Les conséquences cliniques des défauts d'observance des patients sont multiples et parfois imprévisibles ; mais bien réels. Pour autant, au quotidien, obtenir des résultats chiffrés sur l'observance médicamenteuse des patients est un véritable défi pour les médecins. De plus, d'un point de vue psychologique, il y a une signification propre au comportement de chaque patient refusant de prendre des thérapeutiques à long terme. La première partie de notre travail porte sur la problématique complexe de l'observance médicamenteuse, à travers les différentes définitions qui existent, les avantages et inconvénients des nombreuses méthodes de mesures disponibles et l’influence des facteurs prédictifs de non-observance. La deuxième partie est consacrée à nos travaux de recherche qui ont été réalisés auprès de patients atteints de différentes pathologies chroniques prises en charge au sein de l'Hôpital Européen Georges Pompidou. Tout d'abord, nous nous sommes intéressés aux patients transplantés en analysant tous les articles scientifiques reportant des études sur l’observance médicamenteuse posttransplantation cardiaque et / ou pulmonaire. Dans un deuxième temps, nous avons réalisé la traduction française et la validation statistique du questionnaire Morisky MedicationAdherence Scale auprès de patients suivis et traités en hôpital de jour d’hypertension artérielle. Dans un troisième temps, nous avons mené une étude auprès d’une population de patients atteints du VIH afin de connaître les sources d’information que ces patients consultaient pour avoir des renseignements sur leurs traitements antirétroviraux. La dernière partie de notre travail présente les différents types d’intervention d’amélioration de l’observance médicamenteuse qui existent et les résultats des études interventionnelles qui ont fait participer des pharmaciens. Deux projets de recherche construits en collaboration avec des équipes médicales et paramédicales, et dont la finalité est d’améliorer l’observance médicamenteuse de patients atteints de pathologies chroniques et suivis à l’Hôpital Européen Georges Pompidou, sont également intégrés. En conclusion, L'observance médicamenteuse pourrait se résumer comme un comportement individuel que le patient adopte dans le présent, influencé par son environnement et la relation qu’il a avec son équipe soignante et, qui aura un impact clinique sur les évolutions de sa pathologie chronique. Nos travaux de thèse ont permis la validation de la version française du Morisky Medication Adherence Scale. Cet instrument de mesure de l’observance médicamenteuse pourra être combiné à la participation du pharmacien hospitalier, pour la mise en place et/ou l’évaluation d’interventions d’amélioration de l’observance voire, de programmes d’éducation thérapeutique, pour des patients traités pour des pathologies chroniques. / Pas de résumé en anglais

Le nonylphénol (4-n-nonylphénol) et le bisphénol A (4,4'isopropylidène-2-diphénol) sont des perturbateurs endocriniens qui ont été détectés dans des échantillons de sang, d'urine, de tissus adipeux et de lait humain. Ces molécules sont biotransformées en métabolites non-toxiques par un processus de glucuronidation. Plusieurs facteurs, incluant la co-exposition avec d'autres xénobiotiques, sont susceptibles de réduire les taux de glucuronidation. Les objectifs de cette étude étaient d'identifier et de caractériser l'impact de 14 médicaments dont la consommation est répandue sur la biotransformation de ces perturbateurs endocriniens. L'identification des interactions a été effectuée en co-incubant des hépatocytes de rat fraîchement isolés avec du nonylphénol ou du bisphénol A, et des médicaments à une concentration 50 fois plus élevée que la concentration maximale (Cmax) reportée chez l'humain suite à une dose thérapeutique. Une inhibition de la biotransformation des polluants a été observée avec la plupart des médicaments. Le naproxène (18,7 mM), l'acide salicylique (24,5 mM), la carbamazépine (1,9 mM) et l'acide méfénamique (1,45 mM) ont inhibé le métabolisme du nonylphénol et du bisphénol A à plus de 50% dans les suspensions d'hépatocytes. La caractérisation des inhibitions observées avec le naproxène, l'acide salicylique et la carbamazépine a été tentée à l'aide de microsomes hépatiques de rat. Le naproxène et la carbamazépine ont inhibé compétitivement la glucuronidation du nonylphénol et du bisphénol A. L'acide salicylique n'a montré aucune inhibition des taux de glucuronidation à une concentration de 1000 µM, suggérant ainsi que d'autres mécanismes d'action sont impliqués dans l'inhibition observée dans les hépatocytes. Des simulations effectuées à l'aide d'un modèle pharmacocinétique à base physiologique ont démontré que des niveaux thérapeutiques de naproxène peuvent entraîner une hausse du Cmax et de l'aire sous la courbe de la concentration de bisphénol A chez l'humain d'environ 1,8 fois (en assumant un Ki similaire chez le rat et l'humain). En conlusion, cette étude démontre que plusieurs médicaments peuvent inhiber la détoxication de polluants comme le nonylphénol et le bisphénol A. L'analyse de risque pour les polluants environnementaux doit donc prendre en compte la consommation de médicaments comme facteur pouvant hausser les niveaux internes pour une exposition donnée. ______________________________________________________________________________ MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : Nonylphénol, Bisphénol A, Médicaments, Biotransformation, Modélisation pharmacocinétique à base physiologique, Interactions.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

La transition du patient entre les secteurs de soins est une période à haut risque de discontinuité de la prise en charge médicamenteuse. Les problèmes liés aux médicaments spécifiquement rencontrés résultent principalement de différences non expliquées entre les traitements médicamenteux documentés aux niveaux des différents sites de soins et/ou des différents professionnels de la santé, également appelés discordances médicamenteuses médicalement non justifiées. Leur survenue peut entrainer des préjudices pour le patient mais aussi une utilisation accrue des services de soins de santé et par conséquent une augmentation des coûts. <p><p>Dans ce contexte, la première partie de ce travail est consacrée à la mise au point d’un instrument valide et fiable permettant de caractériser les discordances médicamenteuses médicalement non justifiées lors de la sortie de l’hôpital. Il s’avère particulièrement bien approprié pour la recherche ou pour la familiarisation à la problématique. La deuxième partie de ce travail a permis de mettre en œuvre cet outil dans une situation clinique réelle. Une étude prospective d’observation incluant des patients recevant les soins usuels (groupe contrôle) et des patients pris en charge par des pharmaciens cliniciens (groupe intervention) a été réalisée. L’intervention des pharmaciens cliniciens comportait la réalisation d’une conciliation médicamenteuse à l’admission et à la sortie de l’hôpital. La conciliation médicamenteuse est un processus structuré pendant lequel le professionnel de santé collabore avec le patient, la famille et les proches pour s’assurer qu’une information correcte et exhaustive sur les médicaments est communiquée lors de la transition du patient entre les secteurs de soins. Elle consiste en la vérification (collecte d’un historique médicamenteux correct et l’identification des discordances médicamenteuses), la clarification (s’assurer que les médicaments et la posologie sont appropriés), la conciliation (documentation de chaque changement de médicament et éducation du patient à ce sujet) et finalement le transfert d’information aux autres professionnels de santé. Les résultats montrent que l’intervention des pharmaciens cliniciens diminue le risque de discordances médicamenteuses médicalement non justifiées après la sortie de l’hôpital. De plus, la satisfaction des patients vis à vis de l’information sur les médicaments prescrits à la sortie est significativement plus élevée dans le groupe pris en charge par le pharmacien clinicien. Cependant, aucun impact n’a été montré sur l’utilisation des services de soins (visites aux urgences et réadmission à l’hôpital) dans le mois après la sortie. Finalement, la dernière partie de ce travail a permis de développer une information sur les médicaments destinée aux pharmaciens d’officine à la sortie de l’hôpital du patient. Une étude prospective a évalué l’effet de la remise de cette information, dénommée feuille de transfert, par le pharmacien clinicien au patient. Une enquête en ligne ouverte à tous les pharmaciens d’officine a par ailleurs évalué leurs besoins en information. Il a été observé que la communication d’une feuille de transfert contenant des informations sur le traitement médicamenteux à la sortie de l’hôpital présente un réel intérêt pour le pharmacien d’officine. Ces informations vont en effet au-delà des informations retrouvées sur une prescription médicale. Néanmoins, la feuille de transfert devrait inclure davantage d'informations nécessaires pour la réalisation des soins pharmaceutiques. <p><p>En conclusion, ce travail a permis de développer, d’une part, un nouvel outil de détection et de classification des discordances médicamenteuses médicalement non justifiées et d’autre part, un modèle de pratique qui a montré son efficacité sur la continuité des traitements médicamenteux lors de la sortie des patients de l’hôpital à leur domicile, en maison de repos et en revalidation. Toutefois, des perspectives d’amélioration de ce modèle ont été mises en évidence et mériteraient une attention particulière dans le futur. / Doctorat en Sciences biomédicales et pharmaceutiques / info:eu-repo/semantics/nonPublished

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

La perfusion intraveineuse occupe une large place dans les services de soins cliniques. Les patients reçoivent de nombreux médicaments simultanément dans la même voie centrale, où des problèmes de compatibilité entre les médicaments peuvent survenir. La maitrise de ces incompatibilités médicamenteuses, génératrices de particules, représente donc un enjeu majeur dans la prise en charge des patients polymédiqués.La première partie de ce travail est une analyse de la littérature portant sur les incompatibilités médicamenteuses et leurs principales conséquences sur le plan clinique. A ce titre, un chapitre est dédié à l’ensemble des moyens de prévention de ces problèmes, parmi lesquels l’usage de filtres en ligne de perfusion ou de dispositifs de perfusion multi-lumières.La première partie de nos travaux expérimentaux est consacrée à l’évaluation de la filtration terminale comme stratégie de prévention de l’administration de particules aux patients. Dans ce contexte, nos travaux ont porté sur le noircissement des filtres en ligne observé dans un service de réanimation néonatale. L’objectif était de définir la nature de l’incompatibilité en cause et de s’assurer, dans un second temps, de l’efficacité des filtres malgré les phénomènes de noircissement. Les filtres ont été examinés par microscopie électronique et comptage particulaire. Un aminogramme de la nutrition parentérale a également été réalisé. Une interaction spécifique a été mise en évidence entre un acide aminé (la cystéine) et un oligoélément (le cuivre) dans les poches. De plus, le maintien de la fonction des filtres en ligne a été démontré.La seconde partie de nos travaux est axée sur l’évaluation de l’intérêt d’un dispositif médical multi-lumières innovant dans la prévention des incompatibilités médicamenteuses. Le premier travail mené dans cette thématique a montré in vitro son intérêt à prévenir la survenue d’incompatibilités physiques entre plusieurs associations médicamenteuses, allant de deux à six médicaments administrés simultanément. Nos résultats indiquent que la conception de ces nouveaux dispositifs de perfusion et notamment leur géométrie interne permet de minimiser le temps de contact entre les produits, et ainsi d’améliorer la compatibilité entre les produits, au même titre que le type de solution d’hydratation. Le second travail consistait à poursuivre l’évaluation de ces dispositifs de perfusion multi-lumières en reproduisant un protocole de perfusion utilisé habituellement en hématologie pédiatrique et associant plusieurs médicaments incompatibles à l’origine de précipité. Un comptage particulaire réalisé de manière dynamique a permis de montrer que l’emploi de ces dispositifs permettait de réduire significativement la charge particulaire administrée aux patients, en comparaison avec les dispositifs standard de perfusion (rampes de robinets).Les résultats de l’ensemble de nos travaux sont prometteurs pour l’amélioration de la prise en charge des patients. Ils doivent être maintenant confirmés au travers d’une étude clinique. / Intravenous infusions are extensively used in clinical wards. Patients simultaneously receive many drugs through a limited number of venous accesses, thus increasing the risk of physical drug incompatibilities. Preventing incompatibility is therefore important for the safe administration of injectable drugs of polymedicated patients.The first part of this work consisted in analysing published literature on drug incompatibilities and their clinical consequences. This chapter includes a review of tools preventing drug incompatibilities, which include in-line filtration or the use of multi-lumen infusion sets.The first part of our experimental work is dedicated to the evaluation of terminal in-line filtration for preventing the injection of drug particles to patients. In this context, our research has focused on the blackening of in-line filters, which have been observed during the infusion of binary parenteral nutrition (BPN) delivered in a neonatal intensive care unit. The purposes of our study were, first, to examine the elemental content of precipitates isolated from infused BPN bags and so determine the main physicochemical interactions occurring in them and, second, to evaluate the blackening effect of in-line filters on filtration capacity. Filter membranes were examined by scanning electron microscopy and energy dispersion spectroscopy. Amino acid (AA) profiles were obtained from BPN mixtures to determine the concentrations of each AA. A specific interaction was identify between cysteine and copper in our BPN. Despite the gradual blackening of in-line filters during BPN bag infusion, the filter membranes continued to filter solutions efficiently and safely.The second part of our work focused on the assessment of the impact of new multilumen infusion access devices on the occurrence of known drug incompatibility.The first study used a well-documented incompatible combination of two to six drugs and three different carrier fluids. The multilumen infusion access device was able to prevent the occurrence of drug incompatibilities in nearly half of the drug combinations tested. This study confirmed that the characteristics of an infusion device have an impact on drug physical incompatibilities. The main hypothesis is those fluid dynamics differ according to infusion device and accesses, which modify the contact time between drugs and the infusion vehicle.The second in vitro study focused on a pediatric multidrug protocol for patients diagnosed with lymphoblastic leukemia and receiving allogeneic transplantation. A dynamic particle count test was used over 24 hours to evaluate the overall particulate contamination. The use of a multi-lumen infusion set reduces significantly overall particulate contamination compared to the standard infusion set.These results pave the way to performing a randomized controlled clinical trial assessing the multilumen infusion access device.

Ce travail de doctorat s’inscrit dans un projet de recherche destiné à évaluer la charge particulaire issue des incompatibilités physico-chimiques d’origine médicamenteuse de patients admis en réanimation pour un état de choc septique ou un syndrome de détresse respiratoire aigüe. Le corollaire est de faire le lien avec la survenue de certaines complications (syndrome inflammatoire et dysfonction d’organe) susceptibles de menacer le pronostic vital. En effet, la dysfonction microcirculatoire caractéristique de ces patients pourrait être majorée par la contamination particulaire aboutissant ainsi à une aggravation de l’hypo-perfusion tissulaire et à la survenue du syndrome de défaillance multi viscérale.La première partie de ce travail a consisté en une analyse de la littérature portant sur les incompatibilités médicamenteuses et leurs principales conséquences cliniques sous forme d’une revue systématique. Un des messages essentiels est l’intérêt grandissant de la filtration en ligne comme moyen de prévention de la contamination particulaire bien mis en évidence par certains essais contrôlés randomisés en particulier pédiatriques.La seconde partie de ce travail était de mener, dans une première phase, une étude d’observation clinique au lit du malade des dispositifs de perfusion intraveineux habituellement utilisés et des médicaments le plus souvent administrés à ces patients de réanimation du CHU de Lille. La deuxième phase consistait à reproduire in vitro le montage de perfusion utilisé en clinique avec les différentes solutions médicamenteuses dans le but de quantifier la charge particulaire à laquelle sont exposés les patients. Le comptage particulaire a été réalisé de manière dynamique, selon une technique innovante, grâce à un analyseur de particule connecté au montage de perfusion.Ce travail nous a permis finalement d’évaluer le risque particulaire pour ces patients fragiles et de proposer une stratégie de prévention des incompatibilités médicamenteuses. / Our PhD work aimed to evaluate the particulate exposure induced by drug incompatibilities in patients admitted in ICU for a septic shock or acute respiratory distress syndrome. The purpose was to establish a link with the occurrence of certain complications (inflammatory syndrome and organ dysfunctions) susceptible to aggravate life threatening. Indeed, the microcirculatory dysfunction characteristic of these patients could be increased by the particulate contamination, compromising tissue perfusion and leading to the occurrence of multi organ failureThe first part of this study consisted in a systematic literature review on the clinical implications of drug incompatibilities. One of the essential messages is the growing interest of inline filtration to prevent particulate contamination, highlighted by randomized controlled trials especially in pediatric ICU.The second part of the study was to conduct, in a first phase, an observational study, at the ICU patients’ bedsides, of the commonly used intravenous drugs and infusion sets. The second phase was to reproduce in vitro the previous observed infusion lines using the observed drugs combination, in order to quantify the particulate exposure, during a simulated 6-hour infusion period. The particle counting was performed using an innovative dynamic image analysis device.Our work indicates the amount of particulate matter potentially administered to critically-ill adult patients and paves the way to a strategy of prevention of drug incompatibilities.

Les relations structure-activité (RSA) désignent la relation entre structure chimique et activité pharmacologique pour une série de composés (IUPAC, 1998). Elles ont été utilisées dans les industries pharmaceutique, chimique et cosmétique, tout particulièrement pour la conception de nouvelles entités chimiques et médicamenteuses. Après une revue de la littérature, nous avons étudié les RSA en allergie médicamenteuse immédiate pour 4 classes thérapeutiques (antibiotiques bêta-lactames, produits de contraste IRM, curares, insuline) ainsi qu'en allergie médicamenteuse retardée (iodixanol, produit de contraste iodé) en nous basant sur les résultats des tests cutanés et biologiques. Les résultats obtenus démontrent qu'il existe un lien entre structure chimique et potentiel allergénique des molécules. Les RSA permettent : (1) l'identification des déterminants allergéniques sur la base de l'étude des réactivités croisées, (2) la prédiction de la probabilité de réactions d'hypersensibilité aux molécules apparentées et la sélection d'alternatives thérapeutiques de manière non-empirique / Structure-Activity Relationships (SAR) refer to the relation between chemical structure and pharmacological activity for a series of compounds (IUPAC, 1998). They have been used in the pharmaceutical, chemical and cosmetic industries, especially for drug and chemical design purposes. After reviewing literature data, we describe SAR-based approaches based on skin and laboratory tests in immediate drug hypersensitivity (beta-lactam antibiotics, MRI contrast agents, neuromuscular blocking agents, insulin) as well as in delayed drug hypersensitivity (iodixanol, iodinated contrast media). Our findings demonstrate a link between chemical structure and allergenic potential of a molecule. Structure-activity relationships can prove useful to: (i) identify allergenic determinants on the basis of cross-reactivity studies, (ii) predict the likelihood of hypersensitivity reactions to related molecules and select safe alternatives on a non-empirical basis

La faible biodisponibilité de certaines molécules est un obstacle majeur lors de la conception de principes actifs innovateurs. L'optimisation de formulations pharmaceutiques peut améliorer de façon significative la biodisponibilité de ces molécules. Une attention particulière est donc accordée au choix et au dosage des excipients lors de la mise au point de médicaments. Afin de minimiser les études cliniques infructueuses, le potentiel d'absorption d'une molécule ayant un effet thérapeutique peut-être évalué in vitro. Des techniques qui tentent de reproduire les conditions biologiques telles que le PAMPA (Parallel Artificial Membrane Permeability Assay) peuvent alors être utilisées. Plus spécifiquement, cette technique permet l'étude du passage d'une molécule à travers une membrane modèle par voie passive. Depuis l'introduction du PAMPA en 1998, la recherche de conditions expérimentales mimant correctement le comportement in vivo a compliqué la technique sans toutefois améliorer la pertinence des résultats. C'est pourquoi une membrane artificielle modèle simple, représentative de l'environnement biologique et adaptable à un appareil de type PAMPA sera éventuellement mise au point dans le cadre de ce projet de recherche. Les résultats de travaux préliminaires effectués lors de la mise en place de ce nouveau volet de recherche seront présentés. Auparavant, nous avons entrepris d'étudier l'impact de la formulation pharmaceutique sur le mécanisme d'absorption d'un médicament modèle, la fluvastatine (FS), dans la paroi gastro-intestinale. Les conclusions de cette étude vont permettre, ou à tout le moins faciliter, la compréhension des résultats lors des analyses de pénétration membranaire effectuées avec la technique PAMPA. L'effet de l'excipient, le bicarbonate de sodium (NaHCO₃), sur l'interaction de la FS avec des membranes modèles a donc été étudié. Pour ce faire, les spectroscopies infrarouge à transformée de Fourier (IRTF) et de résonance magnétique nucléaire (RMN) de l'état solide ont été utilisées. Nos résultats ont démontré que la FS induit une ségrégation entre les lipides anioniques et zwitterioniques composant la membrane. Cet effet est par contre altéré suite à l'addition de quantités croissantes d'excipient. Cependant, l'addition de NaHCO₃ n'affecte pas l'interaction de la FS avec une membrane entièrement zwitterionique. Nos travaux soulignent à la fois l'impact de la formulation pharmaceutique sur l'interaction entre le médicament et la membrane et l'importance de la composition de la membrane lors de ce type d'étude. En ce qui a trait à la mise au point d'une membrane artificielle modèle pour l'étude de la pénétration membranaire de médicaments, il est rapidement devenu évident que l'ampleur du projet sortait du cadre de cette maîtrise. Toutefois, les travaux effectués mettent en évidence les difficultés qui seront rencontrées dans la suite du projet tout en suggérant de possibles approches afin de surmonter ces obstacles. ______________________________________________________________________________ MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : RMN de l'état solide, Spectroscopie infrarouge, Fluvastatine, Formulation pharmaceutique, Interaction médicament-membrane, Biodisponibilité de médicaments, PAMPA.

Le syndrome du QT long (SQTL) est une anomalie du coeur caractérisée par une prolongation de l'intervalle de repolarisation entre les ondes Q et T sur l'électrocardiogramme. Ce syndrome pouvant provoquer de l'arythmie et même la mort peut être causé par des mutations génétiques, ou par la prise de certains médicaments. Plusieurs médicaments vendus sous ordonnance qui induisaient le syndrome du QT long ont été retirés du marché au cours de la dernière décennie et plusieurs autres ont échoué les tests de contrôle avant même leur sortie en pharmacie. La plupart de ces médicaments provoquent le SQTL à des doses thérapeutiques et dans pratiquement tous les cas, le syndrome est causé par une interaction du médicament avec le canal potassique transmembranaire du human ether-à-go-go-related-gene (hERG). Selon plusieurs études, la majorité des molécules qui bloquent le canal hERG se lieraient à des sites localisés dans la partie intracellulaire de la région du pore (hélice transmembranaire S5 et/ou S6) ou dans la région extracellulaire qui connecte S5 et S6. Dans la présente recherche, le rôle du segment extracellulaire (lIe583 -Tyr597 ) dans le fonctionnement du canal hERG et dans le mécanisme du SQTL fut étudié. Pour ce faire, l'interaction de ce segment avec quatre médicaments cardiotoxiques (bépridil, cétirizine, diphenhydramine, pentamidine) fut analysée en plus de vérifier l'interaction de ce segment et des médicaments avec des membranes modèles. Une approche combinant la RMN de l'état liquide et de l'état solide jumelée avec des analyses de dichroïsme circulaire a permis d'obtenir les conclusions suivantes. Tout d'abord, les résultats des interactions peptide-médicaments étudiées par RMN de l'état liquide du ¹H par des mesures de diffusion à l'aide de gradients de champ pulsés suggèrent une faible interaction du peptide avec chacun des médicaments dans un environnement aqueux. Cependant, une très forte interaction des médicaments et du peptide avec la membrane a été observée, suggérant un rôle potentiel de cette dernière dans la cardiotoxicité des médicaments provoquant le SQTL. Ensuite, les résultats des interactions médicaments-membranes et peptide-membrane étudiées par RMN de l'état solide du ²H et du ³¹P suggèrent une importante perturbation de la membrane (tant au niveau des têtes polaires que des chaînes acyle) par le segment extracellulaire lIe583 -Tyr597 . Finalement, les analyses de dichroïsme circulaire ont permis de démontrer que ce segment n'adopte pas une structure secondaire bien définie malgré sa forte interaction avec la membrane. Cependant, la conformation de ce segment varie en fonction de la nature et de la charge de la membrane modèle, ce qui prouve sa grande flexibilité structurale. Ces résultats suggèrent que la membrane joue un rôle important dans le fonctionnement du canal hERG, probablement en stabilisant des conformations transitoires durant les processus d'ouverture et de fermeture contrôlés par voltage. En terminant, les expériences biochimiques réalisées ont permis d'exprimer avec succès le segment S5. Des expériences sont toujours en cours pour purifier ce segment. ______________________________________________________________________________ MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : Syndrome du QT long, hERG, Médicaments cardiotoxiques, Membrane modèle, RMN de l'état liquide, RMN de l'état solide, Interaction médicaments-membranes, Interaction peptide-membranes.