oxadiazólico foram obtidas por meio de reações de substituição nucleofilica de segunda ordem e trinta e dois novos derivados 1,3,4-oxadiazólicos foram obtidos a partir de reações do tipo Mannich. Os compostos foram testados quanto as suas propriedades citotóxicas e antibacteriana. De um modo geral, os derivados 1,2,4-oxadiazólicos não apresentaram interessantes atividades biológicas. Por outro lado, os regioisômeros 1,3,4- demonstraram um perfil de atividade interessante, sendo mais ativas que aquelas moléculas contendo o grupo piperazina alquilado com doze átomos de carbono. Para a atividade antitubercular, foi verificada uma melhor atividade para os 1,3,4-oxadiazóis alquilados com quatorze átomos de carbono. A busca cada vez maior por metodologias mais simples e eficientes na síntese de novas substâncias, propiciou, neste segundo capítulo, a síntese de uma série de derivados 1,2,4- e 1,3,4-oxadiazólicos obtidos por reações de aminocarbonilação catalisadas por paládio. Vários nucleófilos hidrazidas e amidoximas foram passíveis de reação com diferentes brometos de arila e monóxido de carbono produzido ex situ, em uma reação multicomponente, possibilitando a formação desses heterociclos em altos rendimentos. Essa metodologia se mostrou eficaz na marcação isotópica de ¹³C para diferentes compostos bem como permitiu a síntese do fármaco ataluren com rendimento global de 43%. / Oxadiazoles heterocycles are present in many structures with different biological properties, therefore, the interest in this research. So, this work is divided in two chapters: the first refers to the synthesis of these heterocycles in order to verify its biological potential, while the second is based on the development of new methodologies for synthesis of derivatives 1.2, 4 and 1,3,4-oxadiazoles. In the first chapter, twenty one 1,2,4-oxadiazoles derivatives were obtained by nucleophilic substitution reactions of second order and thirty two new 1,3,4oxadiazoles derivatives were obtained through Mannich-type reactions. The compounds were tested for their anticancer and antibacterial properties. In general, 1,2,4-oxadiazoles derivatives did not show interesting activity against the tested pathologies. On the other hand, 1,3,4-regioisomers demonstrated interesting activity profile, being most active those molecules containing the alkylated piperazine group with twelve carbons chain. For the antitubercular activity, a better activity was verified for the alkylated 1,3,4oxadiazoles with fourteen carbon chain. The search for efficient and simple methods for the synthesis of new molecules, allowed in the second chapter, the synthesis of a number of 1,2,4- and 1,3,4-oxadiazoles derivatives obtained by reactions palladium-catalyzed aminocarbonylation reactions. Various nucleophiles hydrazides and amidoximes were able of reaction with different aryl bromides and carbon monoxide produced ex situ in a multicomponent reaction, enabling the formation of such heterocycles in high yields. This methodology was effective for isotopic ¹³C labeling for different compounds as well as allowed the synthesis of the drug ataluren in an 43% overall yield.

Submitted by Renata Lopes (renatasil82@gmail.com) on 2016-02-25T13:51:08Z No. of bitstreams: 1 celsodeoliveirarezendejunior.pdf: 4187877 bytes, checksum: e397d45f85368ea5d9904f085b86462e (MD5) / Approved for entry into archive by Adriana Oliveira (adriana.oliveira@ufjf.edu.br) on 2016-03-03T13:29:51Z (GMT) No. of bitstreams: 1 celsodeoliveirarezendejunior.pdf: 4187877 bytes, checksum: e397d45f85368ea5d9904f085b86462e (MD5) / Made available in DSpace on 2016-03-03T13:29:51Z (GMT). No. of bitstreams: 1 celsodeoliveirarezendejunior.pdf: 4187877 bytes, checksum: e397d45f85368ea5d9904f085b86462e (MD5) Previous issue date: 2014-07-18 / CAPES - Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / Neste trabalho são descritas as sínteses e avaliações biológicas de diferentes classes de compostos orgânicos e está dividido em três capítulos. O primeiro deles descreve a síntese de derivados da genisteína com distintas propriedades físico-químicas, a fim de avaliar a influência dessas propriedades na atividade biológica contra a esclerose múltipla. Foram sintetizados compostos condensados a carboidratos derivados da D-glicose e D-galactose e derivados lipofílicos com cadeias alquila ou acila lineares de doze ou quatorze carbonos. Esses compostos foram submetidos a ensaios de citotoxicidade e anti-inflamatórios in vitro e os compostos mais ativos foram avaliados quanto a sua atividade na modulação da resposta imune in vivo no modelo de encefalomielite auto-imune experimental (EAE). Na síntese dos drivados éteres verificaram-se diferentes reatividades: os compostos com cadeias alquila lineares foram obtidos em rendimentos melhores, seguido dos derivados da D-glicose e D-galactose, respectivamente. A regiosseletividade obtida na síntese dos derivados éteres foi sugerida por nOe, enquanto que nos derivados ésteres foi sugerida por RMN de 1H. Os ensaios biológicos revelaram que todos os compostos apresentaram atividade in vitro e os derivados de carboidrato foram mais citotoxicicos que os derivados com cadeias lipofílicas lineares. Após os ensaios in vivo, o composto 13 foi considerado um protótipo para o tratamento da esclerose múltipla. O segundo capítulo descreve a síntese e avaliação das propriedades antimicrobianas de surfactantes derivados do ácido quínico condensados a diaminas N-alquiladas, variando-se o tamanho da cadeia alquila (parte apolar) e a estrutura do ácido quínico (parte polar), estabelecendo-se uma relação estrutura e atividade. Foram sintetizados 32 compostos através de reações de amidação entre uma lactona derivada do ácido quínico com diaminas Nalquiladas em rendimentos satisfatórios. 17 compostos apresentaram atividades semelhantes ou melhores do que a droga de referência. Também estão sendo realizados alguns ensaios antiparasitários e anti-inflamatórios com esses compostos. O terceiro capítulo descreve a síntese e avaliação das propriedades antitumorais de derivados de xantonas Garcinia, especificamente de cluvenona. Foram sintetizados diversos compostos com grupos retiradores e doadores de eletróns, hidrofílicos e contendo a unidade sal de trifenilfosfônio no anel A de hidroxicluvenonas, que auxiliarão no entendimento da relação estrutura e atividade para essa classe de compostos. Sintetizou-se também um composto derivado da 6- hidroxicluvenona condensada com o BODIPY com potencial atividade antitumoral e propriedades fluorescentes com o objetivo de realizar estudos de localização celular e mecanismo de ação. A etapa chave para a síntese desses compostos foi uma reação em cascata de Claisen/Diels-Alder. / In this work the synthesis and biological evaluation of different classes of organic compounds are described and it is divided into three chapters. The first chapter describes the synthesis of genistein derivatives with different physicochemical properties in order to assess the influence of these properties in biological activity against multiple sclerosis. Carbohydrate derivatives from D-glucose and D-galactose and compounds condensed with lipophilic alkyl or acyl linear chains of twelve or fourteen carbons were synthesized. Cytotoxicity and anti-inflammatory activities in vitro were performed and the most active compounds were evaluated in modulating the immune response in vivo model of experimental autoimmune encephalomyelitis. Reactivity of ethers derivatives was different: compounds with linear alkyl chains were obtained in higher yields, followed by the derivatives of D-glucose and D-galactose, respectively. The regioselectivity obtained in the synthesis of ether derivatives were suggested by nOe, while the ester derivatives were suggested by 1H NMR. All compounds showed in vitro activity and carbohydrate derivatives were more cytotoxic than lipophilic derivatives. After in vivo tests, compound 13 was considered a prototype for the treatment of multiple sclerosis. The second chapter describes the synthesis and evaluation of the antimicrobial properties of surfactants derived from quinic acid (popar part) condensates with N-alkylated diamines (nonpolar part). The size of the alkyl chain and the structure of quinic acid were altered, settling a relationship structure and activity. 32 compounds were synthesized by amidation reactions between a lactone derivative of quinic acid with N-alkylated diamines in satisfactory yields. 17 of these compounds showed equal or better equal activities than the drug reference. Some antiparasitic and anti-inflammatory tests are also being conducted for these compounds. The third chapter describes the synthesis and evaluation of antitumoral properties of derivatives of Garcinia xanthones, specifically cluvenone. Several compounds were synthesized with electron withdrawing and donors groups, containing hydrophilic and the triphenylphosphonium salt unit in the A ring of hidroxicluvenonas. These compounds will help in understanding the structure and activity relationship for this class of compounds. A BODIPY Hydroxicluvenone conjugate compound with potential antitumor activity and fluorescent properties was synthesized with the aim of studying the cellular location and mechanism of action. The key step for the synthesis of these compounds was a reaction cascade Claisen / Diels-Alder reaction.

Submitted by Renata Lopes (renatasil82@gmail.com) on 2017-05-04T12:42:14Z No. of bitstreams: 1 angelinamariadealmeida.pdf: 23133254 bytes, checksum: 7560d658fe12ed7f6166fc99ab314157 (MD5) / Approved for entry into archive by Adriana Oliveira (adriana.oliveira@ufjf.edu.br) on 2017-05-17T13:30:51Z (GMT) No. of bitstreams: 1 angelinamariadealmeida.pdf: 23133254 bytes, checksum: 7560d658fe12ed7f6166fc99ab314157 (MD5) / Made available in DSpace on 2017-05-17T13:30:51Z (GMT). No. of bitstreams: 1 angelinamariadealmeida.pdf: 23133254 bytes, checksum: 7560d658fe12ed7f6166fc99ab314157 (MD5) Previous issue date: 2016-07-29 / CAPES - Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / Os valores terapêuticos do ouro são conhecidos desde a China antiga e, atualmente, complexos de ouro são empregados no tratamento da artrite reumatóide. Outras propriedades biológicas relativas aos complexos de ouro(I) vêm sendo reportadas na literatura, como atividade antitumoral, antibacteriana, antiviral e antifúngica. A primeira parte dessa tese descreve a síntese de novos complexos lipofílicos de ouro(I) contendo núcleo 1,3,4-oxadiazol-2-tiona ou 1,3-tiazolidina-2-tiona, além de serem constituídos por fosfinas terciárias, como trifenilfosfina ou trietilfosfina. Após caracterização através de métodos espectroscópicos usuais (RMN de 1H, 13C, 31P, IV e EMAR), foram realizadas avaliações biológicas in vitro para todos os complexos de ouro(I) e seus respectivos ligantes orgânicos. Os resultados citotóxicos frente a linhagens tumorais (CT26WT e B16F10) e normais (BHK21) indicam acentuada atividade antitumoral devido aos baixos valores de IC50 quando comparados aos valores obtidos para os ligantes orgânicos e para a Cisplatina. A atividade antibacteriana dos complexos de ouro(I) contra as bactérias Gram-positivas Staphylococcus aureus e Staphylococcus epidermidis também mostrou-se satisfatória, uma vez que os complexos exibem baixos valores de CIM comparados aos resultados obtidos para os ligantes orgânicos e cloranfenicol. O desenvolvimento de metodologias de catálise por metais de transição, em especial o uso de paládio, tem atraído considerável atenção no meio acadêmico e industrial. Assim, a segunda parte do trabalho aborda o desenvolvimento de um método geral de preparação de ésteres ativos via alcoxicarbonilação catalisada por paládio e o acoplamento carbonilativo entre haletos de arila, cianato de potássio, álcoois e monóxido de carbono catalisada por paládio. Em ambos os casos, verifica-se a generalidade dos protocolos devido à diversidade e aos bons rendimentos do escopo obtido a partir de diferentes nucleófilos e haletos aromáticos e heteroaromáticos. / Therapeutic gold values are known since ancient China and gold complexes are currently employed in the treatment of rheumatoid arthritis. Other biological properties relative to the complexes of gold(I) have been reported in the literature, such as antitumor activity, antibacterial, antiviral and antifungal. The first part of this thesis describes the synthesis of novel lipophilic complexes of gold(I) containing core 1,3,4-oxadiazol-2-thione or 1,3-thiazolidine-2-thione, and they are constituted by tertiary phosphines, such as triphenylphosphine or triethylphosphine. After characterization using usual analythical methods (NMR 1H, 13C, 31P, IR and HRMS) the biological evaluations were performed in vitro for all complexes of gold(I) and their organic ligands. The cytotoxic results against tumor cells (CT26WT and B16F10) and normal cells (BHK21) show pronounced antitumor activity due to low IC50 values compared to the values obtained for the corresponding ligands and Cisplatin. The antibacterial activity for the complexes of gold(I) against Gram-positive bacteria Staphylococcus aureus and Staphylococcus epidermidis also proved to be satisfactory, since the complexes exhibit low MIC values compared to the results obtained for the ligands and chloramphenicol. The development of catalytic methodologies by transition metals, in particular the use of palladium, has attracted considerable attention in the academia and industry. Thus, the second chapter covers the development of a general method for preparation of active esters via palladium catalyzed alkoxycarbonilation and carbonilative coupling of aryl halides, potassium cyanate, alcohols and carbon monoxide. In both cases the generality of the protocols is confirmed by the diversity and good yields obtained to the scope from different nucleophiles and aromatic and heteroaromatic halides.