L'ensemble des études évaluant l'observance médicamenteuse montre un taux moyen de 50%. Dans une première partie, nous décrivons l'évolution des définitions de ce phénomène puis les méthodes d'évaluation disponibles. L'indicateur de résultat défini par " l'adhérence médicamenteuse " se voit remplacer par un indicateur de processus " l'adhésion au traitement médicamenteux ". Dans une seconde partie, nous décrivons les différents facteurs pouvant influencer cette adhésion, catégorisés selon 5 dimensions : maladie, traitement médicamenteux, facteurs démographiques et socio-économiques, patient et/ou entourage et système de soins. Leurs impacts sur cette adhésion sont décrits et les modèles explicatifs sous-jacents explicités. En troisième partie, nous décrivons, en regard des 5 dimensions citées, les différentes stratégies d'interventions proposées, issues de la littérature (actions pratiques simples, interventions de type éducatives et/ou motivationnelles). De cette analyse, nous avons identifié 5 leviers d'actions potentiels. Un modèle d'intervention éducative intégrant ces leviers est proposé (application auprès de patients diabétiques de type 2). Cette adhésion sera favorisée en regard de 5 dimensions: 1.compétences d'autogestion mobilisables au quotidien vis-à-vis des médicaments; 2.sentiment d'efficacité personnelle; 3.motivation dans la gestion au quotidien des médicaments; 4.mobilisation des ressources du système de soins; 5.participation active du patient aux décisions thérapeutiques. L'intersection des 3 mondes, patient, soignant, éducateur, autour du médicament permettra de négocier une feuille de route menant vers l'adhésion au traitement médicamenteux.

Le paludisme est une maladie parasitaire tropicale menaçant les populations dans les zones tropicales et sub-tropicales, en particulier les jeunes enfants en Afrique. En raison des résistances aux médicaments antipaludiques qui se sont propagées dans le monde entier au cours des 50 dernières années, de nouveaux médicaments sont vraiment nécessaires. La plasmodione (série benzylmenadione) a été identifiée comme un médicament-candidat antipaludique puissant, agissant selon une bioactivation rédox sur les stades sanguins asexués et sexués jeunes, mais son métabolisme est inconnu. Par conséquent, afin d'identifier les structures des métabolites actifs générés par la plasmodione antipaludique, la synthèse complète de la plasmodione 13C18-enrichie a été conçue et réalisée en 10 étapes. En outre, le procédé d'extraction pour l'étude du métabolisme de la molécule a été établi à partir de globules rouges parasités traités par la plasmodione 13C18-enrichie. D'autre part, la préparation de dérivés oxétane et N-alkylaryl de plasmodione avec une solubilité potentielle améliorée a également été réalisée par substitution nucléophilie aromatique (SNAr) et réaction de couplage Buchwald-Hartwig catalysée par le palladium, respectivement. Enfin, un complexe d'or (I) phosphole, connu comme un inhibiteur irréversible et puissant de la thiorédoxine réductase séléno-dépendante humaine, a été synthétisé et son profil antiparasitaire a été étudié sur de nombreux parasites pathogènes pour l’homme, protozoaires et helminthes en cultures. / Malaria is a tropical parasitic disease threatening populations in tropical and sub-tropical areas, especially young children in Africa. Due to the drug resistance spread all over the world in the past 50 years, new drugs are urgently needed. Plasmodione (benzylmenadione series) had been identified as a potent anti-malarial early lead drug, acting through a redox bioactivation on asexual and young sexual blood stages, but its drug metabolism is unknown. Therefore, in order to identify the structures of the active drug metabolites generated from the antimalarial plasmodione, fully 13C18-enriched-plasmodione synthesis was designed and performed in 10 steps. Furthermore, the extraction method for the drug metabolism study was established from 13C18-enriched plasmodione-treated parasitized red blood cells. On the other hand, the preparation of oxetane and N-alkylaryl derivatives of plasmodione with potential improved solubility was also investigated through aromatic nucleophilic substitution (SNAr) and palladium-catalyzed Buchwald-Hartwig coupling reaction, respectively. Finally, a gold(I) phosphole complex, known as an irreversible and potent inhibitor of the human seleno-dependent thioredoxin reductase, was synthetized and its antiparasitic profile investigated against a panel of parasites, protozoans and helminthes in cultures.

Les stations d’épuration constituent une voie majeure de dissémination des micropolluants minéraux et organiques dans l’environnement. De nombreux composés émergents ne sont pas totalement éliminés des eaux usées et sont transférés aux boues par sorption du fait de leurs propriétés physico-chimiques. Parmi ces composés, les résidus de médicaments doivent être suivis car ils peuvent avoir des effets indésirables sur les organismes une fois rejetés dans l’environnement. L’épandage des boues stabilisées sur les sols étant le procédé de valorisation le plus employé en France, le choix du traitement des boues en amont, permettant de réduire au maximum la dissémination des micropolluants constitue une question scientifique et technique fondamentale. Dans ce travail, le devenir de micropolluants métalliques (cadmium et cuivre) et de plusieurs médicaments (carbamazépine, ciprofloxacine, sulfaméthoxazole, acide salicylique, ibuprofène, paracétamol, diclofénac, kétoprofène, éconazole, aténolol et propranolol) a été étudié pour différents lots de boues urbaines (avec ou sans traitement par ozonation) et aussi de manière originale sur des boues provenant exclusivement du traitement d’effluents hospitaliers (station de SIPIBEL), au cours de leur traitement (épaississement puis stabilisation par compostage, chaulage ou digestion anaérobie). La méthodologie proposée a reposé sur la mise en relation : d’une part des coefficients de répartition de ces micropolluants entre les fractions soluble et particulaire (Kdsorption) dans la boue après chaque traitement de stabilisation ainsi que de leur potentiel de désorption (Kdésorption) avec d’autre part les propriétés des micropolluants et les caractéristiques des boues (composition biochimique et groupements fonctionnels). Cette mise en relation a abouti, grâce à une analyse statistique de type PLS à la proposition de modèles permettant de prédire les valeurs de Kdsorption et Kdésorption. Il a ainsi pu être démontré que le pH des boues ainsi que les groupements fonctionnels de type phosphorique dans la phase soluble et de type amine/hydroxyle dans la fraction particulaire des boues avaient une influence majeure sur le comportement de sorption des micropolluants organiques, de même que la masse molaire et la solubilité de ces derniers. D’autre part, ce travail a permis de montrer que l’ozonation des boues en amont des traitements de stabilisation s’est avérée efficace car elle a permis d’éliminer huit composés pharmaceutiques sur les onze étudiés. Pour tous les lots de boues, le sulfaméthoxazole a été biodégradé au cours de la digestion anaérobie. Les tests de désorption en batch effectués sur les boues après chaulage et digestion ont montré que les micropolluants dans les boues chaulées ont tendance à être plus facilement relargués qu’après digestion anaérobie. Enfin, l’étude de la disponibilité des micropolluants lors de l’épandage des différents lots de boues urbaines et hospitalières stabilisées sur des colonnes de sol à l’échelle du laboratoire a montré que l’ibuprofène, l’acide salicylique, le diclofénac et le paracétamol étaient les seuls composés détectés dans les phases lixiviées des sols amendés, ce qui traduit une faible mobilité des autres composés dans le sol. / Wastewater treatment plants represent the main transfer pathways for micropollutants to enter the environment. Emerging contaminants are not totally eliminated and are transferred to the sludge by sorption process due to their physico-chemical properties. Among them, pharmaceutical compounds are of a great concern because of their potential adverse effects to ecosystems. As sludge landspreading is the main process of valorization employed in France, the choice of the kind of sludge stabilization treatment able to reduce the amount of micropollutants is crucial. In this work, the fate of trace metallic elements (cadmium and copper) and pharmaceutical compounds (carbamazepine, ciprofloxacin, sulfamethoxazole, salicylic acid, ibuprofen, paracetamol, diclofenac, ketoprofen, econazole, atenolol and propranolol) has been investigated in sludge from different origins: urban (with and without ozone oxidation treatment) and hospital, during their treatment (thickening and stabilization by composting, liming or anaerobic digestion). The methodology developed in this work consisted in connecting the partition coefficients of micropollutants (between the soluble and particulate fractions of sludge, Kdsorption) and their desorption potential (Kdesorption) with micropollutants physico-chemical properties and sludge characteristics (biochemical composition and functional groups). Statistical analysis leads to the determination of models able to predict Kdsorption and Kdesorption. Molecular weight and solubility of pharmaceutical compounds, sludge’s pH, phosphoric functional groups in the soluble phase and amine/hydroxyl groups in the particulate fraction of sludge had the main impact on the sorption behavior. Moreover the oxidation of sludge with ozone before stabilization was efficient to eliminate eight from eleven organic compounds. For all sludge samples, sulfamethoxazole was biodegraded during anaerobic digestion. Batch desorption tests showed that micropollutants were more easily desorbed in limed sludge compared to digested sludge. Finally, the study of micropollutants availability during stabilized urban and hospital sludge landspreading on laboratory soil columns revealed that ibuprofen, salicylic acid, diclofenac and paracetamol were the only compounds present in leachates. This means that the other pharmaceutical compounds exhibited a lower mobility in soil.

Les Stations de Traitement des Eaux Usées (STEU) sont l'une des principales sources de rejet de résidus médicamenteux dans l'environnement. Depuis 2009, les Zones de Rejet Végétalisées (ZRV) sont mises en oeuvre entre le rejet de la STEU et le milieu récepteur, mais leurs capacités d'abattement sont encore peu étudiées. Pour combler ce manque, les performances d'épuration de 2 STEU et de leur ZRV, ont été évaluées pendant 2 années. Les résidus médicamenteux (86) ont eu une majorité de rendements d'épuration compris entre 30 et 70 % dans les ZRV et avec des maximums en été et des minimums en hiver. Relativement aux abattements observés sur les STEU en amont, la contribution des ZRV à l'épuration globale du site était inférieure à 30 % du flux entrant. Aussi, la réduction des volumes d'eau rejetés au milieu naturel a été corrélée avec une augmentation des concentrations en résidus médicamenteux. Par ailleurs, les plantes ont montré une capacité d'absorption des médicaments spécifique à l'espèce étudiée, alors que l'observation des concentrations dans les boues, a mis en évidence une tendance à une adsorption en été et un relargage en hiver des micro-polluants. / Wastewater Treatment Plants (WWTP) are considered as one of the most important pharmaceutical compound discharges into the environment. Since 2009, French Water Agencies, promote Surface Flow Treatment Wetlands (SFTWs) at the outlet of WWTPs, between the WWTP and the receiving aquatic environment but their removal efficiencies are not well investigated. To overcome these lacks of knowledge, pollutant removal efficiencies of 2 WWTP and their SFTW were monitoring during 2 years. ln regard to pharmaceutical compounds (86), SFTW removal efficiency rates ranged from 30 to 70% with maximum values in summer and minimum values in winter. The SFTW removal efficiency contributions to WWTP were inferior to 30%. ln addition, SFTW inflow reductions were correlated with an increase of drug compound concentrations in the outflow. Furthermore, there was a specific absorption of these micro pollutants by plants whereas there were dynamic interactions between sampled mud and drugs residues with an adsorption during summer and a release during winter.

Ce travail de thèse porte sur l'estimation paramétrique du maximum de vraisemblance pour des données de survie tronquées à droite, lorsque les délais de troncature sont considérés déterministes. Il a été motivé par le problème de la modélisation des délais de survenue des effets indésirables médicamenteux à partir des bases de données de pharmacovigilance, constituées des cas notifiés. Les distributions exponentielle, de Weibull et log-logistique ont été explorées.Parfois le caractère tronqué à droite des données est ignoré et un estimateur naïf est utilisé à la place de l'estimateur pertinent. Une première étude de simulations a montré que, bien que ces deux estimateurs - naïf et basé sur la troncature à droite - puissent être positivement biaisés, le biais de l'estimateur basé sur la troncature est bien moindre que celui de l'estimateur naïf et il en va de même pour l'erreur quadratique moyenne. De plus, le biais et l'erreur quadratique moyenne de l'estimateur basé sur la troncature à droite diminuent nettement avec l'augmentation de la taille d'échantillon, ce qui n'est pas le cas de l'estimateur naïf. Les propriétés asymptotiques de l'estimateur paramétrique du maximum de vraisemblance ont été étudiées. Sous certaines conditions, suffisantes, cet estimateur est consistant et asymptotiquement normal. La matrice de covariance asymptotique a été détaillée. Quand le délai de survenue est modélisé par la loi exponentielle, une condition d'existence de l'estimation du maximum de vraisemblance, assurant ces conditions suffisantes, a été obtenue. Pour les deux autres lois, une condition d'existence de l'estimation du maximum de vraisemblance a été conjecturée.A partir des propriétés asymptotiques de cet estimateur paramétrique, les intervalles de confiance de type Wald et de la vraisemblance profilée ont été calculés. Une seconde étude de simulations a montré que la couverture des intervalles de confiance de type Wald pouvait être bien moindre que le niveau attendu en raison du biais de l'estimateur du paramètre de la distribution, d'un écart à la normalité et d'un biais de l'estimateur de la variance asymptotique. Dans ces cas-là, la couverture des intervalles de la vraisemblance profilée est meilleure.Quelques procédures d'adéquation adaptées aux données tronquées à droite ont été présentées. On distingue des procédures graphiques et des tests d'adéquation. Ces procédures permettent de vérifier l'adéquation des données aux différents modèles envisagés.Enfin, un jeu de données réelles constitué de 64 cas de lymphomes consécutifs à un traitement anti TNF-α issus de la base de pharmacovigilance française a été analysé, illustrant ainsi l'intérêt des méthodes développées. Bien que ces travaux aient été menés dans le cadre de la pharmacovigilance, les développements théoriques et les résultats des simulations peuvent être utilisés pour toute analyse rétrospective réalisée à partir d'un registre de cas, où les données sur un délai de survenue sont aussi tronquées à droite.

Les traitements en cancérologie sont soumis au même risque de non-adhérence que les autres traitements ambulatoires au long cours. Ce travail de thèse a pour objectifs : i) d'étudier les facteurs de risque de dis-adhérence ; ii) de développer un programme d'éducation du patient (PEP) permettant d'améliorer l'adhérence des patients. La première étude étudie les facteurs de risque de non adhésion liés à l'interaction avec le système de soin ; les pratiques des oncologues français relatives à la prescription, la surveillance et l'accompagnement des patients ne sont pas suffisantes actuellement pour assurer un bon niveau de sécurité et d'adhérence des patients sous anticancéreux oraux. Les facteurs de risque de non adhésion liés au patient et au traitement sont étudiés dans la deuxième étude, chez des patients traités par capécitabine pour cancer du sein ou du côlon. Les patients actifs avec un niveau éducatif élevé seraient moins adhérents que les 2 autres. L'ensemble des patients sous capécitabine ont des comportements de sur-adhérence qui mettent en péril leur vie à cause des toxicités induites. La troisième étude présente l'évaluation d'un PEP construit selon une méthodologie standardisée. Ce programme démontre une efficacité dans l'amélioration des connaissances des patientes et de la confiance dans le traitement. Cette étude pilote a permis de modifier ce programme pour qu'il soit plus efficace. Identifier les facteurs de risque de non adhérence aux traitements anticancéreux oraux, à l'aide de méthodologies valides et adaptées au contexte, permet de construire des stratégies d'amélioration de l'adhérence ciblées et efficaces, en faisant levier sur ces facteurs / Non-adherence to oral chemotherapies can lead to lowered efficacy and increased risk of adverse events. The objective of this PhD work was twofold : i) to identify dis-adherence risk factors ii) to develop and test the feasibility of a validated, tailored therapeutic educational program with the aim of improving adherence to oral endocrine adjuvant chemotherapy in breast cancer. A survey was carried out to collect information on drug prescription, administration and surveillance, in order to identify non- adherence risk factors related to health professional behaviors : the majority of prescribers followed no standards in prescription writing, safety monitoring, toxicity prevention and patient education. A cohort study was carried out to identify adherence profiles among patients treated with capecitabine, using a mixed method. A profile of low adherence appeared (highly educated patients, with an irregular active life, with occupied relatives) and absolutely all patients showed an over-adherence profile (with a high risk of toxicity). The pilot study assessing the development and the feasibility of an educational program tailored to patients’ needs led to the improvement of the program : an extra session dealing with anxiety was built, and a new recruitment method was developed. Otherwise, the program succeeded in improving knowledge and trust in the treatment. This PhD work succeeded in identifying new dis-adherence risk factors, thanks to qualitative-quantitative methods. Those risk factors were incorporate in the development process of an educational program, in order to tailor it to the targeted population. This method should guarantee the efficacy of the program on patient’s adherence

La maladie coronaire stable est une maladie chronique pour laquelle de nombreuses stratégies thérapeutiques sont disponibles, dont le traitement par médicaments seuls et les traitements invasifs par angioplastie avec stent ou par pontage aortocoronaire. Face aux résultats de plusieurs méta-analyses mettant en évidence un taux de mortalité comparable entre ces traitements, nous avons décidé d’effectuer un travail de recherche comparant leurs coûts. Dans la première partie de mon travail, nous avons comparé, après une période de un an et une autre de 3 ans de suivi des patients, les données cliniques et économiques publiées pour 5 traitements de l’angor stable : les médicaments seuls, le pontage aortocoronaire, l’angioplastie sans stent, l’angioplastie avec stent nu et l’angioplastie avec stent actif. La mortalité et le taux d’IDM étaient nos critères de jugement clinique. Les coûts directs, liés au traitement effectué et liés à la prise en charge des éventuelles complications, ont été uniformisés via la parité de pouvoir d’achat et exprimés en US $ 2008. Il s’agissait de notre critère de jugement économique. Un total de 19 études cliniques a été retenu dans notre méta-analyse en réseau. Nos résultats mettent en évidence une absence de différence significative sur le critère clinique. En revanche, nous avons observé une différence concernant le coût moyen de chaque traitement après un an et 3 ans de suivi. Le traitement le moins onéreux était le traitement par médicaments seuls, après un an et 3 ans de suivi, avec respectivement un coût moyen par patient de 3 069 US $ et 13 854 US $. Le coût moyen le plus élevé a toujours été obtenu avec le traitement par pontage aortocoronaire : 27 003 US $ après un an et 28 670 US $ après 3 ans de suivi. Cependant, nos conclusions sont limitées d’une part, par la variabilité des méthodes économiques utilisées dans les études sélectionnées dans notre méta-analyse et, d’autre part, par l’évolution des traitements dans le temps. Dans la seconde partie de mon travail de recherche, nous avons calculé le coût de prise en charge d’un patient angoreux stable traité par l’une des 4 stratégies thérapeutiques suivantes : médicaments seuls, pontage aortocoronaire, angioplastie avec stent nu et angioplastie avec stent actif. Pour se faire, nous avons défini d’une part 6 situations cliniques correspondant aux possibles états cliniques du patient un an après l’instauration du traitement étudié et, d’autre part, déterminé les quantités de soins consommés pour chacune de ces situations cliniques. La perspective retenue était celle de l’Assurance Maladie. Les coûts calculés étaient liés aux hospitalisations, aux soins ambulatoires et aux moyens de transport utilisés pour accéder à l’hôpital. La stratégie médicamenteuse était la moins onéreuse avec un coût moyen annuel de 1 518 € ; ce coût prenant en compte les probabilités de survenue des 6 états cliniques. Le traitement par pontage aortocoronaire était le plus onéreux des 4 traitements étudiés, avec un coût moyen annuel de 15 237 €. La perspective de mes travaux est de modéliser la prise en charge d’un patient angoreux stable en envisageant un second traitement si le premier traitement effectué conduit à une situation d’échec thérapeutique. Les arbres que nous avons construits nous permettront ensuite d’effectuer une analyse coût-efficacité de deux stratégies thérapeutiques avec une durée totale de suivi des patients de 2 ans. Enfin, si nos travaux mettent en avant l’intérêt économique du traitement par médicaments, nous soulignons que ces résultats sont obtenus après avoir suivi les patients sur une courte durée (études à un an et à 3 ans), alors que l’angor stable est une maladie chronique où les stratégies thérapeutiques peuvent se succéder en cas d’échec à l’un des traitements... / Stable coronary artery disease is a chronic disease for which many treatment strategies are available, treatment with drugs alone and invasive treatment by stenting or coronary artery bypass graft. With the results of several meta-analyzes showing a mortality rate comparable between treatments, we decided to conduct a research comparing costs. In the first part of my work, we compared, after a period of one year and of 3 years of patient follow-up, clinical and economic data for five treatment of stable angina: medication alone, coronary artery bypass graft, angioplasty without stent, angioplasty with bare metal stent and angioplasty with drug-eluting stent. Mortality and MI rates were our clinical end point. Direct costs related to the treatment performed and related to the management of complications, have been standardized using the purchasing power parity and expressed in U.S. $ 2008. It was our criterion for economic analysis. A total of 19 clinical studies have been selected in our network meta-analysis. Our results show there is no significant difference in clinical end point. In contrast, we observed a difference in the average cost of each treatment after one year and three year follow-up. The least expensive treatment was the only treatment with drugs, after a year and 3 years of follow-up, each with an average cost per patient of U.S. $ 3,069 and U.S. $ 13,854. The highest average cost has been obtained with the treatment coronary artery bypass graft: U.S. $ 27,003 after one year and U.S. $ 28,670 after 3 years of follow-up. However, our conclusions are limited due to the high variability of the economic methods used in the selected studies and because of the evolution of revascularization techniques. In the second part of my research work, we calculated the cost of management of stable angina pectoris patients treated with one of the following four treatment strategies: medication alone, coronary artery bypass graft, angioplasty with bare metal stent and angioplasty with stent active. We defined a part 6 clinical situations corresponding to the possible clinical conditions of the patient one year after the treatment. We have defined the quantities of care consumed for each of these clinical situations. The perspective selected was the statutory health insurance in 2011. The calculated costs were related to hospitalization, ambulatory care and medical transport used to reach the hospital. The drug strategy was the least expensive with an average annual cost of € 1,518, the cost taking into account the probability of occurrence of 6 clinical conditions. Treatment with coronary artery bypass graft was the most expensive of the four treatments studied, with an average annual cost of € 15,237. The prospect of my work is to model the management of stable angina pectoris patient considering a second treatment if the first treatment led to a situation of treatment failure. The trees we built then allow us to perform a cost-effectiveness analysis of two strategies with a total duration of patient follow-up of 2 years. Finally, if our work highlights the economic benefits of drug treatment, we emphasize that these results are obtained after following patients over a short period (1 year and 3 years), while stable angina is a chronic disease where therapeutic strategies may succeed in case of failure to one of the treatments. In addition, we keep in mind that the choice of treatment, whether conservative or by drugs, by invasive myocardial revascularization should be done individually, i.e. taking into account the individual characteristics of each patient.

Le retrait du Mediator®, médicament des Laboratoires Servier en vente de 1976 à 2009, s’effectue après l’identification de pathologies spécifiques des valves cardiaques : les valvulopathies médicamenteuses. Depuis, l’évènement est abordé sous l’angle du scandale médico-sanitaire, des défaillances du système de régulation et des méthodes d’influence d’un industriel sur des décideurs (politiques ou prescripteurs). Une procédure juridique pour établir des probables infractions aux lois pénales est en cours. Pour comprendre les origines et les conséquences de l’affaire du benfluorex – au-delà des champs de compétence juridiques et politiques – ce travail de thèse propose une analyse du processus de non-reconnaissance d’un effet indésirable grave d’un médicament pendant plus de 30 ans et surtout les effets de ce non-repérage sur ceux qui sont directement concernés : les personnes l’ayant consommé. À partir des données issues de deux enquêtes par questionnaire distinctes adressées l’une à des usagers du Mediator® et l’autre à des cardiologues notre travail établit six différentes « figures » théoriques et analytiques des personnes exposées à la molécule se trouvant au centre de notre enquête. / The withdrawal of Mediator®, a drug sold by Laboratoires Servier between 1976 and 2009, occurred after specific pathologies of cardiac valves were identified: the drug induced valvular heart disease. Since then, the incident has been approached from the angle of health and medical scandal, regulation failure and the influence of an industrial company on decision makers (political figures or prescribers). A legal procedure to establish probable violations of criminal laws is under way. To understand the origins and consequences of the benfluorex affair - beyond the fields of legal and political jurisdiction - this thesis proposes an analysis of the process of non-recognition of a serious adverse side effect of a drug for over 30 years and, above all, the effects of this non-recognition on those directly concerned: the people having taken it. Using data from two separate surveys, one of Mediator® users and the other of French cardiologists, this study establishes six different theoretical and analytical "figures" of people exposed to the molecule at the center of the investigation.

Les interactions aliment-médicaments nuisant aux processus de libération et/ou à la stabilité de leurs principes actifs doivent être caractérisées en raison de leurs conséquences adverses sur la biodisponibilité orale, l’efficacité thérapeutique et, dans le cas des agents anti infectieux, la sélection d’organismes résistants. Notre étude a évalué la relation entre l'efficacité de la libération in vitro de la chlortétracycline (CTC) et de la lincomycine (LIN) dans le liquide gastrique simulé de porc (LGSP) et la capacité de rétention d'eau (CRE) d’ingrédients couramment utilisés dans l’alimentation des porcs (tourteau de soja (TS), drèche de distillerie sèche avec solubles (DDS) et farine de viande et d'os (FVO), maïs, blé, et seigle), que l’on a fortifié avec 880 ppm de CTC ou 440 ppm de LIN. La CRE des ingrédients différait significativement (p <0,0001) et était maximale avec le TS, aussi bien dans l'eau que le LGSP. Le FVO avait une CRE significativement plus basse dans le LGSP que dans l'eau (p <.0001). Les effets du temps de trempage sur la CRE étaient négligeables pour tous les ingrédients (p> 0,50). La CRE diminue avec l'augmentation de la taille des particules pour tous les aliments, mais leurs relations différaient significativement (p<0.0001). Tous les ingrédients alimentaires testés ont diminué la vitesse et l'étendue de la dissolution des prémélanges de CTC et de LIN. Le CRE était le principal facteur qui a empêché la dissolution des deux médicaments (p <0,0001), tandis que le temps et la teneur en cendres des ingredients favorisaient significativement leur dissolution (p ≤ 0,008). En comparaison des prémélanges dissouts seuls, le DDS et le seigle ont libéré 80% de ces antibiotiques, tandis que le TS, le blé et le maïs en ont libéré entre 40 et 50%. La neutralisation du LGSP au pH intestinal porcin a diminué les proportions dissoutes d’antibiotiques, mais pas significativement (p>0.69). La CRE des ingrédients utilisés dans la fabrication d'aliments médicamenteux serait donc un indicateur prometteur des interactions aliment-prémélange médicamenteux de LIN et de CTC. Afin d'augmenter leur libération et leur potentiel thérapeutique, la formulation des aliments médicamenteux pourrait être améliorée en utilisant des ingrédients alternatifs, dont la CRE est moindre. / Food-drug interactions adversely affecting the release process and the stability of their active ingredients must be characterized because of their adverse consequences on oral bioavailability, therapeutic efficacy and, in the case of antibiotics, selection resistant organisms. Our study evaluated the relationship between the efficiency of the in vitro release of chlortetracycline (CTC) and lincomycin (LIN) in simulated pig gastric fluid (SPGF) and the water-holding capacity (WHC) of feedstuffs commonly used in pig feed (soybean meal (SBM), dry distillers' grain with solubles (DDGS) and meat and bone meal (MBM), corn (gC), wheat (gW), and rye (gR), which it was fortified with 880 ppm CTC or 440 ppm LIN. The WHC of ingredients differed significantly (p <0.0001) among feedstuffs with the highest value for SBM both in water and SPGF and lowest value for MBM. The MBM had a significantly lower WHC in SPGF than in water (p <.0001). The effects of soaking time on WHC were negligible for all feedstuffs (p> 0.50). The WHC decreased with increasing particle size for all feedstuffs, but their relationships differed significantly (p <0.0001). All the tested feedstuffs decreased the rate and extent of dissolution of the CTC and LIN premixes. WHC was the main factor that hindered the dissolution of both drugs (p <0.0001), while the time and ash content of the ingredients significantly favored their dissolution (p ≤ 0.008). Compared to the dissolved premixes alone, DDGS and gR released 80% of these antibiotics, while SBM, gW and gC released between 40% and 50%. Neutralization of SPGF at swine intestinal pH decreased the dissolved proportions of antibiotics, but not significantly (p> 0.69). The WHC of the used feedstuffs in the manufacture of medicated feed would therefore be a promising indicator of the feed-drug interactions of LIN and CTC. To increase their release and therapeutic potential, the formulation of medicated feeds could be improved by using alternative ingredients, with less WHC.

La quantification de l’utilisation des antimicrobiens (UAM) est un élément clé des programmes de surveillance de la résistance aux antimicrobiens. Cette thèse a pour objectif général d’évaluer plusieurs méthodes de quantification de l’UAM dans les fermes laitières québécoises. Plus précisément, elle vise à définir un indicateur adapté au contexte canadien pour rapporter l’UAM chez les bovins, à déterminer le taux d’UAM annuel moyen dans les fermes laitières québécoises et à comparer différentes méthodes de quantification afin d’identifier une méthode potentielle de surveillance de l’UAM dans les fermes laitières québécoises. Une étude observationnelle de cohorte a été menée à partir du recrutement de 101 producteurs laitiers du Québec. Un inventaire des antimicrobiens utilisés a été réalisé pendant un an pour chaque ferme à partir de la collecte (1) des emballages de médicaments utilisés pour traiter les bovins et (2) des factures de meunerie détaillant les quantités d’aliments médicamenteux livrées. Le taux d’UAM a été estimé en nombre de doses définies par 100 vache-années. Les doses définies n’existaient pas pour les bovins au Canada et ont été développées : dose journalière (DDDbovCA) et dose pour un traitement complet (DCDbovCA). Étant donnée l’utilisation de formulations à action prolongée en production laitière (comme les intra-mammaires au tarissement), l’unité DCDbovCA a été privilégiée pour les analyses. Un taux moyen de 537 DCDbovCA/100 vache-années a été observé, soit 537 traitements antibiotiques administrés annuellement dans un troupeau standard de 100 vaches laitières. La voie d’administration intra-mammaire était la plus utilisée. Les antimicrobiens d’importance critique les plus prioritaires en médecine humaine représentaient 17,5% de l’utilisation totale. Une faible proportion de fermes utilisait des antimicrobiens médicalement importants dans l’alimentation des animaux. L’incidence des maladies n’expliquait que partiellement la variance de l’utilisation totale. D’autres facteurs restent à déterminer pour expliquer les pratiques d’UAM dans les fermes laitières québécoises. Les données issues de plusieurs méthodes de quantification ont été comparées aux données de l’étude observationnelle. Pour les médicaments vétérinaires d’une part, le taux d’UAM estimé à partir des factures vétérinaires décrivait de façon presque parfaite le taux d’UAM réel (coefficient de corrélation de concordance, CCC = 0,83) alors que les méthodes utilisant les données du programme gouvernemental « Amélioration de la santé animale au Québec » ou des registres de traitements complétés à la ferme performaient moins bien. Pour les aliments médicamenteux d’autre part, le taux d’UAM estimé à partir des prescriptions vétérinaires pour aliments médicamenteux ou à partir des informations obtenues lors d’une entrevue individuelle avec le producteur corrélait bien le taux d’UAM réel (CCC = 0,66 et 0,73 respectivement). Le projet a permis de quantifier l’UAM annuelle dans les fermes laitières québécoises (par catégorie d’antimicrobiens et voie d’administration) en utilisant un nouvel indicateur de mesure (DCDbovCA). De plus, ce projet démontre la validité des données issues des factures et prescriptions vétérinaires pour quantifier l’UAM dans les troupeaux laitiers québécois. Le logiciel de facturation utilisé par la majorité des médecins vétérinaires praticiens du Québec pourrait servir au développement d’un système provincial de surveillance et de benchmarking de l’UAM. / Quantification of antimicrobial usage (AMU) is a key component of surveillance programs on antimicrobial resistance. The general objective of this thesis was to assess different quantification methods of the AMU in Québec dairy farms. More specifically, the project was designed to define a metric adapted to the Canadian context for AMU reports in cattle, to determine the mean annual AMU rate in Québec dairy herds, and to compare several quantification methods in order to identify a potential method suitable for AMU surveillance in Québec dairy farms. An observational cohort study was conducted from the recruitment of 101 Québec dairy producers. Antimicrobials used to treat dairy cattle were quantified over one year using a garbage can audit involving the collect of (1) veterinary drugs into a receptacle and (2) medicated feed delivered on the farm from feed mills invoices. The AMU rate was estimated in number of defined doses per 100 cow-years. Defined doses were not available in Canada for cattle and were assigned as part of the project: daily doses (DDDbovCA) and course doses (DCDbovCA). Due to usage of long-acting products in dairy cattle (such as intramammary formulations for dry cows), the DCDbovCA unit was preferred for analyses. Overall, an estimated mean of 537 DCDbovCA/100 cow-years was observed, meaning that an average of 537 antimicrobial treatments were administered annually in a standard 100-cow herd. The intramammary route during lactation was the most frequently observed. Highest priority critically important antimicrobials accounted for 17.5% of the total usage. A low proportion of farms used medically important antimicrobials in animal feed. Incidence of diseases explained only partially the variance in total AMU rate. Other factors have to be determined to explain the AMU in Québec dairy farms. Data from several quantification methods were compared to the observational study data. First, for veterinary drugs, the AMU rate estimated from veterinary sales described almost perfectly the actual AMU rate (concordance correlation coefficient, CCC = 0.83), whereas other methods using data from the governmental program “Amélioration de la santé animale au Québec” or from treatment records completed on the farm were not as reliable. Second, for medicated feed, the AMU rate estimated from veterinary prescriptions for medicated feed or from information obtained by individual interviews with producers were well correlated with the actual AMU rate (CCC = 0.66 and 0.73, respectively). Quantification of AMU was successfully performed by antimicrobial category and by route of administration in Québec dairy farms over one year using a newly defined unit of measure (DCDbovCA). This project demonstrates the validity of the data extracted from veterinary invoices and prescriptions to quantify the AMU in Québec dairy herds. The billing software used by most of Québec veterinary practitioners could be used to develop a monitoring and benchmarking system of the AMU at the provincial level.