Exprimé dans les macrophages et les cellules vasculaires musculaires lisses, le récepteur nucléaire hépatique X (LXR) a un rôle méconnu sur la survie ou la mort des cellules vasculaires musculaires lisses humaines, et ce, malgré une découverte récente de son implication dans la survie des macrophages de souris. L'objectif de mon étude est de comparer Peffet du ligand synthétique T0901317 des LXRs sur la viabilité cellulaire et la déstabilisation lysosomale des macrophages et des cellules vasculaires musculaires lisses humaines en présence de cholestérol ou de 27-hydroxycholestérol (27-OH) et de vérifier si la voie de survie Akt est impliquée. Les macrophages humains U937 et les cellules musculaires lisses aortiques humaines (HASMC) ont été incubés en présence ou non de cholestérol ou de 27-OH, suivie ou non d'un traitement avec le ligand T0901317. Nous avons également étudié les effets du ligand synthétique GW101516 du récepteur activé par les proliférateurs des péroxisomes-β/? (PPAR β/?) et du ligand synthétique T090 1317 des LXRs sur la viabilité cellulaire des macrophages seulement en présence ou non de différents oxystérols comme le 7β-hydroxycholestérol (7β-OH), le 7α-hydroxycholestérol (7α-OH), le 7-kétocholestérol (7KC) et le 5β-6β-époxycholestérol (β-Epox). La proportion relative des cellules viables ou mortes ainsi que des cellules présentant une déstabilisation de leurs membranes lysosomales ont été mesurées simultanément par cytométrie à flux. Les résultats nous montrent que dans les macrophages 0937, le cholestérol stimule la survie cellulaire tandis que le 27-OH induit soit la survie (faible concentration) soit une mort cellulaire sans présence de déstabilisation lysosomale (concentration élevée), suggérant une mort par apoptose. Comparativement à l'effet du T090 1317 seul, son effet sur la viabilité en présence de cholestérol ou de 27 -OH est négligeable. Dans les HASMC, le cholestérol induit une mort cellulaire par apoptose sans effet additionnel du T090 1317. Par contre, le 27-OH additionné de T0901317 permet de prévenir l'apoptose. L'induction de la voie de survie dans les macrophages par le cholestérol est associée à la phosphorylation d'Akt sur le résidu Thr308. Aussi, la survie cellulaire induite par LXR est altérée en présence de cholestérol ou en présence de concentration élevée de 27-0H dans les macrophages U937, ce qui n'est pas observé dans les HASMCs. Le 7KC démontre un effet plus fort que les 7β-OH, le 7α-OH ou le p-Epox sur l'induction de la mort cellulaire. L'induction de la survie par les ligands de LXR et de PPAR β/? ne semble pas être inhibée lorsque le macrophage est incubé en présence d' oxystérols autres que le 27-OH.

Thèse (M.Sc.)--Université Laval, 2008. / Bibliogr.: f. 64-75. Publié aussi en version électronique dans la Collection Mémoires et thèses électroniques.

Ce travail présente l'étude de la modulation des canaux K[indice inférieur Ca] des muscles lisses des voies respiratoires par les EETs. Nous avons démontré que l'isomère 11,12-EET active directement les canaux K[indice inférieur Ca], sans l'implication d'une protéine G. Des concentrations de 0.9-3.0 [mu]M multiplient par 1.2-4 la probabilité d'ouverture des canaux K[indice inférieur Ca] sans affecter leur conductance. De plus, les effets du 11,12-EET sont présents lorsque la molécule exogène est ajoutée du côté extracellulaire (cis), et non du côté cytoplasmique (trans) du canal. Le précurseur du 11,12-EET, l'acide arachidonique, induit aussi une activation des canaux K[indice inférieur Ca], mais à des concentrations beaucoup plus élevées. Par contre, les platelet-activating factors (PAF) n'ont aucun effet direct sur le canal, même à des concentrations de 10 [mu]M. Le 11,12-EET n'induit pas une plus grande activation des canaux K[indice inférieur Ca] avec la présence de GTP du côté cytoplasmique, et donc l'hypothèse de la double activation de ces canaux par le 11,12-EET n'a pas été retenue. Finalement, le 11,12-EET induit une relaxation des muscles lisses des bronches de cobayes contractés avec le carbamylcholine, un agoniste muscarinique".--Résumé abrégé par UMI.

L’anévrysme de l’aorte abdominale (AAA) est une maladie vasculaire consistant en une dilatationde l’aorte abdominale. Son caractère asymptomatique rend importante la recherche debiomarqueurs afin de faciliter la prise en charge des patients.Le but de mes travaux de thèse a été d’étudier spécifiquement les types cellulaires impliqués dansl’AAA.Après obtention d’une banque d’échantillons d’AAA, nous avons localisé ces types cellulaires etrepéré 3 zones d’intérêt : le thrombus intraluminal contenait des neutrophiles, lymphocytes T,mastocytes et macrophages M2. Les macrophages M1 étaient localisés dans l’adventice, avec leslymphocytes B et des mastocytes. La média contenait des cellules musculaires lisses (CML) dont lephénotype variait entre les états sain, anévrysmal et apoptotique.Ces résultats suggérant une implication différente des deux types de macrophages et uneévolution des CML au cours de l’AAA, nous avons isolé ces deux types cellulaires du tissu anévrysmalpar microdissection laser afin d’y étudier l’expression de biomarqueurs potentiels. Nous avons ainsimontré que l’augmentation plasmatique de peroxiredoxine-1 provient des macrophages M1 et quel’augmentation d’ADAMTS5 provient des CML anévrysmales allongées.Nous avons ensuite comparé les protéomes des macrophages M1 et M2 afin d’élucider leur rôledans l’AAA et d’identifier de nouveaux biomarqueurs. Cinq protéines différentielles ont étéidentifiées impliquées dans la phagocytose ou la réponse au stress.L’étude des différents types cellulaires impliqués dans l’AAA pourrait nous permettre unemeilleure compréhension de ses mécanismes et l’identification de biomarqueurs potentiels de cettepathologie. / Abdominal aortic aneurysm (AAA) is a vascular disease consisting in a dilatation of the abdominalaorta. As AAA is asymptomatic, it is important to identify new biomarkers in order to improve theearly care management of patients.The aim of this work was to study specifically the cell types involved in the development of AAA.After collection of an AAA samples bank, we located these cell types among the tissue andhighlighted 3 interesting areas: the intraluminal thrombus contained neutrophils, T lymphocytes,mast cells and M2 macrophages. M1 macrophages were located in the adventitia along with Blymphocytes and other mast cells. The media contained smooth muscle cells (SMC) with a phenotypevarying from a healthy state, to an aneurysmal one and to an apoptotic one.These results suggest a different role of the two subtypes of macrophages and an evolution ofSMCs during AAA. Thus, we chose to isolate these subtypes from the aneurysmal tissue with lasermicrodissection in order to study the proteins differentially expressed between them that could bepotential biomarkers. We showed that the plasmatic increase in peroxiredoxin-1 levels in AAApatients came from pro-inflammatory M1 macrophages and the increase in ADAMTS5 levels camefrom aneurysmal elongated SMCs.We then compared the whole proteome of M1 and M2 macrophages in order to elucidate theirrole in AAA and identify new biomarkers. Five differentially expressed proteins were identified,implicated in phagocytosis and stress response.The study of the different cell types involved in AAA could enable us a better understanding of itsmechanisms and allow the identification of new potential biomarkers for this pathology

L'athérosclérose est une pathologie progressive, à évolution lente qui consiste en la formation d'une plaque d'athérome dans la paroi artérielle dont la rupture est à l'origine de complications athéro-thrombotiques graves. La nature et le devenir des lésions d'athérosclérose dépendent en grande partie de l'équilibre entre la survie et la mort des composants cellulaires de la plaque. Les cellules musculaires lisses (CML) qui composent la chape fibreuse sont essentielles à la stabilité de la plaque, ainsi l'apoptose des CML contribue à la fragilisation et à la rupture de la plaque. Dans des conditions de stress ou de carence nutritive les cellules activent des voies d'adaptation et de survie comme l'autophagie, un processus d'autodigestion du matériel cellulaire par la voie de dégradation lysosomale. De part sa participation à la régulation de fonctions cellulaires, une dérégulation de l'autophagie est aussi évoquée dans les maladies cardiovasculaires. Bien que l'autophagie soit un processus non sélectif, elle peut aussi éliminer sélectivement des organites tels que les mitochondries. La dégradation sélective des mitochondries ou mitophagie participe ainsi au contrôle qualité des mitochondries, mais permet aussi de prévenir l'apoptose dans des conditions pathologiques où les mitochondries sont altérées. Ainsi dans conditions de stress métabolique et oxydant la mitophagie pourrait limiter l'augmentation des ERO mitochondriaux et la libération de protéines pro-apoptotiques dans le cytosol, afin de protéger les CML de la chape fibreuse contre la mort cellulaire. L'objective de mon projet de thèse à été de caractériser et d'étudier le rôle de la mitophagie dans les CML vasculaires soumises à un stress athérogène. Nos résultats ont permis de mettre en évidence pour la première fois que la mitophagie est activée dans les CML humaines en présence de lipides athérogènes oxydés. Nous avons identifié des dysfonctions mitochondriales (altération du potentiel de membrane, fission) et la voie de signalisation Drp1/PINK1/Parkin comme impliquées dans la mise en place de la mitophagie. La quantification du flux mitophagique basal et dans les conditions d'invalidation ou de surexpression de PINK1 et Parkin dans les CML humaines nous ont permis de démontrer que la mitophagie est un mécanisme de défense contre l'apoptose induite par un stress lipidique athérogène. Dans une deuxième partie, nous avons généré un modèle murin d'athérosclérose possédant une délétion spécifique du gène Atg7 dans les CML. L'analyse du phénotype des plaques montre que la déficience en autophagie conduit au développement d'une plaque instable avec une augmentation de l'apoptose et de l'inflammation. L'analyse des paramètres de la mitophagie montre une dysfonction de ce processus à l'origine d'une altération du contrôle qualité mitochondrial avec une augmentation de la fragmentation et de la production d'ERO mitochondriaux. Ces résultats suggèrent qu'une altération du processus d'auto/mitophagie peut contribuer au développement de plaques d'athérosclérose instables. En conclusion, nos résultats renforcent l'intérêt de la mitophagie comme un nouveau marqueur de fragilisation de la plaque et une cible potentielle pour de nouvelles stratégies thérapeutiques visant à stabiliser la plaque d'athérome. / Atherosclerosis is a progressive vascular disease, resulting from deposition of lipids in the arterial wall and subsequent plaque formation. Plaque destabilization and rupture causes rupture serious atherotrombotic complications such as myocardial infarction, stroke or sudden cardiac death. The mechanisms involved in plaque destabilization and rupture are rather complex and depend, at least in part, on the survival versus death balance of the cellular components of the lesion. The vascular smooth muscle cells (VSMCs) comprising the fibrous cap of the plaque are essential for its stability. Thus VSMCs apoptosis can lead to increased plaque fragility and rupture. During nutrient deprivation or stress conditions, the cells activate cell safeguard mechanisms such as a autophagy - a conserved lysosomal process of intracellular organelle degradation. Because of its crucial role in the regulation of cell homeostasis, deregulation of autophagy is implicated in development of different pathologies such as cardiovascular diseases. However autophagy is not only a nonselective process, but can instead target selectively organelles such as mitochondria. The selective mitochondrial degradation or mitophagy is implicated both in mitochondrial quality-control and in the prevention of apoptosis in different pathologic conditions where mitochondria are altered. Thereby the mitophagy could limit the increase of mitochondrial reactive oxygen species (ROS) production and the release of pro-apoptotic proteins in the cytosol during metabolic or oxidative stress, and prevent the death of the VSMC of the fibrous cap. The objective of my research work was to characterize mitophagy and to identify its role in VSMC exposed to the atherogenic stress. We have established for the first time that in response to atherogenic stressors human VSMCs activated mitophagy. We described mitochondrial dysfunction (membrane potential alteration and fission) and the signaling pathway Drp1/PINK1/Parkin as implicated in mitophagy initiation. The quantification of mitophagy flux in baseline and PINK1 or Parkin knockdown or overexpression conditions in human VSMC allowed us to demonstrate that the mitophagy is a safeguard mechanism against apoptosis induced by an atherogenic lipid stress. Next we generated a mouse model of atherosclerosis harboring or not VSMC specific deletion of autophagy gene Atg7. The plaque phenotype analysis demonstrates that autophagy deficiency led to the destabilization of the plaque characterized by increased apoptosis and inflammation. The mitophagy parameter analysis demonstrated the dysfunction of this process leading to de alteration of mitochondrial quality-control with an increase of fragmentation and mitochondrial ROS production. These results suggest that the alteration of auto-/mitophagy can contribute to the unstable atherosclerotic plaque development. In conclusion, our results emphasize the importance of mitophagy as a new plaque instability marker and a potential target for development of new strategies aimed at stabilizing the atheroma plaque.

Ce travail de thèse porte sur l’étude numérique de la propagation d’ondes de choc dans les écoulements compressibles multiphasiques et en interaction (fluide-structure). Deux approches sont étudiées pour la résolution numérique de la partie fluide : L’approche ALE (Arbitrary Lagrangian Eulerian) et l’approche lagrangienne SPH (Smoothed Particle Hydrodynamics) ; la partie structure, quant à elle, est résolue par une approche classique EF (Éléments finis). L’étude des méthodes ALE et SPH constituent les deux principaux axes de recherche. La problématique des coups de bélier dans l’ingénierie nucléaire est abordée dans cette thèse. Lors d’un coup de bélier, les nombreuses réflexions d’ondes de choc dans les tuyauteries nucléaires peuvent faire baisser la pression de l’eau en dessous de sa pression de saturation et générer localement de la cavitation. Le modèle HEM (Homogeneous Equilibrium Model) de changement de phase proposé par Saurel et al. (1999) à trois équations est étudié et appliqué aux coups de bélier. Les résultats obtenus sont comparés aux données expérimentales. Malgré l’utilisation des techniques de renormalisation en SPH, des instabilités (oscillations numériques) se développent à l’interface entre les particules de matériaux différents. Ces instabilités restreignent l’utilisation des schémas SPH classiques pour des problèmes à faible ratio de densité. Afin de résoudre les problèmes de choc, le schéma proposé par Hu et Adams (2006) est adapté au régime fortement compressible en considérant le couplage entre la densité et la longueur de lissage. Les différents schémas SPH sont comparés entre eux pour les problèmes de chocs multiphasiques en 1-D et 2-D. Les résultats SPH sont validés avec la solution exacte pour les problèmes 1-D et la solution ALE pour les problèmes 2-D. / This thesis focuses on the numerical study of the propagation of shock waves in compressible multiphase flows and fluid structure interaction. Two approaches are being studied for the numerical solution of the fluid part: the ALE approach (Arbitrary Lagrangian Eulerian) and the Lagrangian SPH (Smoothed Particle Hydrodynamics) approach; while the structure part is solved by a conventional FE (Finite Element). The numerical investigation of the ALE and SPH methods are the two main areas of research.Water Hammers phenomena occuring in nuclear industries are investigated in this thesis. During a Water Hammer, the shock waves reflections in nuclear piping may drop locally the water pressure below its saturation pressure and generate cavitation. The three equations HEM (Homogeneous Equilibrium Model) phase change model proposed by Saurel et al. (1999) is studied and applied to solve water hammers. The obtained results are compared with experimental data. Despite the use of renormalization techniques in SPH, instabilities (numerical oscillations) are developed at the interface between particles from different materials. These instabilities restrict the use of traditional SPH schemes to problems with low density ratio. In order to solve the shock problems in the compressible regime, the scheme originally proposed by Hu and Adams (2006) is adapted to fully compressible regime (FC-SPH) by considering the coupling between the density and the smoothing length. The different SPH schemes are compared for 1-D and 2-D multiphase shock problems. Validation is performed in comparison with exact solutions for 1-D problems and ALE solution for 2-D problems.

La recherche de la genèse des méandres en général se fait selon deux approches qui doivent se valider mutuellement: la dynamique géomorphologique et la dynamique des fluides, où la modélisation des flux 3D permet de simuler le mouvement hélicoïdal, avec des difficultés liés au temps et procédure de calcul et en simplifiant le problème par des géométries simples (Camporeal, et al, 2007). Smoothed particle hydrodynamics (SPH) est une méthode à maille libre, devenu très populaire, en particulier pour simuler les flux de surface libre. C’est une méthode robuste et puissante pour décrire les milieux soumis à des déformations (Gomez-Gesteira, et al, 2010). L’objectif de cette recherche est de modéliser les écoulements hélicoïdaux en 3D. Le modèle à éléments finis utilisé dans cette étude, RMA, a montré sa capacité à simuler les caractéristiques clés des méandres et sont en accord avec les expérimentations de Hasegawa (1983), et Xu et Bai (2013). Les procédures SPH sont élaborées à partir du modèle 3D d'écoulement du fluide, en tenant compte des collisions entre les particules et des conditions aux limites de canal courbe. Avec le code SPH, l’écoulement hélicoïdal est initié par l'addition de flux de tourbillon visqueux aux conditions initiales. Le modèle d'écoulement hélicoïdal est compatible avec les modèles issus des expérimentations de Wang et Liu (2015), ainsi que celles de Wu (2008) qui tient compte de flux secondaires dans un canal courbe. Ainsi, SPH est capable de simuler l’écoulement hélicoïdal lié à la courbure du canal, en accord avec Camporeal et al. (2007), et da Silva (2006) et Yalin (1993). / Meandering channels research in general is separated, but still correlated, into two approaches: geomorphologic and fluid dynamics, where 3D flow modeling receive more attention for its ability to simulate helicoidal motion even though it is high in computational efforts and limited to simple geometry (Camporeal, et al., 2007). Smoothed particle hydrodynamics (SPH) is one most noticeable meshfree method and now become very popular, particularly for free surface flows, it is a robust and powerful method for describing deforming media (Gomez-Gesteira, et al., 2010). SPH is a very promising method to answer 3D flow modeling in meander dynamics. Objective of this research that helical flow patterns from flow simulation with 3D nearly incompressible flow SPH method is comparable to flow simulation with 3D stratified flow finite element method with RMA. The finite element model using in this study, RMA has shown its capability to simulate the meander key characteristics and are agreed with experiments of Hasegawa (1983), and Xu and Bai (2013). SPH procedures are developed from 3D fluid flow model, collision handling between water particles, and curved channel boundary conditions. With SPH simulation, helical flow is initiated by adding up viscous flow and vorticity at initial conditions. The helical flow pattern is consistent with the patterns from very recently experiment investigation by Wang and Liu (2015), and theoretical sketch of secondary flows in a curved channel by Wu (2008). Thus, SPH method is able to develop helical flow as a result of curvature, agreed with Camporeal et al. (2007), and even without sediment transport, agreed with da Silva (2006) and Yalin (1993).

La modulation phénotypique des cellules musculaires lisses (CML) artérielles d’un phénotype contractile vers un phénotype synthétique en réponse à des stimuli pathogènes est impliquée dans le développement de l’artériosclérose. Il est clairement établi que l'homocystéine (HCY) induit un remodelage de type artériosclérose au niveau des artères élastiques. Ce remodelage pathologique induit par l'HCY est dominé par l'accumulation de CML présentant un phénotype synthétique associée à une dysfonction endothéliale. Cependant, l'effet de l'HCY sur le phénotype des CML n’a pas été clairement décrit. Compte tenu du rôle déterminant des cellules endothéliales dans la modulation du phénotype des CML artérielles, l’objectif de notre travail est de déterminer dans quelle mesure l’effet de l’HCY sur le phénotype des CML est direct ou est dépendant d’une dysfonction endothéliale. Nous avons montré que des concentrations pathologiques d’HCY augmentent la prolifération de CML d’artères ombilicales humaines en culture et augmentent leur potentiel protéolytique par un mécanisme dépendant des espèces réactives de l'oxygène. Dans le même temps, l’HCY ne modifie pas l'expression des collagènes de type I et III et de la fibronectine, ni l'expression de protéines contractiles (SM a-actine, calponine hl, SMMHC et smoothéline B). Que ce soit sur des CML pré-conditionnées ou non par du milieu de culture conditionné (MC) de cellules endothéliales de veine ombilicales (HUVEC), nous avons montré que le MC d’HUVEC stimulées par 100µM d'HCYne lève pas l'inhibition de la prolifération des CML induite par les HUVEC et ne modifie pas l'expression des collagènes de type I et III et de la fibronectine, ni l'expressìon de protéines contractiles. Nos résultats sont en faveur d’un effet modulateur direct de l'HCY orientant le phénotype des CML vers un phénotype synthétique. S’il est connu que l'HCY induit une dysfonction endothéliale, cette dysfonction ne semble pas avoir de conséquences sur le phénotype des CML. / Phenotype switching of arterial smooth muscle cells (SMC) from a contractile phenotype through a synthetic phenotype in response to pathogenic stimuli is involved in the development of arteriosclerosis. It is well established that homocysteine (HCY) induces arteriosclerosis in elastic arteries. This pathologic arterial remodelling is characterized by the accumulation of SMC showing synthetic phenotype associated with an endothelial dysfunction. However, the effects of HCY on SMC phenotype are unclear. Since endothelial cells play a key role in the regulation of SMC phenotype, the goal of our study is to determine whether HCY modulates the SMC phenotype through a direct effect or through the induction of an endothelial dysfunction. We found that pathologic concentrations of HCY increase the proliferation of human arterial umbilical SMC in culture and increase their proteolytic potential through a reactive oxygen species dependant mechanism. We also found that HCY has not effect on the expression of type I and III collagen and fibronectin, as well as contractile proteins (SM a-actine, calponine hl, SMMHC et smootheline B). Using pre-conditionned or not pre-conditionned SMC by conditionned culture medium (MC) from human umbilical vein endothelial cells (HUVEC), we found that MC from HUVEC stimulated with 100µM of HCY prevent the inhibition of proliferation induced HUVEC and did not altered the expression of type I and III collagen and fibronectin, as well as contractile proteins. Our results suggest that HCY can directly modulate the SMC phenotype towards a synthetic phenotype. Although HCY as been previously shown to induce an endothelial dysfunction, this latter does not seem to be involve in the modulation of SMC phenotype associated with hyper homocysteinemia.

Les cellules musculaires lisses (CML) jouent un rôle primordial dans la bronchoconstriction, l'hyper-réactivité, l'inflammation et le remodelage structural bronchique associés à l'asthme. L'augmentation de la masse de muscle lisse et l'altération de sa fonction contractile par modulation phénotypique, tant in vivo qu'in vitro, sont des facteurs étudiés dans le cadre de cette thèse de doctorat. Une première étude démontre qu'un échantillon de 6 biopsies bronchiques présente une excellente qualité pour les études morphologiques et pour la culture cellulaire et que 76,5% des biopsies prélevées chez des sujets asthmatiques légers et normaux comportent des faisceaux de muscle lisse. Une seconde étude documente le phénotype pleinement différencié des CML in vivo sur des coupes de biopsies bronchiques par l'expression de vimentine, de desmine, d'a-smooth muscle-actine, de calponine, de smooth muscle-myosine et de smootheline. L'isolement et la culture de CML à partir d'un échantillon de 10-12 biopsies bronchiques a été tentée, soit par des cycles consécutifs de digestion enzymatique ou par explants tissulaires. Lorsque comparé aux CML in vivo, le phénotype des cellules bronchiques obtenues par l'une ou l'autre des méthodes d'isolement est très variable et ne nous permet pas d'affirmer hors de tout doute que les cellules isolées sont des CML. Les autres cellules structurales pouvant contaminer les cultures, la plasticité phénotypique des CML et la petitesse du matériel de départ rendent la tâche ardue. Finalement, une dernière étude réalisée à l'aide d'un modèle animal d'asthme allergique, décrit le remodelage structural et phénotypique du muscle lisse trachéal et bronchique. Une augmentation de la masse et de la prolifération du muscle lisse, une perte de l'expression de protéines contractiles (myosine totale, SM-B et myosin light chain kinase) et une diminution de la génération de force sont observées à court terme suivant une série de provocations allergéniques. Ces divers facteurs sont de retour au niveau des valeurs contrôles après une semaine, suggérant que ces changements sont transitoires. Par son implication dans le remodelage structural de la muqueuse bronchique et dans la bronchoconstriction chez les sujets asthmatiques, le muscle lisse est une structure d'une importance prépondérante dans la physiopathologie de l'asthme.

Durant le développement et la progression d'un cancer, l'activation locale des protéines de la cascade de coagulation module la croissance et la migration des cellules tumorales et stromales (muscle lisse et endothélium vasculaire). L'objectif principal de cette étude est de mieux comprendre les mécanismes de progression tumorale dépendants du facteur tissulaire (TF) et ce, à l'aide de lignées cellulaires tumorales qui surexpriment le TF et le TF tronqué de sa queue cytoplasmique (TFAC). Les tumeurs formées in vivo avec les cellules transfectées avec le TF ou le TFAC sont plus petites comparées au groupe témoin, alors que des sphéroïdes formés in vitro avec ces mêmes cellules sont plus gros. Aussi, les expériences réalisées avec les tumeurs formées in vivo et in vitro à partir de ces cellules ont montré que la surexpression du TF, avec ou sans sa queue cytoplasmique, permet la maturation des vaisseaux sanguins associés à la tumeur par le recrutement de cellules musculaires lisses (CML). Des essais de migration ont montré que l'activité protéolytique du TF stimule la migration des CML.