L’objectif principal de l’étude était d’identifier les principaux médicaments associés aux hépatites aiguës (HA) associé aux médicaments (HAM) en France. Trois approches méthodologiques ont été définies. L’approche méthodologique principale est l’analyse cas-population. Les autres approches sont cas-propre témoin et cas témoins.Les cas ont été identifiés parmi les patients adultes présents dans le SNIIRAM, ayant une première hospitalisation entre 01/01/2010-31/12/2014 dont le diagnostic principal est une atteinte hépatique toxique (Classification Internationale des Maladies (CIM-10) K71.1, K71.2, K71.6, K71.9) ou une insuffisance hépatique(CIM-10 K72.0). La population de référence a été définie à partir de l’EGB. La date index (DI) considérée est la date de première hospitalisation pour HA. Les délivrances de l’ensemble des traitements précédant la DI ont été étudiées en considérant une exposition variant de 7 à 60 jours avant la DI. Les produits les plus fréquemment retrouvés sont classiques: antalgiques et en premier lieu le paracétamol, puis les produits à visée digestive symptomatique (inhibiteur de la pompe à protons, prokinétique, antispasmodique). Les suivants sont l’amoxicilline seule ou associée à l’acide clavulanique, l’ibuprofène, la codéine associée et le furosémide. L’ensemble de ces résultats pourra informer les autorités sanitaires, les praticiens et les patients sur le risque associé à chacune de ces molécules tant au plan individuel (risque absolu, risque attribuable), qu’au sein d’une famille de produits(risque relatif) ainsi que plus globalement pour la population et le système de santé(nombre absolu de cas attribuables). / The main objective of EPIHAM study is to identify the main drugs associated with drug induced liver injury leading to hospital admission (DILIH) in France and the event rates associated with DILIH. Three methodological approaches were defined. Principal approach is case-population. The others are case-crossover and case control analyses. Cases were identified among adult patients present in SNIIRAM database having a first hospitalization between 01/01/2010-2010/31/12/1204, the main diagnosis of which is toxic liver disease (diagnostic codes according to the International Classification of Diseases (ICD-10) K71.1, K71.2, K71.6, K71.9) orK72.0. Reference population was defined from the EGB. Index date (ID) was considered as the date of hospital admission for DILI. The dispensations of all treatments preceding the ID were studied by considering an exposure windowvarying from 7 to 60 days before ID. The most frequently found are classical: analgesics and firstly paracetamol, followed by drugs acting on digestive system (proton pump inhibitors, prokinetics, antispasmodics). The following were amoxicillinalone or combined with clavulanic acid, ibuprofen, codeine combinations, and furosemide. These results can inform health authorities, practitioners and patients about the acute hepatitis risk leading to hospitalisation associated with each of these molecules, both individually (absolute risk, attributable risk) and within a therapeutic drug family (relative risk) as well as more generally for the population and the health system (absolute number of attributable cases).

La perfusion intraveineuse (IV) est un acte de soins courant dans les services cliniques mais non dépourvu de risque. De nombreux paramètres influencent la vitesse d’administration (ou débit massique) des médicaments perfusés, en particulier les dispositifs médicaux employés pour l'administration d'un ou plusieurs produits. De part leurs caractéristiques, ces dispositifs peuvent générer des fluctuations plus ou moins importantes du débit massique du produit au cours de sa perfusion.La première partie de ce travail est une analyse de la littérature concernant l'impact des dispositifs médicaux sur le débit massique des médicaments délivrés par voie IV. Une revue systématique de la littérature sur cette thématique a retrouvé des études essentiellement in vitro portant sur tout facteur susceptible de modifier le débit ou la concentration du médicament administré.La première partie de nos travaux expérimentaux est consacrée à la prévention des variations intempestives du débit massique de la solution médicamenteuse perfusée au patient par voie IV. Le premier travail a montré in vitro la capacité d'un nouveau dispositif de perfusion multilumière à très faible volume interne (Multiline-8, Doran International, France) à prévenir les variations intempestives de débit massique dans un contexte de multiperfusion et lors d'un arrêt/reprise de l'hydratation. Le second travail a démontré in vitro l'impact de la conception du montage de perfusion sur la précision des doses de morphine administrées en analgésie contrôlée par le patient. L'utilisation d'un montage en Y à faible volume interne améliore significativement la précision de la dose de morphine délivrée lors des bolus et réduit la délivrance de morphine lors des périodes réfractaires. Ainsi, l'utilisation de dispositifs médicaux de perfusion à faible volume interne limite les variations de débit massique et par conséquent, leur impact clinique.La seconde partie de nos travaux est axée sur la prévention des incompatibilités médicamenteuses lorsque plusieurs traitements sont administrés simultanément. Le premier travail mené dans cette thématique a montré in vitro la capacité de dispositifs de perfusion multilumières à prévenir la survenue d'une incompatibilité physico-chimique entre deux médicaments réputés incompatibles (furosémide/midazolam). Nos résultats indiquent que trois facteurs ont un impact sur la compatibilité physique entre les produits : la concentration du médicament, le débit d'hydratation et la conception du dispositif de perfusion. Notre principale hypothèse est que les conditions de mélange des fluides diffèrent selon le dispositif de perfusion, modifiant le temps de contact entre les deux médicaments et la solution saline. Le second travail consiste en une quantification in vitro de la perte de médicament lors d'une incompatibilité médicamenteuse avec l'exemple de l'incompatibilité physique entre le furosémide et le midazolam. Notre étude a révélé que l'incompatibilité physique entre deux médicaments peut conduire à une réduction significative des quantités de produit délivrées au patient, même en l'absence de particules visibles. En effet, la précipitation du furosémide responsable de la formation de particules visibles et/ou non visibles a entraîné une perte du médicament estimée entre 10 et 15 %, en présence de midazolam. La prévention des incompatibilités constitue un enjeu majeur pour garantir la sécurité et l'efficacité des produits injectés.Les résultats de l'ensemble de nos études menées in vitro doivent être validés dans un contexte clinique afin de déterminer les conséquences du choix du dispositif sur l'efficacité et la sécurité des thérapeutiques IV administrées au patient. / Intravenous (IV) infusion is a common medical act in clinical wards, although not without risk. Many factors affect drug delivery rate (or drug mass flow rate), especially medical devices used to administer one or more drugs. By their very features, these devices may generate more or less significant variations in drug mass flow rate during infusion.The first part of this work consisted in analysing published literature dealing with the impact of medical devices on drug mass flow rate when delivered intravenously. This systematic review revealed mainly in vitro studies on all factors likely to alter the flow rate or concentration of the drug infused.The first stage of our experimental work is dedicated to preventing hazardous disturbances in the mass flow rate of the drug solution infused intravenously to the patient. It showed in vitro the ability of a new multi-lumen infusion access device with a very low internal volume (Multiline-8, Doran International, France) to prevent such disturbances in drug delivery in the context of multi-infusion therapy and when interrupting and resuming carrier fluid flow. The second stage demonstrated in vitro the impact of infusion set characteristics on the accuracy of morphine doses in patient-controlled analgesia. The use of a low dead space volume Y-set significantly improved the accuracy of the morphine dose delivered during bolus and reduced morphine infusion during lockout intervals. Thus, the use of infusion devices with a very low internal volume minimises variations in drug mass flow rate and consequently, clinical impact.The second part of our work focused on the prevention of drug incompatibilities when several treatments are administered simultaneously. The first task accomplished on this topic showed in vitro the ability of multi-lumen infusion access devices to prevent the occurrence of physicochemical incompatibility between two drugs known to be incompatible (furosemide/midazolam). Our results indicate that three factors impact on physical compatibility between drugs: drug concentration, carrier flow rate and the design of the infusion device. Our main hypothesis is that fluid dynamics differ according to infusion devices which modify contact time between the two drugs and saline. The second task was an in vitro quantification of drug loss in the case of drug incompatibility using the example of furosemide and midazolam. Our study revealed that physical incompatibility between two drugs can lead to a significant reduction in drug delivery to the patient, even in the absence of visible particles. Indeed, furosemide precipitation resulting in the formation of visible and/or sub-visible particles led to a drug loss to the patient estimated at between 10% and 15% when midazolam was present. Preventing incompatibilities is a major challenge to ensure the safety and effectiveness of injectable drugs.The results of the whole of our in vitro studies must be validated in a clinical setting to determine the extent to which the choice of device affects the efficiency and safety of IV therapeutics administered to the patient.

La confirmation d’une hypersensibilité médicamenteuse est importante car la plupart des cas allégués ne sont pas confirmés. Le diagnostic repose sur l’interrogatoire et le bilan allergologique, ce dernier comprenant surtout des tests in vivo. Ces tests ne sont pas dénués de risque. Ce travail se propose de répondre avec une méthodologie originale (pour le domaine de l’hypersensibilité médicamenteuse), à des questions en suspens visant la nécessité, les modalités et l’utilité du bilan allergologique, en prenant principalement mais pas exclusivement le modèle des hypersensibilités aux ß-lactamines. J’ai utilisé plusieurs approches méthodologiques, appliquées à une large base de données d’hypersensibilités médicamenteuses. Dans un premier temps, j’ai exploité les données cliniques rétrospectives afin de construire 2 modèles de diagnostic d’hypersensibilité aux ß-lactamines et j’ai ensuite testé leurs performances diagnostiques sur un échantillon prospectif de patients. Les modèles atteignent globalement une sensibilité de 50%, ce qui est difficilement acceptable, dans un contexte iatrogénique. Secondairement, j’ai réalisé le passage des protocoles de tests de provocation aux ß-lactamines, d’une étape avec paliers purement empiriques, à un protocole basé sur des données issues d’une analyse de survie. Autres 3 articles ont suivi une méthodologie similaire : les patients ayant eu un bilan allergologique négatif pour un médicament donné ont été re-contactés et interrogés au moyen d’un questionnaire. Le service rendu au patient a été calculé par le taux de patients ayant repris (sans réaction) le médicament autorisé (plus de 90% pour 3 classes médicamenteuses analysées). / Most alleged cases of hypersensitivity reactions following drug administration are actually ruled out by drug allergy work up. The diagnosis is based on clinical history and allergy tests, mainly in vivo tests. These tests carry a considerable risk of iatrogeny. The purpose of this thesis was to address some unmet needs regarding the need, technical aspects and utility of the drug allergy work up, using an original methodology applied to the drug hypersensitivity field. It focuses mainly (but not only) on drug hypersensitivity reactions to ß-lactams. I used different statistical methods, applied to a large database, the Drug Allergy and Hypersensitivity Database. First (Article 1), I used retrospective clinical data to build 2 models for ß-lactam hypersensitivity diagnosis. I then tested these models on a prospective sample, in order to analyze their diagnostic performances. The overall sensitivity of the 2 models is around 50%, which is unacceptable in an iatrogenic context. Second (Article 2), I worked on empirical protocols of drug provocation tests and I identified steps for data-driven, evidence-based protocols by means of survival analysis. The Articles 3, 4 and 5 were conceived following a similar methodology: patients with a negative drug allergy work-up for a certain drug were called and questioned on whether they had been exposed to this same drug, following allergy tests. High negative predictive values of these tests, with more than 90% of patients tolerating subsequent administration without any hypersensitivity reaction, were obtained for 3 different drug classes.

Avec le vieillissement de la population et les progrès médicaux, le nombre de patients souffrant d’une maladie chronique et devant prendre chaque jour un ou plusieurs médicaments est en augmentation. La non-observance, définie comme l’absence de concordance entre les comportements des patients et les prescriptions médicales, pose de nombreux défis aux cliniciens et aux chercheurs par sa complexité et son caractère dynamique au cours du temps.Dans un premier temps, nous avons développé un outil de mesure de l’observance médicamenteuse chez les patients prenant un traitement au long cours, en prenant en compte les différents types de comportements de non observance, médicament par médicament. La validité et fiabilité de cet instrument ont été évaluées en France, auprès de 243 patients. Dans un deuxième temps, nous avons réalisé une étude auprès de 128 binômes médecin-patient qui a mis en évidence une discordance entre l’observance médicamenteuse déclarée par les patients et l’importance des médicaments selon leur médecin traitant. Certains médicaments considérés comme importants par les médecins n’étaient pas correctement pris (situation potentiellement à risque) ; à l’inverse, certains médicaments de moindre importance étaient pris scrupuleusement, posant alors la question d’un fardeau évitable ou d’une potentielle surprescription. Dans un troisième temps, nous avons développé un outil collaboratif en ligne permettant à 544 médecins d’évaluer le seuil de non observance à partir duquel le risque encouru par le patient était inacceptable selon eux, en fonction du comportement de non observance (oubli ponctuel ou pause de plusieurs jours), et du médicament. Les estimations des médecins étaient très variables en fonction des médicaments, suggérant que les médicaments n’ont pas tous la même « tolérance à l’oubli » selon les médecins. Nos travaux ont permis de confirmer la complexité de l’observance qui ne se résume pas à une caractérisation binaire « bonne observance » ou « mauvaise observance ». Les perspectives de ces travaux seront le développement d’un outil de mesure en ligne inspiré de notre premier travail, ainsi que la comparaison des données de notre troisième travail avec des données d’observance. Une réflexion pour favoriser la discussion entre médecins et patients reste nécessaire, avec pour objectif une observance « optimale » et non forcément « parfaite », tenant compte des difficultés rencontrées par les patients. / Against the backdrop of population ageing and medical progress, the prevalence of long-term disorders is rising worldwide. As a consequence, an increasing number of patients need to take medications daily. Medication adherence, which can be defined as the extent to which patients’ medication-taking behaviors coincides with medical prescriptions, may become ever harder to achieve. Non-adherence is a main challenge for physicians and for researchers, especially given its complexity and its dynamic evolution over time. First, we developed a new instrument to assess medication adherence to each individual medication taken by patients undergoing long-term treatment, taking into account different types of medication-taking behavior. We assessed the instrument’s validity and reliability among 243 outpatients and inpatients taking 961 medications, in France. Second, we focused on the discordance between medication adherence as reported by patients and drug importance as reported by their physicians. We compared the opinions of 128 patients and physicians and showed that some drugs considered important by the physicians were not correctly taken by patients, a situation that may lead to potential severe consequences. On the contrary, some drugs considered less important by physicians were correctly taken by physicians, which may lead to potential overprescription and avoidable burden of treatment. Third, we used a crowd sourcing approach to assess physicians’ estimation of the threshold for unacceptable risk of non-adherence, for two distinct types of behavior (episodic missing doses and drug holidays) for the most prescribed drugs in France. Physicians’ estimations varied considerably according to the drugs assessed, suggesting that according to physicians, some drugs are “more forgiving” than others. Our findings confirm that medication adherence is a complex phenomenon that should not be simply dichotomized into « good adherence » and « bad adherence ». Future work will consist in developing and validating a new online tool inspired from our first study. We will try to sharpen our understanding of the results in our third study by comparing physicians’ estimations to patients’ adherence data. Future interventions are still needed to improve patient-physician discussion about medications in order to reach an “optimal adherence” rather than a "perfect adherence", taking into account patients’ perspectives.

Toxoplasma gondii est un parasite protozoaire intracellulaire obligatoire, responsable d'une infection cosmopolite très répandue, la toxoplasmose. Les différents schémas de traitement de la toxoplasmose reposent sur l'association de la pyriméthamine et d'un sulfamide qui agissent en synergie pour bloquer la voie de synthèse des folates. Cependant des échecs thérapeutiques ont été rapportés dans la littérature, et trois souches naturellement résistantes à la sulfadiazine, TgA 103001 (Type I), TgH 32006 (Type II) et TgH 32045 (Type II variant), ont été décrites. Notre travail a porté sur l'étude des mécanismes de résistance à la sulfadiazine chez T. gondii. Nous nous sommes intéressés dans un premier temps à l'implication des gènes cibles, dhps et dhfr, ainsi que les ABC transporteurs TgABC.B1, TgABC.B2, TgABC.C1 et TgABC.C2 dans la résistance à la sulfadiazine chez T. gondii. Cependant aucun polymorphisme ni surexpression de ces gènes n'a pu être relié aux mécanismes de résistance. Nous avons ensuite comparé les protéomes des souches naturellement résistantes aux protéomes des souches sensibles RH (Type I) et ME-49 (Type II) par DIGE. Parmi les 31 protéines différentiellement exprimées entre souches sensibles et résistantes, quatre protéines, ROP2, MIC2, ENO2 et IMC1, nous ont semblé intéressantes. Afin de s'affranchir des variations liées aux différences de fond génétique des souches, les souches sensibles RH et ME-49 ont été rendues résistantes in vitro à la sulfadiazine par pression médicamenteuse croissante, résistance validée in vitro grâce à la mise au point d'un nouveau test de chimiosensibilité. Nous avons ensuite, par 2-DE, comparé les protéomes des souches de type II sensible (ME-49), et résistantes (ME-49-RSDZ et TgH 32006) sans identifier le ou les candidat(s) impliqué(s) dans la résistance médicamenteuse. Cependant, l'analyse des souches ME-49 sensible et ME-49-RSDZ résistante, par microarrays, nous a permis d'identifier une cible appartenant à la voie de synthèse des folates : la folylpolyglutamate synthase. / Toxoplasma gondii is an obligate intracellular protozoan parasite responsible of a widespread infection, toxoplasmosis. Treatment options for toxoplasmosis are generally limited to combinations of sulfonamide and pyrimethamine which have a synergistic action on T. gondii folate synthesis by inhibiting two major enzymes: dihydropteroate synthase (DHPS) and dihydrofolate reductase (DHFR). However treatment failures have been reported, and three naturally sulfadiazine resistant strains, TgA 103001 (Type I), TgH 32006 (Type II) and TgH 32045 (Type II variant), have been described. In this work, we studied resistance mechanisms to sulfadiazine on T. gondii. We are interested, in a first time, on the involvement of target genes, dhps and dhfr, and ABC transporters, TgABC.B1, TgABC.B2, TgABC.C1 and TgABC.C2, in the sulfadiazine resistance on T. gondii. However, neither polymorphisms nor overexpression of these genes has been linked to resistance mechanisms. Then, we compared proteomes of naturally resistant strains to sensitive strains RH (Type I) and ME-49 (Type II) by DIGE. Among the 31 proteins differentially expressed between sensitive and resistant strains, four proteins, ROP2, MIC2, ENO2 and IMC1, seemed to be interesting. In order to avoid variations due to differences from genetic background, sensitive strains RH and ME-49 have been made resistant in vitro by gradual increase in sulfadiazine concentration. This resistance was checked in vitro by the development of a new chemosensitivity assay. We compared then, by 2-DE, proteomes of the type II strains, sensitive (ME-49) and resistant (ME-49-RSDZ and TgH 32006), without identifying candidates implicated in sulfadiazine resistance mechanisms. However, analysis of the sensitive strain ME-49 and the resistant strain ME-49-RSDZ, by microarrays, allowed us to identify a candidate belonging to folate synthesis pathways: folylpolyglutamate synthase.

Les sujets résidant dans les établissements d'hébergement pour personnes âgées dépendantes (EHPAD) sont fréquemment exposés à une polypathologie et sont polymédiqués, ce qui augmente le risque de prescriptions potentiellement inappropriées (PPI) et ainsi le risque d'événements iatrogènes tels que le décès et l'hospitalisation. La plupart des études réalisées en France sur la PPI se sont focalisées sur des classes médicamenteuses précises, et peu ont évalué l'impact des caractéristiques structurelles et organisationnelles des EHPAD sur la PPI des résidents, indépendamment des caractéristiques individuelles. Cette thèse a eu pour objectif de développer un nouvel indicateur de PPI, reflétant au mieux la prise en charge médicamenteuse globale des résidents d'EHPAD. Les travaux de thèse ont été réalisés sur un échantillon issu de l'étude IQUARE (Impact d'une démarche QUAlité sur l'évolution des pratiques et le déclin fonctionnel des REsidents), étude quasi expérimentale (NCT01703689) évaluant l'impact d'une intervention basée sur l'éducation gériatrique du personnel de l'EHPAD sur des indicateurs de qualité des soins. Dans un premier temps, nous avons construit un outil original de détection de PPI, combinant des critères explicites et implicites, identifiant 71% des résidents avec une PPI à l'inclusion. Des caractéristiques organisationnelle (accès à un avis psychiatrique) et structurelle (présence d'une unité de soins spécialisée) de l'EHPAD expliquaient une part de cette PPI. Dans un second temps, afin de valider la pertinence de cet outil, nous avons évalué l'impact clinique de la PPI sur la survenue d'événements indésirables au cours du suivi. Nous n'avons pas retrouvé de risque augmenté de décès ou d'hospitalisation. Enfin, l'intervention gériatrique générale de l'étude IQUARE a significativement réduit la PPI des résidents à 18 mois. Ces travaux ont fourni des éléments importants à prendre en considération, lors de la construction de nouvelles études visant à modifier les pratiques de prescription et à réduire le nombre de médicaments prescrits chez les résidents d'EHPAD, mais aussi pour déterminer l'impact clinique de ces changements. / Older people living in nursing homes (NHs) suffer from numerous comorbidities and functional decline. Polymedication is frequent in this population. This increases the risk of potentially inappropriate drug prescribing (PIDP), which can lead to adverse drug events such as falls and hospitalization. Most French studies did not examine PPI with a global perspective, but focused on specific drug classes. Moreover, few studies have investigated, irrespective of the individual characteristics of residents, the structural and organizational characteristics of nursing homes on the quality of drug prescribing. Thesis work aimed to develop a new indicator of PIDP, which best reflects the global medication use of residents. Thesis works have been performed using the data of the IQUARE study (Impact d'une démarche Qualité sur l'évolution des pratiques et le déclin fonctionnel des REsidents), a quasi-experimental study (trial registration number: NCT01703689) investigating the impact of an intervention based on geriatric education with NH staff on quality indicators of care. First, we developed an indicator of PIDP, combining explicit and implicit criteria, identifying 71% of PIDP in NH residents at baseline. NH organizational (access to psychiatric advice and/or to hospitalization in a psychiatric unit) and structural (presence of a special care unit for dements) variables explained part of PIDP. In a second part, in order to validate the usefulness of this PIDP detection tool, we verified the long-term clinical impact of PIDP on adverse outcomes (death, number of hospitalizations...). We did not find any significant association between PIDP and death, nor between PIDP and number of hospitalizations. Finally, the general intervention implemented in the IQUARE study significantly reduced PIDP among NH residents at 18-month follow-up. Our research has provided important aspects that should be consider when constructing further new studies seeking to change prescribing patterns and to reduce the total number of drugs taken, but also to determine the final impact of these changes on clinical outcomes.

Les hôpitaux sont confrontés à des contraintes économiques fortes et à des exigences de plus en plus élevées en termes de qualité et de sécurité des soins. La prise en charge médicamenteuse est également soumise à ces contraintes d'autant qu'elle relève d'un processus complexe pluriprofessionnel et présentant également des enjeux économiques et sociétaux importants. Afin de répondre à ces difficultés, une solution pourrait être la réorganisation des processus et la relocalisation des ressources grâce aux démarches d'amélioration de processus issues du génie industriel. Le Lean, une approche d'amélioration des processus métiers mise au point dans les années 90 par les chercheurs du Massachussetts Institute of Technology, consiste à optimiser la valeur pour le patient tout en minimisant les gaspillages et en recherchant l'excellence opérationnelle à travers l'amélioration continue. Des résultats encourageants consécutifs à l'utilisation de cette approche en milieu hospitalier ont déjà été rapportés. Cependant, une analyse approfondie de la littérature a montré qu'aucune des démarches Lean décrites dans la littérature n'était construite de manière à fournir un support méthodologique robuste permettant d'entreprendre une démarche Lean pour l'amélioration des processus métiers à l'hôpital. Face à ce constat, nous proposons une méthode Lean pour l'amélioration des processus métier, structurée et adaptée au milieu hospitalier, basée sur une triangulation entre données de la littérature, entretiens semi-dirigés et un cas d'étude. Cette méthode a été validée sur le site de l'hôpital Antoine Béclère lors d'un projet d'amélioration du processus de prise en charge médicamenteuse. Son application a entre autre permis d'améliorer la qualité, la sécurité et l'efficience de la prise en charge médicamenteuse en Médecine Adulte Polyvalente. / Hospitals are facing strong economic constraints and increasing requirements in terms of quality and safety of care. Medication management, a complex and multi-professional process with major economic and social issues, is also subject to these constraints. To address these difficulties, a solution could be to reorganize processes and relocate resources through the use of industrial engineering Business Process Improvement approaches. Lean is a Business Process Improvement approach developed in the 90s by researchers of the Massachusetts Institute of Technology. It aims at maximizing the value for the patient while minimizing waste and seeking operational excellence through continuous improvement. Many encouraging results related to the use of this approach in hospitals have been reported. However, a thorough analysis of the literature showed that none of the Lean approaches described in the literature was structured to provide sufficient methodological to perform a Lean journey aiming at improving business process in hospitals. This is why we propose a Lean method to improve business processes in hospitals based on a triangulation between literature data, semi-structured interviews and a case study. This method was tested and validated in the Antoine Béclère hospital where quality, safety and efficiency of the medication management process in a medicine unit were improved.

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal. / Les ressources dans le secteur de la santé sont de plus en plus limitées. Il y a un besoin de développer un outil qui permettrait de choisir entre différentes alternatives et d'impliquer la population dans le processus décisionnel. La méthode de la propension à payer (PAP) se présente comme une alternative fort attrayante pour atteindre cet objectif. Les maladies cardiovasculaires et l'ostéoporose sont des problèmes de santé importants. La prévention de ces problèmes de santé avec l'hormothérapie est difficile à cause, notamment de la crainte des femmes de développer un cancer du sein. Les objectifs de cette étude de PAP étaient d'évaluer les valeurs de PAP et les préférences des personnes pour deux thérapies préventives médicamenteuses associées avec différents risques de cancer du sein ainsi que de tester certains aspects de la méthode de PAP incluant la validité de la méthode, le choix de l'échantillon, le format des questions et la modalité de paiement à utiliser. Finalement, on voulait évaluer le potentiel de la méthode de PAP pour identifier les préférences individuelles et communautaires. Les hypothèses étaient que l'âge, le sexe et le revenu des répondants influenceront la PAP. 641 femmes de 30 ans et plus et 200 hommes de 40 ans et plus furent interrogés par entrevue téléphonique. Les répondants ont été répartis selon un mode de distribution aléatoire entre deux modalités de paiement (paiement au point de service et augmentation de la prime d'assurance) et deux montants de départ par modalité de paiement. Les valeurs de P AP furent identifiées par la méthode des enchères. Les variables associées à la PAP et aux préférences ont été analysées à l'aide de régressions linéaires multiples et de régressions linéaires logistiques. L'analyse des moyennes révèle qu'en général, les PAP moyennes pour la thérapie associée avec un risque plus faible de cancer du sein sont significativement supérieures et que les PAP moyennes entre les deux montants de départ pour chaque modalité de paiement sont statistiquement différentes pour les deux thérapies. Les P AP moyennes des personnes qui benéficieraient directement des thérapies à l'étude sont inférieures à celles des autres répondants contrairement aux hypothèses émises dans la littérature. Les valeurs de PAP moyennes des hommes sont statistiquement supérieures à celles des femmes. En général, la PAP augmente avec le revenu et l'éducation et, diminue avec l'âge. La majorité des variables retenues dans les modèles finaux lors des analyses de régressions affectent la PAP dans la direction espérée, démontrant ainsi un effet significatif du revenu, de l'âge, de l'éducation et du sexe sur les valeurs de PAP. En conclusion, les résultats de cette étude suggèrent que la méthode de PAP est utile pour identifier les préférences individuelles et communautaires (altruisme) ainsi que les valeurs de PAP des personnes pour deux thérapies médicamenteuses associées avec différents risques de cancer du sein. La méthode a pu être validée en comparant la valeur de la PAP hypothétique avec la valeur réelle du marché et en démontrant l'augmentation de la PAP avec le revenu et l'ampleur des bénéfices. En plus de suggérer que la PAP et les préférences sont influencées par la capacité à payer, nos résultats démontrent que les valeurs de la PAP sont significativement influencées par le montant de départ.

La warfarine est un médicament anticoagulant possédant un faible index thérapeutique et une grande variabilité intra et interindividuelle dans la réponse au traitement. Les facteurs déterminants de la réponse à la warfarine ne sont pas tous connus et la présente étude vise à tester l'hypothèse que la pratique régulière d’activité physique puisse y être associée. Nous avons évalué si l’activité physique, mesurée à l’aide de 2 questionnaires différents, était associée à la dose de warfarine et au pourcentage de temps passé à l'intérieur de l'intervalle thérapeutique ciblé (time in therapeutic range : TTR). L’étude a été menée chez les 1064 participants de la Cohorte warfarine de l’Institut de Cardiologie de Montréal (ICM) et chez 618 utilisateurs de warfarine issus de la Biobanque de l’ICM. Nous avons trouvé que, dans les deux cohortes, les patients actifs nécessitaient une dose hebdomadaire moyenne plus élevée que les patients inactifs. L’association perdurait lorsque le modèle statistique était ajusté pour différentes variables connues pour influencer la réponse à la warfarine, telles que le génotype aux gènes CYP2C9 et VKORC1, l’âge, la taille, le poids, et l’INR ciblé. L’INR ciblé est décidé par le médecin et il correspond généralement à 2,0 – 3,0 ou 2,5 – 3,5. Les patients de la Cohorte warfarine avaient aussi plus de chances d’avoir un TTR inférieur à 60%, donc d’être moins stables. La pratique régulière d’activité physique est donc un facteur déterminant de la dose thérapeutique de warfarine et la pratique d'activité physique intensive est associée à un TTR plus faible. / Warfarin is an oral anticoagulant agent with a narrow therapeutic index. Dosing of warfarin is highly variable among patients and it may also vary in time for the same patient. All factors influencing warfarin response are not known and this study aims to elucidate if regular physical activity is one important factor. We evaluated whether warfarin dosage and the time in therapeutic range (TTR) were associated with RPA. RPA was measured via 2 different questionnaires. The study was conducted by using 1,064 patients in the Quebec Warfarin Cohort (QWC) and 618 patients from the Genetic-Hospital Cohort. Both cohorts are hosted at the Montreal Heart Institute. In both cohorts, we found that active patients required higher weekly doses of warfarin than inactive patients. The association was maintained when the model was adjusted for variables known to influence warfarin response, i.e. CYP2C9 and VKORC1 genotypes, age, height, weight and targeted INR. The targeted INR is fixed by the physicist and is usually between 2.0 and 3.0 or between 2.5 or 3.5. Active patients from the QWC were more susceptible to have a TTR inferior to 60%, i.e. to be unstable. RPA influences warfarin response and intensive RPA is associated with a greater instability in treatment response.

Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal.