Ce manuscrit décrit douze ans d'activités de recherche au Centre de Recherche en Automatique de Nancy dans le domaine de la compression d'images (grand public mais aussi médicales), ainsi que dans celui du tatouage d'images dans un contexte de compression.<br />Nous avons mis l'accent sur l'étape de quantification de la chaîne de compression pour laquelle nous avons proposé une méthode dite de « quantification vectorielle algébrique avec zone morte »<br />(QVAZM) associée à une analyse multirésolution par ondelettes, permettant d'améliorer sensiblement, par rapport au nouveau standard JPEG2000 ainsi qu'à l'algorithme de référence SPIHT, les performances en termes de compromis débit-distorsion, et ainsi la qualité visuelle de l'image reconstruite.<br />Nous avons travaillé sur trois points essentiels et proposé à chaque fois des solutions afin de rendre l'utilisation de la QVAZM réaliste dans une chaîne de compression : l'indexage des vecteurs du dictionnaire, le réglage des paramètres du dictionnaire (facteur d'échelle et zone morte) et l'allocation des ressources binaires.<br />La contribution majeure de nos travaux dans le domaine de l'imagerie médicale 3D a consisté à tenter d'ouvrir une voie à la compression avec perte, encore inenvisageable il y a quelques années pour des raisons évidentes de diagnostic. Nous avons pour cela étendu avec succès notre algorithme<br />QVAZM au cas des images médicales volumiques. Parallèlement à ces travaux, nous avons étudié l'impact de la compression avec perte sur certaines applications de traitement d'images médicales, en particulier sur un outil d'aide à la détection de nodules pulmonaires pour lequel nous avons pu montrer une robustesse à la compression avec perte, même à fort taux de compression (jusqu'à 96 :1).<br />Enfin, la contribution principale de nos travaux dans le domaine du tatouage concerne le développement d'approches combinées compression/tatouage et ont abouti à la proposition de deux méthodes de tatouage reposant sur la QVAZM, associée à une analyse multirésolution par transformée en ondelettes. Elles sont particulièrement attractives pour les applications où la compression constitue la principale attaque (ou le principal traitement).

The present research focused on the development of a new methodology to assess the strength of the interaction between vaccine antigens and elicited polyclonal antibodies through SPR biosensors. Quantifying the binding strength of polyclonal antibodies is of first importance to evaluate the quality of the vaccine as well as to increase the scientific knowledge of immune protection mechanisms. To now the development of such tool has been complicated by the non-specific binding caused by high protein abundance in the blood and serum samples but also by the way of interpreting the data resulting from multi-interaction events measured at the same time. At first, we unsuccessfully tried to segregate the individual affinity contribution of each antibody population by measuring the signal as the sum of singular interactions. Differentiation of the singular contribution would have needed the fulfillment of the “additivity” hypothesis, meaning that each antibody bind identically alone or in mixture with other antibody. This hypothesis was not met and mathematical assessment by the sum of singular contribution led to fitting results that did not reflect the biological reality. It was therefore decided to switch the analysis method and to measure the end association binding level reached by the different samples injected at the same specific antibody content. The dissociation behavior was interpreted by the percentage of binding after long and fixed dissociation time. In a first application, we compared the antibodies elicited by two different commercially available vaccines and we showed that the binding interaction was not concentration dependent as, highly different levels were reached when injecting identical antibody concentration. No statistical significant difference was observed between both vaccines. Research firstly focused on the decrease of the non-specific binding and we found that ionic strength was a key parameter, increasing the buffer salt concentration reduced the non-specific binding without diminishing the binding strength. The sample composition was also a key parameter and purifying the IgG allowed to decrease dramatically the undesired binding events. A second application aimed at showing the equivalence between two different antigen constructions for two antibodies population. Even if identical antigen level immobilization is a challenge, the methodology is completely suitable to perform a 2-dimensional comparison (ligand and analyte). A last application was dedicated to the comparison between D and Q-pan Flu vaccines, and results showed that there was no statistical evidence of significant differences between both vaccines. End association level correlated well with haemagglutination inhibition assay at least when serum samples were not diluted at the same antibody content. This last application also showed that throughput may be extended to more than 50 samples per 80 hours / Doctorat en Sciences agronomiques et ingénierie biologique / info:eu-repo/semantics/nonPublished

Le cancer du col de l’utérus était le 4ème cancer féminin le plus fréquent pour l’année 2012 avec la majorité des cas se manifestant dans les pays en voie de développement. Bien que ce cancer soit induit par les infections, très courantes, de papillomavirus humains (HPV), seul un très faible pourcentage des femmes infectées développera un jour la maladie. Les défenses immunitaires de l’hôte sont essentielles pour éradiquer l’infection et éliminer les cellules infectées qui se sont transformées. En effet, la majorité des femmes infectées éliminent le virus dans les deux années qui suivent l’infection tandis que les patientes immunodéprimées sont plus susceptibles de développer des lésions précancéreuses et cancéreuses du col de l’utérus. Dans différents modèles, les lymphocytes T γδ protègent contre la formation de carcinomes épidermoïdes (SCC). À ce jour, la contribution des lymphocytes T γδ dans les SCC du col utérin associés à HPV reste inconnue. Dans cette étude, nous avons cherché à identifier l’impact des lymphocytes T γδ dans un modèle murin transgénique de carcinogenèse induite par les oncoprotéines d’HPV16. Contre toute attente, les lymphocytes T γδ favorisaient le développement des lésions induites par les oncoprotéines d’HPV16. Ces oncoprotéines induisaient une diminution de l’expression de Skint-1 au niveau de l’épiderme et des modifications des lymphocytes T Vγ5+ anti-tumoraux (ou DETC), qui ont été rejoints par d’autres sous-types de lymphocytes T γδ producteurs d’IL-17. Ces derniers promouvaient la formation de vaisseaux sanguins dans le derme sous-jacent des lésions induites par HPV, en accord avec les effets pro-angiogéniques de l’IL-17. Dans les biopsies humaines de col utérin, seules les lésions SCC, où les oncoprotéines sont hautement exprimées, présentaient des lymphocytes T γδ IL-17+. Ce résultat soutient la pertinence clinique de nos observations obtenues grâce à notre modèle murin. Ensemble, nos résultats suggèrent que les oncoprotéines d’HPV16 induisent une réorganisation du réseau des lymphocytes T γδ associé à l’épithélium entraînant la promotion de l’angiogenèse et du développement cancéreux. / Doctorat en Sciences biomédicales et pharmaceutiques (Pharmacie) / info:eu-repo/semantics/nonPublished

Ce travail s’inscrit dans un projet de recherche global qui consiste en une caractérisation moléculaire des tumeurs thyroïdiennes papillaires (PTC) afin de déterminer des signatures diagnostiques et pronostiques potentielles, et d’identifier des cibles thérapeutiques. Le PTC est le cancer thyroïdien le plus fréquent des cancers endocriniens, et son incidence ne cesse d’augmenter avec les années. Il présente un bon pronostic de survie malgré un pourcentage non négligeable de patients qui récidivent et qui développent des métastases distantes. A l’heure actuelle, le diagnostic et le pronostic d’un PTC sont réalisés sur base de ponctions à l’aiguille fine visant des nodules thyroïdiens dont 30% des diagnostics restent toutefois incertains. Il est donc incontestable que des patients sont opérés inutilement pour éviter les risques d’un diagnostic douteux. La thérapie actuelle pour un PTC est basée sur une thyroïdectomie totale, suivie d’un traitement au radioiode I131 afin d’éliminer toute cellule cancéreuse résiduelle. Les cas de récidives sont en réalité associés à une résistance à ce traitement par radioiode, de par l’état dédifférencié des cellules cancéreuses. La plupart des autres cancers ont leur métabolisme énergétique qui est caractérisé, ce qui permet de les diagnostiquer et les pronostiquer par des techniques d’imagerie avec des métabolites marqués tels que le glucose. Enfin, tout un pan de la recherche scientifique essaie de caractériser davantage les dérégulations moléculaires impliquées dans le métabolisme pour proposer des alternatives thérapeutiques. Aujourd’hui il existe en effet une série d’inhibiteurs qui sont utilisés pour enrayer la machinerie énergétique des cellules cancéreuses. Très peu de données métaboliques existent actuellement sur les cancers thyroïdiens, alors qu’il semble évident que ces recherches pourraient contribuer à améliorer leur diagnostic et leur traitement. Par analyse protéomique, nous avons montré que les PTC ont un métabolisme mitochondrial oxydatif augmenté par rapport aux cellules thyroïdiennes normales. Nous avons identifié la pyruvate carboxylase comme étant une enzyme clé dans l’anaplérose, de par sa surexpression dans tous les PTC analysés, et de par son rôle dans la prolifération, la migration et l’invasion de lignées cellulaires thyroïdiennes cancéreuses. Une mesure de consommation d’oxygène a montré que les lignées avaient un profil métabolique oxydatif. D’autre part, nous avons caractérisé l’augmentation d’autres voies métaboliques telles que la glutaminolyse, la dégradation des acides gras, ou la gluconéogenèse. L’hétérogénéité des PTC, due notamment à la présence de fibroblastes associés au cancer (CAFs), nous a aussi permis de proposer le modèle de l’effet Warburg inverse. Celui-ci se caractérise par la libération de lactate dans le microenvironnement tumoral par les CAFs, disponible pour les cellules tumorales qui le métabolisent via le cycle de Krebs. Toutes ces signatures métaboliques, déjà proposées dans d’autres cancers comme marqueurs d’agressivité, ou comme cibles thérapeutiques, pourraient être davantage investiguées dans les cancers thyroïdiens.Un second projet, à visée purement thérapeutique, a été mené pour tenter de solutionner la problématique de résistance d’une fraction des cancers thyroïdiens au traitement par radioiode. Nous avons étudié le rôle de la colforsine dans l’activation de la voie AMPc, et sur la réexpression de l’ARNm du transporteur d’iode (NIS), dont la protéine correspondante n’est plus exprimée à la membrane des PTC dédifférenciés. Nous avons démontré dans des expériences in vitro et in vivo que la colforsine était capable de réinduire l’expression de NIS, et d’augmenter les niveaux de captation de radioiode dans les cellules thyroïdiennes. Une combinaison du traitement à la colforsine pour redifférencier les cellules, avec un traitement déjà développé sur l’inhibition de BRAF pour bloquer la dédifférenciation cellulaire, pourrait être une nouvelle perspective thérapeutique. / Doctorat en Sciences biomédicales et pharmaceutiques (Pharmacie) / info:eu-repo/semantics/nonPublished

L’endométriose est une pathologie chronique qui provoque des douleurs pelviennes et une infertilité. On décrit trois phénotypes d’endométriose :l’endométriose péritonéale superficielle, les kystes ovariens d’endométriose (endométriomes) et l’endométriose profonde.L’examen standard pour le diagnostic de l’endométriose est, encore aujourd’hui, la laparoscopie. Nous avons étudié, de façon prospective, l’utilité d’un examen non invasif, la tomographie par émission de positrons (PET), chez les patientes avec suspicion d’endométriose. Nous n’avons pas mis en évidence d’hyperactivité métabolique sur les images de PET pré opératoires, après injection de déoxyglucose marqué au 18F (18FDG), des lésions d’endométriose ayant été confirmées par laparoscopie. Nous avons réalisé, dans un second temps, la même étude après injection d’un analogue de la somatostatine, le DOTATATE, marqué au 68Ga, qui montre une avidité pour les récepteurs à la somatostatine (SSTR) de type 2. Dans cette dernière étude, seules les lésions d’endométriose profonde se sont révélées hyperactives sur les images pré opératoires de PET. Nous avons ensuite réalisé une étude immunohistochimique rétrospective sur différents échantillons d’endométriose superficielle, d’endométriomes et d’endométriose profonde. Nos résultats ont confirmé l’expression de SSTR de type 1 et 5 par les cellules épithéliales des trois phénotypes d’endométriose. Par contre, seules les lésions d’endométriose profonde exprimaient les SSTR de type 2.Le traitement chirurgical des endométriomes et de l’endométriose superficielle est bien codifié. Par contre, la chirurgie de l’endométriose profonde reste au cœur des débats dans la littérature. Nous avons évalué notre aptitude à appliquer les techniques de chirurgie mini-invasive aux procédures complexes telles que la résection des nodules d’endométriose profonde du septum recto-vaginal (NEPSRV). Nous avons évalué la faisabilité de la laparoscopie avec assistance robotique pour une autre procédure complexe :la dissection des ganglions para-aortiques dans le cadre des cancers du col utérin localement avancés. Nous l’avons jugée faisable et sûre pour les patientes. En l’absence de bénéfice démontré de la laparoscopie avec assistance robotique sur la laparoscopie conventionnelle pour le traitement des NEPSRV, nous avons décidé d’évaluer une nouvelle stratégie opératoire mini-invasive de résection des NEPSRV. Nous avons réalisé une analyse des 10 premières patientes opérées selon cette stratégie et avons montré une amélioration significative des symptômes et de la qualité de vie des patientes. Nous avons également étudié la morbidité post opératoire. Nous avons finalement étudié l’apport de la laparoscopie guidée par la fluorescence au traitement des NEPSRV et observé des résultats prometteurs.A l’avenir, les lésions symptomatiques d’endométriose profonde exprimant les SSTR2 pourraient être sélectionnées à l’aide d’un PET au 68Ga-DOTATATE afin d’être traitées, dans le cadre d’essais cliniques, par des analogues de la somatostatine. Ces thérapies ciblées permettaient, dans ces cas, d’éviter la chirurgie. Notre stratégie opératoire mini-invasive pourraient dès lors être appliquée aux lésions n’exprimant pas les SSTR2. / Doctorat en Sciences médicales (Médecine) / info:eu-repo/semantics/nonPublished

La segmentation d’images anatomiques de muscles striés squelettiques acquises par résonance magnétique nucléaire (IRM) présente un grand intérêt pour l’étude des myopathies. Elle est souvent un préalable nécessaire pour l’étude les mécanismes d’une maladie, ou pour le suivi thérapeutique des patients. Cependant, le détourage manuel des muscles est un travail long et fastidieux, au point de freiner les recherches cliniques qui en dépendent. Il est donc nécessaire d’automatiser cette étape. Les méthodes de segmentation automatique se basent en général sur les différences d’aspect visuel des objets à séparer et sur une détection précise des contours ou de points de repère anatomiques pertinents. L’IRM du muscle ne permettant aucune de ces approches, la segmentation automatique représente un défi de taille pour les chercheurs. Dans ce rapport de thèse, nous présentons plusieurs méthodes de segmentation d’images de muscles, toutes en rapport avec l’algorithme dit du marcheur aléatoire (MA). L’algorithme du MA, qui utilise une représentation en graphe de l’image, est connu pour être robuste dans les cas où les contours des objets sont manquants ou incomplets et pour son optimisation numérique rapide et globale. Dans sa version initiale, l’utilisateur doit d’abord segmenter de petites portions de chaque région de l’image, appelées graines, avant de lancer l’algorithme pour compléter la segmentation. Notre première contribution au domaine est un algorithme permettant de générer et d’étiqueter automatiquement toutes les graines nécessaires à la segmentation. Cette approche utilise une formulation en champs aléatoires de Markov, intégrant une connaissance à priori de l’anatomie et une détection préalable des contours entre des paires de graines. Une deuxième contribution vise à incorporer directement la connaissance à priori de la forme des muscles à la méthode du MA. Cette approche conserve l’interprétation probabiliste de l’algorithme original, ce qui permet de générer une segmentation en résolvant numériquement un grand système linéaire creux. Nous proposons comme dernière contribution un cadre d’apprentissage pour l’estimation du jeu de paramètres optimaux régulant l’influence du terme de contraste de l’algorithme du MA ainsi que des différents modèles de connaissance à priori. La principale difficulté est que les données d’apprentissage ne sont pas entièrement supervisées. En effet, l’utilisateur ne peut fournir qu’une segmentation déterministe de l’image, et non une segmentation probabiliste comme en produit l’algorithme du MA. Cela nous amène à faire de la segmentation probabiliste optimale une variable latente, et ainsi à formuler le problème d’estimation sous forme d’une machine à vecteurs de support latents (latent SVM). Toutes les méthodes proposées sont testées et validées sur des volumes de muscles squelettiques acquis par IRM dans un cadre clinique. / Segmentation of magnetic resonance images (MRI) of skeletal striated muscles is of crucial interest when studying myopathies. Diseases understanding, therapeutic followups of patients, etc. rely on discriminating the muscles in MRI anatomical images. However, delineating the muscle contours manually is an extremely long and tedious task, and thus often a bottleneck in clinical research. Typical automatic segmentation methods rely on finding discriminative visual properties between objects of interest, accurate contour detection or clinically interesting anatomical points. Skeletal muscles show none of these features in MRI, making automatic segmentation a challenging problem. In spite of recent advances on segmentation methods, their application in clinical settings is difficult, and most of the times, manual segmentation and correction is still the only option. In this thesis, we propose several approaches for segmenting skeletal muscles automatically in MRI, all related to the popular graph-based Random Walker (RW) segmentation algorithm. The strength of the RW method relies on its robustness in the case of weak contours and its fast and global optimization. Originally, the RW algorithm was developed for interactive segmentation: the user had to pre-segment small regions of the image – called seeds – before running the algorithm which would then complete the segmentation. Our first contribution is a method for automatically generating and labeling all the appropriate seeds, based on a Markov Random Fields formulation integrating prior knowledge of the relative positions, and prior detection of contours between pairs of seeds. A second contribution amounts to incorporating prior knowledge of the shape directly into the RW framework. Such formulation retains the probabilistic interpretation of the RW algorithm and thus allows to compute the segmentation by solving a large but simple sparse linear system, like in the original method. In a third contribution, we propose to develop a learning framework to estimate the optimal set of parameters for balancing the contrast term of the RW algorithm and the different existing prior models. The main challenge we face is that the training samples are not fully supervised. Specifically, they provide a hard segmentation of the medical images, instead of the optimal probabilistic segmentation, which corresponds to the desired output of the RW algorithm. We overcome this challenge by treating the optimal probabilistic segmentation as a latent variable. This allows us to employ the latent Support Vector Machine (latent SVM) formulation for parameter estimation. All proposed methods are tested and validated on real clinical datasets of MRI volumes of lower limbs.

La présente thèse analyse le contrôle des pratiques médicales dans le royaume de Castille au XVIe siècle à travers, notamment, les procès des protomédicos. Le changement substantiel qui a lieu au sein des professions de santé se produit au moment où les protomédicos parviennent à obtenir le monopole légal sur le contrôle des pratiques médicales. Ce fait demeure en étroite relation avec la consolidation du pouvoir royal. Le processus d’institutionnalisation de la charge de protomédico n’est pas en progression régulière et n’est pas exempt de difficultés ; il touche non seulement ceux qui ont pour métier de soigner mais aussi le pouvoir municipal, le royaume et le pouvoir royal. Dans ce concert de forces, le protomédico est l’une des branches du pouvoir royal qui joue un rôle fondamental. Sa légitimité : être médecin de la Chambre du roi et son « alcalde examinador mayor ». Or son autorité est très contestée dans la pratique car il représente la mainmise royale sur des métiers qui autrefois furent sous l’autorité des autorités municipales. Ses actions sur le terrain sont ainsi une permanente source de conflits et controverses dans le royaume de Castille au XVIe siècle. / The present dissertation examines the control over medical practices in the kingdom of Castile during the XVIth century and, notably, the trials against protomédicos. An essential change that occurred in the medical profession during the period saw the protomédicos attempting to gain control of legal monopoly over the all medical practices. This issue was strictly linked to the consolidation of royal power in Castile. The establishment process of the office of the protomédico does not follow a regular progression and it was not created without struggles. This process does not only concern those that provide medical care but also the municipal authorities, the kingdom and the royal power. Thus, through this interplay, the protomédico became one of the branches of royal power that exercised a major role in the kingdom. The protomédico became the first official physician at the royal Chamber and the “alcalde examinador mayor”. However, his authority is highly contested in the practical field because he holds royal stranglehold over offices that were formerly subordinated to the municipal authorities. The protomédico’s activities on the ground were thus a permanent source of conflicts and controversies in 16th century Castile.

Les papillomavirus humains (HPV) oncogènes sont les agents étiologiques des cancers du col utérin. S’il est établi que 30 à 60% des femmes sont infectées par un HPV oncogène, seul 1% des cas d’infection évoluera vers un cancer invasif, les autres se résolvant spontanément, ce qui autorise à penser qu’une vaccination adéquate pourrait permettre de maîtriser, voire de guérir, les lésions (pré)cancéreuses induites par ces virus. A ce titre, les cibles préférentielles sont les protéines virales E6 et E7. En effet, non seulement ces protéines sont à la base du processus de transformation cellulaire et leur présence est requise pour le maintien du phénotype transformé mais, de plus, elles contiennent des épitopes reconnus par les lymphocytes T auxiliaires et cytotoxiques. Nous avons choisi d’orienter nos recherches sur le virus HPV de type 16 car son incidence est majeure. De même, le taux élevé d’expression de la protéine E7 dans les tumeurs nous a conduit à la choisir comme cible. Notre travail a consisté en la construction de vecteurs plasmidiques codant pour des protéines HPV-16 E7 native ou de fusion. Les fusions ont été réalisées afin de modifier la nature de la protéine E7 afin de la cibler vers les voies de présentation en association avec les molécules du complexe majeur d’histocompatibilité de classe I ou de classe II (MHC-I ou MHC-II). Nous avons étudié et comparé les réponses induites par nos vecteurs afin de déterminer le vecteur le plus efficace. Nous avons ensuite étudié le mécanisme d’action de ce vecteur afin de déterminer les points clés de l’élaboration d’une réponse immune anti-HPV-16 E7. Nous avons ainsi déterminé que cibler la protéine HPV-16 E7 vers la voie du MHC-I (protéines de fusion avec l’ubiquitine; Ub) n’augmentait pas son immunogénicité. A l’inverse, le ciblage de cet antigène vers la voie du MHC-II (protéine de fusion avec la chaîne invariante; Ii) permet à une majorité de souris C57BL/6 de résister à l’injection d’une dose léthale de cellules tumorales syngéniques E7-positives. Nous avons également montré que l’injection du vecteur ciblant E7 vers la voie du MHC-II permet l’élimination de cellules présentant un épitope classe I H-2Db. Cette réponse est médiée par des lymphocytes T CD8+. Nous avons également montré que, si la présence des cellules T CD4+ n’est pas nécessaire pour l’élimination proprement dite de cellules E7-positives, la génération des effecteurs de cette élimination requiert la présence de lymphocytes T CD4+. Nos investigations nous ont permis d’émettre l’hypothèse de l’apparition d’une réponse par transfection directe d’APC et présentation d’épitopes par les voies classiques sur MHC-I et –II, le phénomène de cross-présentation semblant ne pas être impliqué dans la genèse de la réponse. Nos résultats suggèrent donc que c’est l’instabilité de E7 qui fait de cet antigène abondamment synthétisé un piètre inducteur de réponses cytotoxiques. En effet, l’ubiquitination N-terminale de E7 provoque sa dégradation rapide et pourrait empêcher sa sécrétion. Lorsque l’on tient compte de la nécessité de l’activation de cellules T auxiliaires dans l’élaboration des réponses anti-E7 enregistrées, cette dégradation pourrait permettre à E7 de ne pas être présenté sur MHC-II et donc de ne pas générer les cellules CD4+ requises pour la génération des cellules CD8+. Finalement, nous avons montré que cibler une protéine E7 délétée de son motif oncogénique majeur vers la voie du MHC-II menait à l’apparition de réponses cytotoxiques anti-E7 efficaces. / Doctorat en Sciences / info:eu-repo/semantics/nonPublished

INTRODUCTION :Des anomalies de la circulation pulmonaire prédisposant au développement de l’hypertension pulmonaire ont été reconnues dans l’hypertension systémique. Une hyperleptinémie a été décrite comme impliquée dans la pathogénie de l’hypertension systémique et de l’hypertension artérielle pulmonaire. Cependant, les effets de la leptine sur la vasoréactivité pulmonaire restent méconnus. OBJECTIFS :Dans ce contexte, le présent travail consistait à évaluer ex vivo les effets vasomoteurs de la leptine en comparant (1) les circulations artérielles systémique et pulmonaire, (2) en présence ou non de l’endothélium, (3) chez des rats spontanément hypertendus (SHR ;un modèle génétique d’hypertension systémique) versus normotensifs. METHODES :La vasoréactivité à la phényléphrine, endothéline-1 (ET-1) et leptine a été étudiée sur des artères pulmonaires et aortes thoraciques de rats SHR et Wistar avec et sans endothélium. De l’imagerie calcique a été réalisée sur des cultures primaires de cellules musculaires lisses vasculaires traitées à la leptine. Ces résultats ont été interprétés à la lumière de la pathobiologie des vaisseaux. RESULTATS :Chez les rats Wistar, la leptine induisait la vasodilatation des artères pulmonaires et aortes thoraciques pré-contractées par la phényléphrine ou l’ET-1. Cette vasodilatation était endothélio-dépendante. Chez les SHR, cette vasodilatation endothélio-dépendante était altérée dans les artères pulmonaires. Dans les deux souches de rats la réponse à la leptine était plus importante dans les aortes que dans les artères pulmonaires. Chez les SHR, les artères pulmonaires présentaient une hypertrophie de la média, associée à une surexpression génique d’ET-1 et des récepteurs à l’ET-1: ETA et ETB. Dans les artères de SHR sans endothélium, la leptine induisait une vasoconstriction, dépendante du calcium extracellulaire et des stocks calciques intracellulaires. En effet, la leptine induisait une augmentation des concentrations intracellulaires en calcium dans les cellules musculaires lisses isolées à partir d’artère pulmonaire et d’aorte thoracique, et ce de manière plus importante chez les SHR. Les artères de SHR présentaient une expression génique accrue du canal cationique TRPC6. CONCLUSION :La perte de la vasodilatation endothelio-dépendante induite par la leptine, dans un contexte d’augmentation d’ET-1, et de supplément de calcium dans les cellules musculaires lisses, pourrait contribuer à l’augmentation de la résistance vasculaire pulmonaire observée dans l’hypertension systémique. / Doctorat en Sciences biomédicales et pharmaceutiques (Médecine) / info:eu-repo/semantics/nonPublished

Background: Adolescence is a period of immense behavioral, psychological and social changes and challenges and characterized as a stage of increased imitation and exploration with a range of health-risk behaviors (HRBs). Although there is no uniform definition of HRB worldwide, it is generally considered as behavior that negatively affects health. Prior studies reported that HRBs among adolescents mainly include substances use that consist of the use of alcohol, tobacco, psychoactive drugs; behaviors that contribute to unintentional injuries and violence; sleep behaviors that mainly consist of sleep disturbance and insomnia; mental health including depression, suicidal behaviors and so on. Since the 1980s, with the Open Up policy, living conditions and annual incomes have improved dramatically in both urban and rural households in China, and Chinese adolescents are becoming more and more easily exposed to HRBs. Adolescent HRB has been a major public health problem in China. However, to our knowledge, there are only few small scale studies on HRBs among Chinese adolescents: A previous study in Zhejiang province indicated that approximately 40.0% of Chinese adolescent smokers started smoking before 10 years of age; previous studies in Beijing reported that approximately 70.0% of the study adolescents reporting prior alcohol consumption, about 15.9% of juvenile school students and 1.1% of secondary vocational school students admitted illicit drugs use; 20.8% of Chinese adolescents in Guangdong province reported being involved in bullying behaviors; 16.9% of the Chinese adolescents in Shandong province was troubled with sleep disturbance; 15.8% of adolescents in Guangzhou reported having depressive symptoms; 19.0% of Chinese rural adolescents in Shandong province reported having had suicidal ideation, and 7.0% reported having made a suicidal attempt during the past 6 months. It is necessary to conduct large scale survey studies to determine the sheer number of adolescents with HRBs in mainland China and whether HRBs and their correlates occur in Chinese adolescents in similar way to their manifestation in Western countries. Additionally, although HRBs among Chinese adolescents are prevalent, there is few existing policies for preventing or controlling HRBs in China. For example, although China has signed the World Health Organization (WHO) Framework Convention on Tobacco Control (FCTC) in 2003 and ratified the treaty in 2005, there is no national smoke-free law in China. So far, only 13 cities of China revise or formulate local smoke-free regulations in accordance with FCTC Article 8 Guidelines. Therefore, we conducted a large-scale survey study using a multistage, stratified cluster, random sampling method to obtain a representative sample of high school students and a scoping review summarizing and accessing the existing policies in China to prevent or control adolescent HRBs, in order to estimate the prevalence of current drinking, current smoking, sleep disturbance, depressive symptoms, nonmedical use of prescription drug, illicit drugs use, being bullied, bullying others, both being bullied and bullying others, suicidal ideation, and suicidal attempts among Chinese adolescents; to explore the relationships between sociodemographic, family, school, psychosocial characteristics and each type of HRBs; to examine the internal associations between the HRBs, including the association between sleep disturbance and depressive symptoms, the association between depressive symptoms, bullying and current smoking, and the association between non-medical use of prescription drugs and suicidal behaviors; and to make suggestions for helping develop prevention and intervention programs to reduce adolescent HRBs in China.Methods: A large-scale cross-sectional study was conducted in three provinces of China, and a multistage, stratified cluster, random sampling method was used to a representative sample of junior and senior high school students. Data were collected from a structured questionnaire between 2011 and 2012. Additionally, we conducted a scoping review to summarize the existing policy strategies relating to adolescent HRBs in China. The framework outlines a five-stage approach including identifying the research question; searching for relevant studies; selecting studies; charting data; and collating, summarizing, and reporting the results. Findings: Our survey study findings demonstrated that substance use was prevalent among Chinese adolescents, adolescents’ alcohol use was the highest substance use, and illicit drugs use among Chinese adolescents was lower than other countries; the prevalence rates of bullying behaviors, depressive symptoms, and suicidal behaviors were similar with other previous reports. Moreover, our study found that gender differences were significant in the extent of alcohol use, cigarette use, and drugs use; boys had a higher level of substance use than girls. Students who reported below average family economic status were at a higher risk of HRBs, and poor classmate relations, poor relationships, and below average academic performance were positively associated with most of the HRBs. Furthermore, our scoping review demonstrated that current Chinese national and local efforts focus on expanding smoke-free environments by restricting smoking in schools, hospitals, workplaces, or public places; many of these environments have limited or no restrictions on smoking. Moreover, although more and more public are aware of the problems (e.g. liver and cardiovascular disease, mental disorders, and unintentional injuries) caused by alcohol drinking, there is almost no alcohol control policy in China. Additionally, although the Chinese public are aware of the negative consequences of school bullying behaviors, there is no existing law related to anti-school bullying in China now.Conclusions: In conclusion, Chinese adolescent HRB is a major public health problem nationally, and an adolescent’s family, school, and psychosocial factors have influences on their substance use habits. We suggest that effective prevention and intervention programs should be established and the role of the government, school, family, and individual should be considered. Our study recommends strengthening regulations to limit the sale of substances to adolescents, establishing a surveillance system to monitor and control the adolescent substances use, and providing health services to promote resilience among adolescents involved in mental health problems or bullying behaviors. / Doctorat en Sciences de la santé Publique / info:eu-repo/semantics/nonPublished