L’allergie de contact est une pathologie très répandue. Il n’existe cependant aucun traitement permettant de la soigner. L’éviction de l’allergène reste à ce jour reste le seul moyen de la prévenir. De nombreux tests visant à déterminer le pouvoir allergisant des molécules ont été développés. L’un de ces tests est le Direct Peptide Reactivity Assay (DPRA), une méthode chimique visant à mimer une étape clé du mécanisme immunitaire menant à l’allergie de contact : la formation d’un complexe antigénique par réaction entre l’allergène et une protéine cutanée. Dans le cadre de la législation actuelle sur les cosmétiques, il pourrait être intéressant d’adapter ce test aux mélanges complexes. Le but de ce travail de thèse a été d’étudier la réactivité de différents mélanges d’allergènes connus vis-à-vis des trois peptides utilisés dans le DPRA et de la comparer à celle de chaque composant seul.Trois types de mélanges ont étés étudiés. Un mélange d’isothiazolinones utilisées comme conservateurs, trois mélanges binaires de trois aldéhydes utilisés comme parfums et enfin un mélange des deux responsables majeurs de l’allergie à l’absolu de mousse de chêne, un extrait utilisé en parfumerie. / Contact dermatitis is one of the most common health problems. It has unfortunately no cure yet. The only way to prevent it is to avoid contact with the allergen. Numerous tests have been developed in order to evaluate the allergenic potency of the tested chemical. One of these tests is the Direct Peptide Reactivity Assay (DPRA) which aim is to mimic one of the key steps leading to sensitisation: the formation of an antigenic complex by reaction between the allergen and a cutaneous protein. Due to the recent legislation on cosmetic which ask to test every chemical used in the formulation of cosmetics it could be interesting to adapt the DPRA to complex mixtures.The aim of this PhD work is to study the reactivity of some known mixtures of allergens towards the three peptides used in the DPRA and to compare it with the reactivity of each compound alone.In this approach three different types of mixtures have been studied. The first one concerns two isothiazolinones used as preservatives the second one three different aldehydes used as fragrance and the third one concerns the main responsible of contact dermatitis to oak moss absolute a natural extract used in perfumery.

Le procédé de fabrication de mélanges (PM) consiste à déterminer les proportions optimales à mélanger d'un ensemble de composants de façon que le produit obtenu satisfasse un ensemble de spécifications sur leurs propriétés. Deux caractéristiques importantes du problème de mélange sont les bornes dures sur les propriétés du mélange et l'incertitude répandue dans le procédé. Dans ce travail, on propose une méthode pour la production de mélanges robustes en temps réel qui minimise le coût de la recette et la sur-qualité du mélange. La méthode est basée sur les techniques de l'Optimisation Robuste et sur l'hypothèse que les lois des mélange sont linéaires. On exploite les polytopes sous-jacents pour mesurer, visualiser et caractériser l'infaisabilité du PM et on analyse la modification des bornes sur les composants pour guider le procédé vers le ``meilleur`` mélange robuste. On propose un ensemble d'indicateurs et de visualisations en vue d'offrir une aide à la décision. / The oil blending process (BP) consists in determining the optimal proportions to blend from a set of available components such that the final product fulfills a set of specifications on their properties. Two important characteristics of the blending problem are the hard bounds on the blend's properties and the uncertainty pervading the process. In this work, a real-time optimization method is proposed for producing robust blends while minimizing the blend quality giveaway and the recipe's cost. The method is based on the Robust Optimization techniques and under the assumption that the components properties blend linearly. The blending intrinsic polytopes are exploited in order to measure, visualize and characterize the infeasibility of the BP. A fine analysis of the components bounds modifications is conducted to guide the process towards the ``best`` robust blend. A set of indices and visualizations provide a helpful support for the decision maker.

Ma réflexion est basée sur les nouveaux problèmes des vêtements dans une société post-moderne notamment en utilisant les notions du collage, d'assemblage, du patchwork, du montage, de la récupération, du recyclage et du métissage des genres, des époques, des cultures, des styles, des matières, des couleurs, des formes dans la mode vestimentaire. L'objet de ma recherche est axé sur l'assemblage de la nouvelle esthétique des modes d'assemblage cousus et non cousus et l'étude des bouleversements esthétiques générés par l'intégration de l'art du patchwork et du collage sur la voie vestimentaire à partir de mixage des matériaux empruntés de la vie courante. Il s'agirait d'investir les fonctionnements d'une esthétique de reconstruction et de déconstruction dans les œuvres collagistes et voir la nouvelle identité de la Haute Couture métissée qui a bouleversé les rapports traditionnels entre le créateur, l'œuvre, les techniques et le coupé cousu. / My thinking is based on emerging clothes in a post-modem society using the concepts of collage, assemblage, patchwork, installation, recovery, recycling and mixing of genres, eras, cultures, styles, materials, colors, shapes in fashion clothing. The purpose of my research is focused on the assembly of the new aesthetic modes of assembly and not stitched sewn and study of aesthetic upheavals generated by the integration of the art of patchwork and collage on track dress from mixing of materials borrowed from everyday life. It would invest the workings of an aesthetic reconstruction and deconstruction in collage works and see the new identity of the Haute Couture mixed that changed the traditional relationship between the creator, the work, techniques and cut and sewn.

Les ondes internes de gravité jouent un rôle important dans les échanges énergétiques océaniques, en particulier par leur mécanisme d'atténuation. Il est alors crucial de déterminer et de quantifier les différents processus permettant un transfert d'énergie vers les petites échelles et aboutissant ainsi au mélange océanique. Nous avons, pour cela, étudié précisément l'un de ces mécanismes: l'Instabilité Paramétrique Sous-harmonique (PSI). Cette instabilité permet la génération de deux ondes internes, de fréquence et de vecteurs d'ondes différents, à partir d'une onde primaire, par interaction non-linéaire résonante. L'étude expérimentale de cette instabilité a ainsi permis de mettre en évidence l'importance de certains paramètres (fréquence, amplitude, largeur de faisceau) quant au développement et à la sélection des ondes secondaires. Ces paramètres influent donc sur le transfert énergétique entre les échelles. En outre notre dispositif expérimental a permis de tester les limites de la théorie développée jusqu'à présent et a conduit à l'élaboration d'un nouveau modèle validé expérimentalement et numériquement.Par ailleurs, nous avons adapté la technique de Fluorescence Induite par Laser (LIF) à des fluides continûment stratifiés afin d'effectuer des mesures simultanées de vitesse (PIV) et de densité (LIF). Cette technique permet ainsi d'étudier expérimentalement l'effet de la propagation et de la déstabilisation des ondes internes de gravité sur une stratification linéaire, et d'accéder à des grandeurs associées au mélange. / Internal waves are believed to be of primary importance as they affect energy transfer, especially their dissipation mechanism. Therefore it is crucial to identify and measure the different processes evolving a transfer to smaller scales and leading to oceanic mixing. We have chosen to focus on one of these mechanisms: the Parametric Subharmonic Instability (PSI). This instability allows the generation from a primary wave of two secondary internal waves, with different frequencies and waves vectors, by nonlinear resonant interaction. The experimental study of this instability has helped to highlight the importance of some parameters (frequency, amplitude, beam width) for the development and the selection of secondary waves. Thus these parameters affect the energy transfer between scales. Moreover, our experimental device was used to test the limits of the theory developed so far and has led to the development of a new model, which has been validated experimentally and numerically.In addition, we adapted the technique of Laser Induced Fluorescence (LIF) to continuously stratified fluids, with the aim of performing simultaneous measurements of velocity (PIV) and density (LIF). This technique allows us to study experimentally the effect of propagation and destabilization of internal gravity waves on a linear stratification, and to access to quantities related to the mixing.

Les émissions de méthane (CH[indice inférieur 4]), gaz à effet de serre provoquant le réchauffement climatique doivent être contrôlées. Les biofiltres peuvent être utilisés pour atteindre cet objectif. Les émissions de CH[indice inférieur 4] issues des industries agroalimentaires ou du traitement des eaux peuvent être accompagnées de vapeurs d’alcool. La présence simultanée de CH[indice inférieur 4], polluant à limitation par transfert de masse et d’alcool, polluant à limitation cinétique dans un mélange gazeux peut induire des limitations dans le biofiltre. L’objectif principal de cette recherche est l’évaluation des limitations dans un biofiltre traitant le CH[indice inférieur 4] en présence ou en absence de vapeur d’alcool en régime permanent ou transitoire. Dans un premier temps, une revue de littérature s’est penchée sur les limitations basées sur le transfert de masse et la cinétique lors de l’enlèvement de polluants organiques dans un biofiltre. Par la suite, l’élimination du CH[indice inférieur 4] a été effectuée dans un biofiltre afin d’évaluer l’influence de la concentration à l’entrée du biofiltre sur la performance du biofiltre. Une capacité d’élimination maximale de 45 g [indice supérieur -3] h[indice supérieur -1] a été obtenue pour une charge à l’entrée de 87 g [indice supérieur -3] h[indice supérieur -1] du biofiltre. Le biofiltre a toléré des charges par à-coups de CH[indice inférieur 4] de même que des privations de CH[indice inférieur 4] et de nutriments. Par conséquent, les comportements en régimes permanent et transitoire d’élimination du CH[indice inférieur 4] en présence de vapeurs d’éthanol ont été étudiés dans un biofiltre ayant un lit filtrant inorganique sous des temps de résidence en fût vide (EBRT) de 6, 3 et 1.5 minutes. L’ajout d’éthanol sur 3 cycles a été effectué en fonction des 3 EBRTs. Un EBRT de 6 min correspondant à des charges à l’entrée de CH4 et d’éthanol de 4.5 et de 132 g [indice supérieur -3] h[indice supérieur -1] a induit des limitations mineures en ce qui a trait à l’enlèvement du CH[indice inférieur 4] et de l’éthanol. En régime transitoire, la période de récupération après les 3 cycles a nécessité 10 à 25 jours. Ce délai est relié à la présence d’éthanol dans le lixiviat. Dans un dernier temps, deux biofiltres ayant un garnissage de pierres et un garnissage mixte ont été comparés pour l’enlèvement du CH[indice inférieur 4] et de l’éthanol présents dans un mélange gazeux en régime permanent. La section inférieure du biofiltre a permis l’élimination totale de l’éthanol. De plus, lors de l’élimination totale de l’éthanol dans la section inférieure du biofiltre, la production de dioxyde de carbone (CO[indice inférieur 2]) dépasse 16 g[indice supérieur -3] h[indice supérieur -1], pour des charges à l’entrée de CH[indice inférieur 4] et d’éthanol de 11 et 13 g m[indice supérieur -3] h[indice supérieur -1] respectivement. Par ailleurs, une concentration en éthanol dans le lixiviat excédant 2500 géthanol m[indice supérieur -3] lixiviat a été obtenue. Les biofiltres ont démontré une flexibilité pour des charges par à-coups d’éthanol suivies de périodes de carence. Le principal inconvénient du biofiltre à lit de pierres par rapport au biofiltre mixte est une perte de charge élevée dans la section inférieure du biofiltre. Une période de carence est un excellent moyen de contrer la perte de charge. / Abstract : Since methane (CH[subscript 4]) is a greenhouse gas with hazardous effects for global warming, every effort should be made to reduced methane emissions. Biofilters are potential candidates for CH[subscript 4] removal. In food and beverage industries as well as ethanol refineries, the feed of the biofilter might be a mixture of CH[subscript 4] emissions from wastewater treatment unit and ethanol emissions from other units. The presence of CH[subscript 4] as a mass transfer limited and ethanol vapor as a kinetic limited pollutant in a mixture can produce several limitations in a biofilter. The main objective of this research is to evaluate the limitations of CH[subscript 4] biofiltration or in the presence of ethanol vapors under steady and transient state conditions. First, a literature review was provided on mass transfer and kinetic limited organic pollutants removal in biofilters and the related limitations. Subsequently, the CH[subscript 4] elimination was assessed in a biofilter in order to evaluate the effect of CH[subscript 4] inlet concentration in the range of 1000 to 13000 ppmv and a gas flow rate of 3 L min[supercript -1] on the biofilter performance. A maximum CH[subscript 4] elimination capacity (ECmax) of 45 g m[superscript -3] h[superscript -1] was obtained for a CH[subscript 4] inlet load (IL) of 87 g m[superscript -3] h[superscript -1]. The biofilter tolerated CH[subscript 4] shock loads as well as different types of CH[subscript 4] and nutrient starvations. Subsequently, the steady state and dynamic behaviors of CH[subscript 4] elimination in the presence of ethanol vapor was studied in an inorganic bed biofilter with empty bed residence times (EBRTs) of 6, 3 and 1.5 min. Ethanol addition was performed in 3 cycles based on the EBRTs. An EBRT of 6 min with corresponding CH[subscript 4] and ethanol inlet loads of 132 and 4.5 gpollutant m[superscript -3] h[superscript -1] respectively, caused the least limitations for the simultaneous removal of CH[subscript 4] and ethanol in the biofilter. According to dynamic behavior of the biofilter, the recovery time after the three cycles took from 10 to 25 days. The delayed biofilter recovery was linked to the presence of ethanol in the liquid effluent. Finally, a stone-based bed and a hybrid packing biofilter were compared for CH[subscript 4] and ethanol removal in a mixture under steady and transient state conditions. Ethanol was completely removed in the bottom sections of both biofilters. A large carbon dioxide (CO[subscript 2]) production rate exceeding 18 g m[superscript -3] h[superscript -1] occurred in the bottom sections for CH[subscript 4] and ethanol inlet loads of 11 and 13 g m[superscript -3] h[superscript -1] respectively. In addition, an ethanol concentration in the leachate exceeding 2500 gethanol m[superscript -3] leachate was obtained for both biofilters. The biofilters were flexible to an ethanol shock load followed by a starvation period. The main drawback of the stone based bed biofilter compared to the hybrid packing biofilter was an excess pressure drop in the bottom section. Starvation was found an effective strategy for reducing the pressure drop.

Le développement de méthodes de délivrance de médicaments ciblées est devenu un objectif primordial dans le cadre des thérapies anticancéreuses. Dans ce contexte, il est possible de combiner l’utilisation de microgouttes de perfluorocarbone (PFC) avec des ultrasons afin de déclencher à distance et de façon spatialement contrôlée la vaporisation du PFC, et donc l’ouverture de ces microgouttes et la libération de leur contenu. Nous avons ainsi pu démontrer la possibilité d’utiliser ces microgouttes de PFC afin de contrôler spatialement mais également temporellement une réaction chimique spontanée comme la cycloaddition non catalysée entre un azoture et un alcyne. Nous avons ensuite montré que cette stratégie de chimie in situ pouvait être appliquée avec succès à l’activation locale in vitro de pro-drogues de la doxorubicine et de la monométhylauristatine E par la β-glucuronidase, ouvrant ainsi la voie à la fabrication de médicaments directement dans les tumeurs. Une stratégie de mélange microfluidique a également été étudiée. Le caractère laminaire des écoulements de fluides en microfluidique rendant le mélange entre fluides particulièrement lent, il est donc nécessaire de concevoir des méthodes de mélange efficaces dans l’optique de créer de véritables « laboratoires sur puce ». Nous avons ainsi pu montrer qu’une généralisation du concept de vaporisation du PFC par ultrasons pouvait permettre d’accéder à une méthode de mélange microfluidique rapide et efficace. / Development of targeted drug-delivery methods has become an increasingly important research field in cancer therapy. In this context, perfluorocarbon (PFC) microdroplets can be combined with ultrasound. The latter can remotely trigger the vaporization of the PFC phase, thus opening the microdroplets and releasing their content in a spatially controlled manner. In this work, we were able to establish that these PFC droplets could be used to control both temporally and spatially a spontaneous chemical reaction such as the non-catalyzed azide-alkyne cycloaddition. This « in situ chemistry » strategy was also successfully applied to the in vitro localized release of either a doxorubicin or a monomethylauristatin E prodrug and their subsequent activation by a specific enzyme, the β glucuronidase. We believe that such strategy could lead to drug synthesis directly into the tumors. A new microfluidic mixing method was also developed. Flows are typically laminar in microfluidic systems, which impedes an efficient and fast mixing between fluids. In order to design fully functionnal « labs on chips », mixing methods need to be implemented. In this context, we showed that the vaporization of a PFC phase under the focus of an ultrasound transducer could be used to achieve fast and efficient mixing in a microfluidic channel.

Une nouvelle voie de synthèse de carburants à partir de biomasse a été récemment proposée : la transformation directe du sorbitol (sucre hydrogéné d'origine lignocellulosique) en alcanes légers (six atomes de carbone au maximum) en phase aqueuse par catalyse hétérogène bifonctionnelle métal/acide, suivant la réaction : C6O6H14 + 6 H2 → C6H14 + 6 H2O (déshydratation/hydrogénation du sorbitol en hexane). L'enjeu de la thèse est d'identifier des systèmes catalytiques bifonctionnels stables, actifs et sélectifs pour les hydrocarbures à 5 ou 6 atomes de carbone, valorisables dans le pool essence.Les premiers systèmes étudiés sont des catalyseurs à base de platine et de ruthénium supportés sur silice-alumine. Ces catalyseurs ne sont pas stables en milieu hydrothermal et catalysent des réactions indésirables de rupture C-C : la décarbonylation dans le cas du platine (conduisant au CO2) et l'hydrogénolyse ou la méthanation dans le cas du ruthénium. C'est pourquoi de nouveaux systèmes catalytiques ont été préparés par des mélanges mécaniques de catalyseurs métalliques (Pt, Pd, Ir) déposés sur zircone et d'oxydes tungstés (ZrO2-WOx, Al2O3-WOx, TiO2-WOx). Ces systèmes catalytiques présentent une stabilité en phase aqueuse meilleure que pour les catalyseurs à base de silice-alumine. Les sélectivités varient en fonction de la nature de l'oxyde et de la nature du métal utilisés. En particulier, Un nouveau système catalytique, Pt/ZrO2 + TiO2-WOx, (brevet 12/01.546) s'est révélé actif et très sélectif pour les composés en C6. Enfin, les mécanismes réactionnels mis en jeu pour la réaction de transformation du sorbitol ont été discutés en s'appuyant sur des tests de réactivité modèle. / A new way of biofuels synthesis was recently proposed: the direct transformation of sorbitol (ex-lignocellulose hydrogenated sugar) into light hydrocarbons (maximum six carbon atoms) in aqueous phase by metal/acid bifunctional heterogeneous catalysis, following the reaction : C6O6H14 + 6 H2 → C6H14 + 6 H2O (dehydration/hydrogenation of sorbitol into hexane). The aim of the PhD work is to identify stable and active bifunctional catalytic systems with selectivity to 5-6 carbon atoms hydrocarbons, which can be further upgraded into gasoline. The first studied systems are platinum and ruthenium catalysts supported on silica-alumina. These catalysts are not stable in hydrothermal medium and catalyse undesired C-C cleavage reactions such as decarbonylation for platinum (leading to CO2) and hydrogenolysis or methanation for ruthenium. That is why new catalytic systems have been prepared by mechanical mixing of metallic catalysts (Pt, Pd, Ir) supported on zirconia and tungstated oxides (ZrO2-WOx, Al2O3-WOx, TiO2-WOx). These catalytic systems present an improved hydrothermal stability compared to the silica-alumina based catalysts. Various selectivities are obtained depending on the oxide and metal natures. Particularly, A new catalytic system, Pt/ZrO2 + TiO2-WOx, (patent 12/01.546), was found to be active and very selective to C6 compounds. Finally, the reaction mechanisms involved in the sorbitol transformation reaction have been discussed, referring to model reactivity tests.

Cette étude est consacrée à l’analyse des écoulements réactifs supersoniques cisailléset, plus particulièrement, des couches de mélange compressibles pouvant se développerdans les moteurs ramjet et scramjet. Des méthodes numériques appropriées ont été implémentéeset vérifiées pour aboutir au développement d’un code de calcul numériquemassivement parallèle, appelé CREAMS (compressible reactive multi-species solver). Cedernier a été spécialement conçu pour conduire des simulations numériques haute précision(simulations numériques directes ou DNS) de ce type d’écoulements. Une attentionparticulière a été portée à la description des termes de transport moléculaire et des termessources chimiques de façon à considérer la description physique la plus fidèle possible desmélanges des gaz réactifs à haute vitesse, au sein desquelles les temps caractéristiqueschimiques et de mélange aux petites échelles sont susceptibles d’être du même ordre degrandeur. Les simulations des couches de mélange bidimensionnelles et tridimensionnelles,inertes et réactives, confirment l’importance des effets associés à la compressibilité et autaux de dégagement de chaleur. Les résultats ainsi obtenus diffèrent en certains points deceux issus d’autres simulations qui introduisaient certaines hypothèses simplificatrices :développement temporel, emploi d’une chimie globale ou encore lois de transport simplifiées.En revanche, ils reproduisent certains tendances déjà observées dans un certainnombre d’études expérimentales conduites dans des conditions similaires. / This study is devoted to the analysis of supersonic reactive shear flows and, in particular,compressible mixing layers that can develop inside the ramjet and scramjet engines.Appropriate numerical methods have been implemented and tested to achieve the developmentof a massively parallel numerical solver, called CREAMS (compressible reactivemulti-species solver). This tool was designed to conduct high-precision numerical simulations(direct numerical simulations or DNS) of such flows. Particular attention waspaid to the description of the molecular transport terms and chemical source terms toconsider the most accurate physical description of reactive gas mixtures at high velocity,in which the chemical and mixing time scales, corresponding to the smallest scalesof the flow, are susceptible to be of the same order of magnitude. Simulations of twoandthree-dimensional, inert and reactive, mixing layers confirm the importance of theeffects associated with compressibility and rate of heat release. The results obtained differin some points from other simulations which introduced simplifying assumptions such astemporal development, use of a global chemistry or a simplified description of the moleculartransport terms. Nevertheless, they reproduce some trends already observed in severalexperimental studies conducted under similar conditions.

Le travail présenté s'intéresse au développement d'une méthodologie d'étude et d'optimisation des opérations de cristallisation en solution, par refroidissement en cuve agitée, de substances d'intérêt pharmaceutique présentant un polymorphisme cristallin. L'opération de cristallisation de référence, servant de support dans le cadre de ce travail, est l'opération de cristallisation de purification de l'Étiracetam crude. Il s'agit du step 3 dans la chaîne de production du Lévétiracetam, principe actif du Keppra, médicament commercialisé par la Société UCB. L'opération de cristallisation de référence se découpe en deux étapes. La première d'entre elles, l'étape de refroidissement, se caractérise par l'apparition de cristaux, dits de morphe II. La deuxième étape, l'étape de maturation, se caractérise par la transition polymorphe, dans des conditions isothermes, des cristaux de morphe II en des cristaux, dits de morphe I, correspondant à la forme cristallographique d'intérêt pharmaceutique.<p><p>Cette étude est abordée via une approche multi-échelle et en suivant les lignes conductrices et méthodologies proposées par la Food and Drug Administration (FDA).<p><p>Ainsi, dans un premier temps, nous nous intéressons à la caractérisation des deux formes cristallographiques, de leur milieu environnant et des interactions entre eux. Nous déterminons ainsi que les cristaux des deux formes cristallographiques sont des composés racémiques. Nous mettons également en évidence la nature énantiotrope du système polymorphe et déterminons la température de transition solide-solide séparant le domaine de stabilité thermique des deux morphes. Enfin, les courbes de solubilité, tant thermodynamiques que métastables, de ces derniers, dans du méthanol, sont déterminées.<p><p>Toute cette étude se base sur l'analyse de résultats obtenus au moyen de nombreuses techniques analytiques et méthodes expérimentales de mesure aussi diversifiées les unes que les autres. Nous développons, par ailleurs, trois méthodes de caractérisation des substances cristallines, lesquelles permettent la détermination précise de l'enthalpie fusion via l'analyse des courbes DSC expérimentales, la détermination de la température de transition solide-solide via des essais de stabilité thermique des cristaux en suspension et enfin la détermination de la solubilité d'un morphe métastable via l'utilisation de la relation thermodynamique établie, sur base de la connaissance de la solubilité thermodynamique du morphe stable.<p><p>Dans un deuxième temps, l'objectif est de comprendre les phénomènes physico-chimiques sous-jacents à l'opération de cristallisation, tant lors de l'étape de refroidissement que lors de celle de maturation. Cette étude s'effectue via le couplage entre des études fondamentales, des méthodes expérimentales et un modèle mathématique. L'originalité des expériences réalisées se trouve dans l'utilisation simultanée de quatre sondes de mesure afin de suivre l'évolution temporelle de divers paramètres-clés de l'opération de cristallisation :la température, la concentration de la solution, la distribution granulométrique ainsi que la forme cristallographique des cristaux en suspension. Le modèle mathématique développé, traduisant le comportement de la suspension, lors de l'étape de maturation et, plus particulièrement, au cours de la transition polymorphe, repose sur le couplage entre des équations de bilan de population pour les deux morphes et un bilan de matière pour le soluté.<p><p>Cette étude nous permet essentiellement de proposer un mécanisme détaillé pour la transition polymorphe, laquelle, médiée par la solution, s'effectue par dissolution-recristallisation. Cette étude met, par ailleurs, en évidence l'importance considérable que joue la germination primaire sur la limitation des cinétiques des mécanismes sous-jacents à l'opération de cristallisation, que ce soit lors de l'étape de refroidissement au cours de laquelle apparaissent les premiers cristaux de morphe II, ou lors de l'étape de maturation au cours de laquelle se déroule la transition polymorphe entre les cristaux de morphe II, qui se dissolvent, en les cristaux de morphe I, qui croissent. Nous montrons également qu'une surface suffisante, dite critique, est nécessaire pour amorcer l'emballement des phénomènes.<p><p><p>Enfin, dans un troisième temps, nous nous focalisons sur l'étude de l'influence des paramètres opératoires sur les temps caractéristiques des phénomènes physico-chimiques, et dès lors sur les distributions granulométriques des cristaux produits, et ce, en vue d'optimiser l'opération de cristallisation. Cette optimisation sous-entend essentiellement la diminution de la durée de l'opération de cristallisation tout en contrôlant la distribution granulométrique des tailles des cristaux de morphe I récupérés à l'issue de l'opération de cristallisation. Cette étude s'effectue via la réalisation d'un nombre limité d'expériences, dont les points expérimentaux sont définis par un plan d'expériences.<p><p>Les résultats expérimentaux montrent, entre autres, qu'il existe de réelles compétitions, d'une part, entres les phénomènes physico-chimiques, la germination et la croissance, et d'autre part, entres les facteurs cinétiques et thermodynamiques. <p><p>Ce travail s'intéresse également à deux études annexes.<p><p>L'objectif de la première d'entre elles est de caractériser l'écoulement et le mélange générés par les trois systèmes d'agitation au sein desquels se déroule l'opération de cristallisation. Ceci s'effectue en comparant et discutant des résultats obtenus via deux approches complémentaires :des essais expérimentaux et des simulations numériques de mécanique des fluides. Ces résultats montrent que tant l'écoulement que les mécanismes de mélange qu'il conditionne sont très similaires d'un système d'agitation à l'autre. Par ailleurs, nous mettons en évidence, expérimentalement, que l'opération de cristallisation est peu dépendante des trois systèmes d'agitation utilisés, et, en particulier, de l'intensité de l'agitation.<p><p>La deuxième étude se focalise sur le développement d'une méthode expérimentale originale permettant le suivi en-ligne de l'évolution temporelle, au cours d'opérations du Génie des Procédés, de la viscosité apparente des suspensions, telle qu'elle est définie par Metzner et Otto. L'idée est utiliser, comme lien univoque entre la puissance dissipée mesurée et la viscosité apparente, la relation Np-Re-Fr du système d'agitation utilisé. Cette méthode, appliquée à l'opération de cristallisation de référence, met en évidence l'intérêt du suivi en-ligne de la viscosité apparente de la suspension comme outil de contrôle.<p><p>**************************************************<p><p>The work presented concerns a methodological development and optimization of batch cooling crystallizations in solution of pharmaceutical active ingredients showing a polymorphic behavior. The crystallization process that served as a reference in the context of our work, is the crystallization performed for the purification of crude Etiracetam. This crystallization is performed as a third step in the Leviteracetam production process. The latter is the active compound of Keppra, a drug developed and commercialized by UCB.<p>The reference crystallization can be divided in two distinct steps. At first, a solution of solvent and compound is cooled until a maturation temperature is reached. This step is characterized by the appearance of morphe II crystals. In turn, the second step, the maturation, is characterized by a polymorphic transition under isothermal conditions, with morph II crystals transforming into morph I crystals, morphe I being the compound of pharmaceutical interest.<p><p>The study presented is performed using a multi-level approach and following the guidelines and methods as suggested by the Food and Drug Administration (FDA).<p><p>Firstly, we start by characterizing the two crystallographic forms, their environment, as well as their interactions. The results show that both crystallographic forms are racemic compounds that are enantiotropically related. The solid-solid transition temperature, separating the stability range of the two forms, is determined using various techniques. Finally, we describe both the thermodynamic, as well as meta-stable, solubility curves of both forms in methanol.<p><p>A wide range of known analytical techniques and experimental methods has been used to perform the study presented here. We have furthermore developed three characterization methods for crystalline substances, that allow for a precise determination of the fusion enthalpy through analysis of experimental DSC curves, for a determination of the solid-solid transition temperature through thermal stability testing of different crystal suspensions, and finally for the determination of the solubility of the meta-stable morph through a thermodynamic relation, linking this solubility to that of the stable morph.<p><p>In a second step, the objective was to understand the physico-chemical phenomena underlying the crystallization, both during cooling, as well as the final maturation. This goal is achieved by coupling fundamental studies, experimental work, and a mathematical model. The originality of the presented work is underlined by a simultaneous use of four online probes, allowing an instantaneous follow-up of the key parameters influencing the crystallization process: temperature, solution concentration, particle size distribution, as well as crystallographic form. The mathematical model developed is based on the coupling of population equations for both morphs with the mass balance equations. The final model translates the behavior of the suspension during the maturation step, and more particularly during the polymorphic transition. <p><p>A detailed mechanism is presented, explaining the solution mediated polymorphic transformation, occurring through a dissolution-recrystallization process. The importance of the primary nucleation, and more specifically the limitation of the crystallization kinetics due to this nucleation, is highlighted. Both the appearance of morph II crystals during the cooling profile, as well as the polymorphic transformation during the maturation are limited by nucleation. We show that a critical, minimal surface is required for an observable acceleration of the underlying processes to occur.<p><p>Finally, a third part of the study focuses on the study of the influence of operating parameters on the time needed for the different physico-chemical phenomena to occur, and hence on the particle size distribution of the obtained end product, with the ultimate goal of optimizing these operating conditions. The optimization mainly concerns the reduction of the total operating time, while keeping the particle size distribution of morph I crystals under control. This part of the study is performed through a limited number of experiments that are chosen using a well-defined experimental design.<p><p>The experimental results show the competition between the physico-chemical nucleation and growth phenomena, as well as between kinetic and thermodynamic factors.<p><p>In this work, we also discuss two annex studies. <p><p>The goal of the first of these studies is to characterize the flow and the mixture created using three different stirring systems for the crystallization. We achieve this goal by comparing and discussing results from two complementary sources: experimental trials and numerical fluid mechanics simulations. These results show both the flow and mixture mechanisms to be comparable for the different stirring types studied. We, furthermore, confirm through experimental results that the crystallization process shows almost no dependence on the stirring device used, or on the stirring intensity.<p><p>The second annex study focalizes on the development of an original experimental design allowing an online follow-up of the apparent viscosity of a suspension, as defined by Metzner and Otto. Central in the idea developed, is the use of the Np-Re-Fr relation as unique link between the dissipated power and the apparent viscosity. Applied to the reference crystallization, this method highlights the significance of an online follow-up of the suspension viscosity to control the crystallization.<p> / Doctorat en Sciences de l'ingénieur / info:eu-repo/semantics/nonPublished

Les ondes internes sont omniprésentes dans les océans. Cette thèse analyse le cycle de vie des ondes internes et l'impact du déferlement de ces ondes sur le mélange turbulent dans deux bassins océaniques, aux caractéristiques contrastées, l'Arctique et l'Indien. Ces deux régions sont en effet aux antipodes de la circulation thermohaline avec l'océan Arctique lieu de formations d'eaux denses et l'Océan Indien région d'upwelling d'eaux denses. L'analyse de données de mouillage recueillies dans le Sud-Ouest de l'Océan Indien au niveau d'une dorsale océanique révèle la présence d'une forte marée interne. Cette marée interne montre une focalisation de l'énergie sous forme de 'rayons' dont la propagation est fortement influencée par les structures de méso-échelle. Malgré ce fort signal de marée interne, nous mettons en évidence la contribution majeure des ondes internes de fréquence proche-inertielle au mélange turbulent. Aux hautes latitudes l'analyse des séries temporelles recueillies au cours de trois printemps consécutifs dans le Storfjord, un fjord Arctique dans l'archipel Svalbard, montre la forte variabilité des ondes en fonction de la stratification et par conséquent un impact variable de ces ondes en terme de mélange turbulent. Les flux de chaleur diffusifs induits par le déferlement de ces ondes sont enfin estimés dans ces deux régions, permettant ainsi de replacer ces résultats dans le contexte global de la circulation thermohaline. / Internal waves are ubiquitous in the ocean, and play a key role in the global overturning circulation. This thesis analyzes the life cycle of internal waves in two distinct ocean basins: the Arctic and Indian Oceans. Hydrographic and velocity data are used to study the generation, propagation, and dissipation of internal waves in these two ocean basins. In the Indian Ocean, an area of mixing-driven upwelling, mooring data reveal the presence of a strong internal tide propagating as tidal beams above the Southwest Indian Ridge in the Indian Ocean basin. These tidal beams show a strong vertical structure, and their path of propagation is highly dependent on the mesoscale activity in the region. Despite this strong internal tide signal, however, mixing in the region is dominated by inertial internal waves. On the other side of the globe, in a region of deep water formation, shipboard data from four short time series from three consecutive springs in Storfjorden, an Arctic fjord in the Svalbard Archipelago, reveal a link between the vertical structure of the stratification profile and mixing in the Arctic. These environmental conditions, the changing mesoscale in the Indian Ocean, and the changing stratification in the Arctic Ocean, greatly impact the generation, propagation, and dissipation of internal waves, and subsequent turbulent mixing in theses two ocean basins.