Immunotherapy has revolutionized the treatment of certain cancers by facilitating the antitumor immune response and represents today one of the mainstays of cancer therapy. However, only a subset of patients responds to immunotherapy, which can also lead to serious complications. The tumor microenvironment is composed of multiple and complex cellular and molecular interactions providing to cancer cells not only a supportive framework but promoting also many steps of immunosuppression and tumor progression. To date, the mechanisms that drive the acquisition of these immunosuppressive features are still poorly defined. Tumor-associated macrophages can be highly represented in the tumor microenvironment where they are shaped and become key players in the innate and adaptive immune escape of the tumor cells.Heme oxygenase-1 is the rate-limiting enzyme that catabolizes heme into three major biologically active byproducts which display cytoprotective, antioxidant and immunomodulatory effects. We hypothesized that tumor-associated macrophages might suppress anti-tumor T-cell response through heme oxygenase-1 induction in the tumor microenvironment and macrophage polarization. We showed that heme oxygenase-1 is highly expressed in tumor-associated macrophages. By using a subcutaneous EG7-OVA lymphoma model on genetically engineered mice with a conditional deletion of heme oxygenase-1 in macrophages, our data show that myeloid-restricted heme oxygenase-1 deficiency improves the effect of a therapeutic antitumor immunization by enhancing tumor-infiltrating antitumor CD8+ T-cell proliferation and cytotoxicity and represses tumor growth. Our data suggest a major role of myeloid heme oxygenase-1 in the differentiation and the phenotypic, functional, transcriptional and epigenetic reprograming of tumor-associated macrophages. Myeloid HO-1 inhibition might be considered as a new myeloid HO-1-mediated immune checkpoint blockade. Targeting myeloid compartment could reprogram the tumor microenvironment and synergize with other cancer therapies. / Doctorat en Sciences médicales (Médecine) / info:eu-repo/semantics/nonPublished

La sphaeropsidine A est une phytotoxine fongique extraite du Diplodia cupressi ayant montré des effets anti-cancéreux in vitro à des concentrations de l’ordre du micromolaire. En perturbant l’équilibre ionique, notamment via une inhibition des co-transporteurs Na+, K+, 2Cl- (NKCC-1) et/ou possiblement des échangeurs anioniques de type Cl-/HCO3-, elle provoque une réduction du volume cellulaire et empêche le processus de « regulatory volume increase » qui vise à rétablir l’homéostasie cellulaire lors de l’apoptose. Néanmoins, une étude physico-chimique a montré que la sphaeropsidine A est très peu soluble en milieu aqueux et qu’elle se dégrade rapidement à 37 °C rendant ainsi difficile dans ces conditions, son évaluation in vivo non seulement du point de vue de son efficacité thérapeutique mais aussi de sa toxicité.Au cours de ce travail, nous avons poursuivi l’évaluation de l’activité anti-cancéreuse in vitro de la sphaeropsidine A en envisageant son utilisation en combinaison avec des composés chimiothérapeutiques pro-apoptotiques (le cisplatine et le témozolomide) en vue de contrer les phénomènes de résistance des cellules de mélanomes à ces traitements. Ces travaux sont basés sur une étude publiée par(Algharabil et al. 2012)ayant montré l’intérêt de combiner au témozolomide le bumétanide, un inhibiteur spécifique de NKCC-1 inhibant également le processus de « regulatory volume increase » au sein de gliomes. Pour rationaliser l’approche combinatoire, nous avons utilisé un plan d’expérience factoriel et avons créé un modèle prédictif basé sur le modèle statistique des surfaces de réponses. Ainsi, nous avons pu déterminer les combinaisons capables d’induire un maximum de cytotoxicité sur notre modèle d’intérêt. Les résultats obtenus confirment que la sphaeropsidine A pourrait potentialiser la cytotoxicité induite par le cisplatine et le témozolomide sur les cellules de mélanomes. Ces résultats ont fait l’objet d’une validation des combinaisons prédites sur base du même test que celui utilisé pour créer le modèle, à savoir le test colorimétrique MTT ainsi que sur base d’un test de viabilité au bleu trypan. Ensuite, nous avons tenté d’améliorer la solubilité et la stabilité de la sphaeropsidine A en utilisant deux stratégies: l’utilisation de formulations galéniques et des dérivés hémi-synthétiques. Durant nos essais de formulations galéniques, nous avons pu noter qu’une constante diélectrique du solvant proche de 35 était favorable à sa solubilisation. En milieu aqueux, la solubilité est améliorée à des pH supérieurs à 7 mais elle ne dépasse pas 1 mg/mL en l’absence de diméthylsulfoxyde. Si les complexes avec des cyclodextrines et des cucurbit[N]urils ont permis d’améliorer la solubilité de la sphaeropsidine A, le gain en stabilité s’est avéré très faible. De premières études in vivo de toxicité aigüe suite à l’administration intrapéritonéale de la sphaeropsidine A formulée avec de l’hydroxy-propyl-beta-cyclodextrine ont été conduites et n’ont révélé aucune toxicité jusqu’à des concentrations de 20 mg/kg à part une légère augmentation du volume urinaire. Une étude d’efficacité thérapeutique de la sphaeropsidine A complexée avec des cucurbit[N]urils (pour permetre une administration intraveineuse) n’a pas permis d’améliorer la survie animale comparativement au traitement de référence, le témozolomide, dans un modèle de pseudo-métastases pulmonaires de mélanome. Cependant, l’observation d’une toxicité locale au site d’injection pourrait être liée à l’amélioration de la solubilité du produit. Des formulations sous forme de nanoparticules lipidiques solides ont dès lors été envisagées. Les taux d’encapsulation de ces formulations n’ont néanmoins pas pu être calculés précisément suite aux différentes difficultés méthodologiques. Aussi, ces formulations nécessiteraient de plus amples investigations pour prouver leur efficacité. Ayant étudié en parallèle l’activité d’hémi-dérivés de la sphaeropsidine A synthétisés par nos collaborateurs, nous avons préféré investiguer lors de ce projet sur les effets du dérivé nommé PY-1 qui présente une activité anti-cancéreuse in vitro supérieure à celle de la sphaeropsidine A sur diverses lignées tumorales. Cette augmentation d’activité s’est révélée être associée à d’importantes différences dans les effets morphologiques induits en comparaison à la sphaeropsidine A à des concentrations équipotentes. L’augmentation de la proportion de cellules en phase pré-G1 du cycle cellulaire et la positivité des cellules traitées à l’annexine V suggèrent que ces effets mènent à l’induction de l’apoptose via une activation des caspases-3 et des caspases-8 ou -9 dans certains modèles uniquement. La sphaeropsidine A, quant à elle, altère davantage les mitochondries. Une mort cellulaire apoptotique semble néanmoins aussi s’ensuivre suite au traitement de la sphaeropsidine A. Cependant, encore une fois, l’activation des caspases est lignée-dépendante. Les différences observées entre les deux produits pourraient être liées à des modifications de pénétration et de distribution cellulaire entre les composés. Si aucune information sur ces paramètres n’a pu être mise en évidence en ce qui concerne la sphaeropsidine A, nous avons montré que le PY-1 présente une internalisation concentration et temps-dépendante au sein des cellules.En conclusion, nos études confirment l’intérêt potentiel de la sphaeropsidine A d’une part mais également de ses dérivés pour combattre des cancers agressifs tels que les mélanomes sur base d’essais in vitro. Parmi les nombreuses perspectives et études à mener sur ces composés, il sera important de pouvoir contourner les limitations que ces molécules présentent en termes de solubilité et de stabilité pour poursuivre leur évaluation toxicologique et thérapeutique dans des modèles animaux. / Doctorat en Sciences biomédicales et pharmaceutiques (Pharmacie) / info:eu-repo/semantics/nonPublished

In this dissertation, we aimed to bring together a team of clinical experts, translational researchers, biostaticians and bioinformaticians to develop and implement innovative scientific methodologies in precision medicine applied to High Grade Serous Ovarian Cancer (HGS OvCa). We used a variety of translational and computational methods in order to generate impactful outcomes. These pipelines produced statistically robust results, with particular emphasis on drawing clinical and biological correlations. The results presented here contribute to the body of evidence necessary to substantiate these findings in a clinical setting. Bioassays, PDX models and ancillary specimen evaluation of previous clinical trials will help to validate our candidate biomarkers. Enhanced understanding of the molecular pathology of disease grounded in acquisition of genomic knowledge will facilitate the development of targeted treatment in cancer. Because clinical trials must be developed with correct metrics, patient selection and drug efficacy should incorporate adaptive designs. / Doctorat en Sciences médicales (Santé Publique) / info:eu-repo/semantics/nonPublished

L'hepcidine est un petit peptide jouant un rôle clef dans le métabolisme ferrique. Dans la première partie de cette thèse, une méthode de quantification de l'hepcidine sérique et urinaire est développée par spectrométrie de masse en tandem avec évaluation des critères de fiabilité analytique et maitrise des paramètres pré-analytiques. La deuxième partie est centrée sur l'identification d'un agent stabilisateur pour la mesure de l’hepcidine urinaire et l'évaluation de l’efficience diagnostique de l’hepcidinurie sur collecte de 24h pour l’identification d’une carence martiale. Dans la troisième partie, l’intérêt de la détermination de l’hepcidine sérique basale ou de sa cinétique quatre heures après un test d’absorption en fer oral est évalué dans le cadre du diagnostic différentiel des anémies du sujet âgé. / Doctorat en Sciences biomédicales et pharmaceutiques (Pharmacie) / info:eu-repo/semantics/nonPublished

Dans la littérature, il y a très peu de données présentant l'usage des antibiotiques en milieu communautaire, surtout au Québec. Il est pourtant important de faire le suivi de ces antibiotiques, comme ils constituent la majeure partie de la consommation d'antibiotiques au Canada. Ces suivis sont particulièrement importants chez les populations malades chroniques, car elles sont plus à risque de développer des complications lors de traitements avec des antibiotiques. Une étude a été menée pour aider à combler cette lacune. Cette étude comptait trois objectifs :décrire l'usage des antibiotiques pour traiter une infection urinaire chez les adultes couverts par le régime public d'assurance médicaments (RPAM); déterminer si ces ordonnances concordaient avec les guides cliniques de l'Institut national d'excellence en santé et en services sociaux (INESSS); déterminer si la présence de maladies chroniques chez un patient influençait les chances de recevoir une ordonnance non-concordante. Les données administratives du Système intégré de surveillance des maladies chroniques du Québec (SISMACQ) ont été utilisées. Nous avons réalisé une analyse descriptive des ordonnances et des séries chronologiques de l'adhésion aux guides cliniques pour les ans 2002 à 2016 ainsi que des modèles de régression pour la période de 2013 à 2016 afin de déterminer si la présence de maladies chroniques influence la probabilité de recevoir une ordonnance nonconcordante. Nous avons observé que les guides cliniques ont été bien respectés au niveau de l'agent antibiotique servi (94%). Cependant, les quantités servies laissaient place à l'amélioration, étant souvent plus élevées que ce que les guides cliniques recommandaient. En effet, les ordonnances concordantes n'atteignaient que 32% lorsque les quantités servies étaient prises en compte. De plus, nous avons vu une dégradation de l'adhésion aux guides lorsque la personne traitée était atteinte de maladies chroniques. Les personnes atteintes de quatre maladies chroniques ou plus étaient 12% plus susceptibles de recevoir une ordonnance nonconcordante aux guides cliniques que les personnes sans maladies chroniques. Cette étude démontre que la concordance avec les guides cliniques n'était pas optimale dans la période étudiée. Il faudra déterminer les raisons derrière cette pratique, surtout chez les patients malades chroniques qui reçoivent plus d'ordonnances non-concordantes que les personnes en santé. / In scientific literature, there is very little data presenting community antibiotic use, especially in the province of Quebec. However, it is of extreme importance to track these antibiotics, as they represent the majority of consumed antibiotics in Canada. This tracking is especially important in chronically ill patients, as this population is more at risk of developing complications from antibiotic use. We conducted a study to help fill this void. Our study had three objectives: describe antibiotic use for the treatment of urinary tract infections in adult patients covered by the Quebec public drug plan; determine if these prescriptions followed guidelines set by the Institut National d'excellence en santé et services sociaux (INESSS); determine if the presence of chronic diseases in a patient influenced their probability of receiving a non-concordant prescription. Administrative data from the Quebec Integrated Chronic Disease Surveillance System (QICDSS) was used to describe antibiotic use, to graph time trends of guideline adherence and to create regression models in order to determine if the presence of chronic diseases influenced probabilities of receiving a non-concordant prescription. We observed that guidelines were very well respected when choosing the antibiotic agent (94%). However, quantities dispensed were often higher than what clinical guidelines recommended. When quantities dispensed were considered, 32% of prescriptions were concordant to guidelines. Furthermore, a clear degradation of guideline adherence can be observed the more chronic diseases a person had. Multimorbid individuals were more likely to receive non-concordant prescriptions, attaining a 12% increased risk when a person had four chronic diseases or more. This study exposes that guideline adherence for antibiotic use in urinary tract infections in Quebec is not optimal. The reasons behind this practice must be ascertained, especially for chronically ill patients who receive a larger amount of these non-concordant prescriptions.

Les trois études présentées dans cette thèse portent sur 1) la comparaison de la prévalence du VIH mesurée par le programme de surveillance du VIH chez les femmes enceintes (surveillance sentinelle) et celle mesurée chez les femmes de la population générale en 2005, 2) l'analyse de l'utilité des données du programme de prévention de la transmission du VIH de la mère à l'enfant (PTME) pour la surveillance du VIH chez les femmes enceintes (données de 2007) et 3) l'analyse des liens entre les déterminants liés au genre et la séropositivité au VIH dans la population générale en 2005. Les trois études ont été conduites au Rwanda. En premier lieu, la prévalence mesurée par la surveillance sentinelle sous-estime significativement celle mesurée dans la population générale féminine dans les villes urbaines autres que la capitale (5% contre 7,7 %, p=0,008). La distribution différente des facteurs sociodémographiques dans les deux populations est la principale cause de la différence des prévalences du VIH constatée. En deuxième lieu, la prévalence du VIH mesurée par le programme de PTME sous-estime celle mesurée par la surveillance sentinelle (3,27 % contre 4,35 % p=0,03). La faible qualité des données du programme de PTME a été associée à la différence constatée. En troisième lieu, 29,2%; 22,2% et 12,4% des femmes en union ont respectivement rapporté avoir subi la violence physique, psychologique et sexuelle. Après ajustement pour les variables socio-démographiques et les facteurs de risque sexuels chez les femmes, le rapport de cote (RCajUsté) de l'infection à VIH était de 3,23 [Intervalle de confiance (IC) à 95% : 1,30-8,03] chez les femmes qui avaient un score allant de 3 à 4 sur l'échelle de la violence psychologique perpétrée par le partenaire. Le RCajUsté chez les femmes qui ont rapporté avoir été exposée à la violence interparentale était de 1,95 (IC à 95% : 1,11-3,43). La correction du biais de classement des femmes enceintes recrutées par la surveillance sentinelle dans les villes urbaines autres que la Capitale est nécessaire pour améliorer les estimations de prévalence du VIH réalisées par ce programme. La gestion et la qualité des données du programme de PTME doivent être améliorées avant de confier à ce programme l'activité de surveillance du VIH. Les interventions ciblant la réduction de la violence basée sur le genre devraient être intégrées dans les politiques de lutte contre le VIH/SIDA.

La prescription de médicament hors AMM est légitime quand elle s’appuie sur les connaissances médicales acquises ou validées au moment de la proposition de soins, lors du colloque singulier patient-médecin. L’AMM d’un médicament ne représente qu’un sous-ensemble de connaissances médicales, sans cesse changeantes, qui ne peut être regardée comme le référentiel idoine de la prescription d’un médicament, à la fois sur un plan médical et sur un plan juridique. La démocratie sanitaire est particulièrement inachevée dans la gestion européenne ou nationale de l’AMM d’un médicament. / The off-label drug prescribing is legitimate when it is based on accepted or validated medical knowledge at the time of the proposal care during the patient-physician singular interview. The marketing authorization of a drug represents only a fraction of medical knowledge, constantly changing, which can not be considered as a suitable reference document of drug prescribing, both from a medical and legal aspect. Health democracy is particularly incomplete in the European or national management of the drug marketing authorization.

Paul Ehrlich (1854-1915) était sans doute l'un des esprits les plus brillants en Europe de la fin du XIXème siècle. ses expériences variées et ses contributions théoriques ont inspiré toute une génération de chercheurs et ont également mené à de violentes disputes académiques. c'est ainsi que des champs entiers de recherche tels que celui de l'immunologie ont été définis à partir de ses découvertes.il semble qu'il existe un lien entre les travaux précoces de Paul Ehrlich sur les techniques de coloration et sur les colorants spécifiques pour certains tissus, qui lui ont permis de proposer ses nouvelles conceptions de l'immunité, et ses travaux systématiques tardifs qui culminèrent dans la découverte du salvarsan, le premier agent chimio thérapeutique pour le traitement de la syphilis.les efforts d'Ehrlich dans le champ des maladies vénériennes ne peuvent donc pas êtres conçus à part mais doivent en outre être mis dans le contexte de leur perception sociale au début du XXème siècle. il est également important de reconnaître que le développement de l'idée de la chimiothérapie est associé à une rupture conceptuelle en immunologie illustrée par la conception chimique d'ehrlich.dans ce projet de thèse on essayera d'analyser les différents aspects de l'œuvre académique de Paul Ehrlich. Cette tâche englobera d'un côté une perspective conceptuelle pour retracer l'émergence de la science de l'immunologie à la fin du XIXème siècle et de l'autre côté une approche d'histoire sociale en analysant les réseaux académiques, administratifs et industriels qui sont une partie intégrale de l'œuvre de Paul Ehrlich. / The overall aim of this work was to analyse transformations in Medicine and Science and the emergence of modern medical practices and cultures. For this aim we chose a dual approach in termsof social as well as of intellectual history. We gathered abroad range of themes stretching from bureaucratic authority over professionalizationin the health sector to legal change and industrialisation.Furthermore we considered the evolution of scientific cultures and practices in the field of experimental medicineand identified a number of leading themes stretching from observation practices overmeasuring and standardization practices to therapeutic intervention. Paul Ehrlich figured in a dual role as both paradigm of the triangular structure ofstate, science and industry that had a critical impact on the German health sector andalso as catalyst of emerging scientific cultures and practices in experimental medicine. His implication in both fields helped to demonstrate critical aspects of our study and further bridged the gap between approaches in terms of intellectual and social history. We found that the emergence of modern medical practice was intimately connected to the sum of elements that we developed between the late 19th and early 20th century. Social conditions allowed emerging therapeutic concepts to fortify through repeated practices. Its implication in concepts of therapy and disease was widespread and also acted on the evolution of social norms.With the spread of immunology and chemotherapy, the iatrochemical approach to medicine imposed itself and established a solid basis for its persistence during the 20th century. The conceptual as well as the social conditions for its success were intertwined and mutually fostered each other. Shortlly before the outbreak of the Great War Germany had become the testing field for a new kind of modern medicine.

Problématique : La grippe est une maladie infectieuse virale survenant chaque année. Elle impose une énorme charge financière aux systèmes de santé et à la société dans son ensemble. L'estimation du coût associé au séjour à l'urgence est un processus complexe donnant des résultats incertains et imprécis. Objectif : Le but de cette étude est d'évaluer le coût moyen d'un séjour à l'urgence de patients ambulatoires (c.-à-d. ne requérant pas d'observation sur une civière d'urgence) présentant un syndrome d'allure grippale (SAG). Méthodologie : L'analyse de coûts que j'ai entrepris dans ce projet est basée sur une cohorte rétrospective de patients. Cette étude a été réalisée à partir des données du coût par parcours de soins et de services (CPSS) qui m'ont été fournies par la Direction de la performance clinique et organisationnelle du CHU de Québec - Université Laval. J'ai utilisé deux méthodes pour estimer les coûts des urgences : la méthode du CPSS et la méthode du coût des activités de soins en fonction de leur durée (CASD). L'analyse de coûts a suivi les recommandations de l'Agence canadienne des médicaments et des technologies de la santé. J'ai appliqué le test des rangs signés de Wilcoxon pour étudier la différence de la médiane des coûts du CASD et du CPSS. J'ai aussi tracé le graphique de Bland-Altman pour représenter et décrire visuellement la concordance entre les deux méthodes. Résultats : Le coût moyen d'une visite à l'urgence est de 103,03 $ selon la méthode CPSS alors que le coût moyen selon le CASD est de 31,54 $. La différence de coût entre le CPSS et le CASD varie entre 64,55 $ et 245,32 $, avec une différence moyenne de 71,49 $ et une différence médiane de 64,93 $ (valeur p du test des rangs signés de Wilcoxon < 0,0001). Le graphique de Bland-Altman montre que le coût moyen du CPSS est systématiquement supérieur au coût moyen du CASD. Conclusion : Nos résultats démontrent que le coût moyen de la visite aux urgences varie considérablement en fonction de la méthode de calcul des coûts utilisée. / Background: Influenza is an infectious viral disease that occurs every year. It imposes an enormous financial burden on health care systems and society as a whole. Estimating the cost associated with an emergency department (ED) visit is a complex process with uncertain and imprecise results. Objective: The purpose of this study is to estimate the average cost of an ED visit for ambulatory patients (i.e., not requiring observation on an emergency stretcher) with influenza-like illness. Methodology: The cost analysis that we undertook in this project is based on a retrospective cohort of patients. This study was conducted using cost per care and service pathway (CCSP) data provided to us by the Clinical and Organizational Performance Department of the CHU de Québec - Université Laval. We used two methods to estimate emergency department costs: the CCSP method and the Time-Driven Activity-Based Costing (TDABC) method. All costs were aggregated per patient and per resource as recommended by the Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health. We applied the Wilcoxon signed-rank test to examine the difference in median TDABC and CCSP costs. The Bland-Altman plot was also used to visually represent and describe the concordance between the two methods. Results: The average cost of an ED visit was $103.03 using the CCSP method, and $31.54 using the TDABC. The cost difference between CCSP and TDABC varies between $64.55 and $245.32 with an average difference of $71.49 and a median difference of $64.93 (p-value for Wilcoxon signed-rank test <0.0001). The Bland-Altman plot shows that the average cost of the CCSP was systematically higher than the average cost of the TDABC. Conclusion: The average cost of an ED visit varied considerably depending on the costing method used.

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.