Avec l'avènement de la téléphonie et des réseaux mobiles, l'impact des radiofréquences (RF) sur la santé humaine est plus que jamais un sujet d'actualité. Les résultats des recherches Homme et animal restent controversés et ne permettent pas de conclusion définitive sur l’existence ou non d’effets des RF, notamment sur le cerveau. Ainsi, nos résultats montrent que chez le rat, jeune, adulte et âgé, une exposition de 3 mois à un signal LTE 4G (900 MHz, 61V/m, DAS = 0,33 W/kg) n’a aucun effet sur l’apprentissage et la mémoire spatiale récente et ancienne, ni sur l’anxiété ou la locomotion. L’expression des gènes a été étudiée par séquençage haut débit des ARNm, en conditions "Basal" et "Apprentissage" dans l’hippocampe dorsal et le cortex préfrontal médian. Nos résultats montrent que des gènes appartenant à des regroupements fonctionnels spécifiques sont modulés en réponse à l’exposition aux RF dans l'hippocampe dorsal en condition "Basal" et dans le cortex préfrontal médian, pendant et suite à un apprentissage spatial. Cependant, il est important de noter que ces modulations génétiques n'impactent pas le rappel d'un souvenir récent ou ancien. En perspective, il sera important de connaître les possibles répercussions que ces régulations peuvent avoir à plus long terme sur le fonctionnement cérébral. / The increasing development of mobile phone technology and networks raises the question of the impact of electromagnetic fields in the radiofrequency range (RF) on human health and well-being. However, data from humans and animal scientific research remain controversial and do not allow to conclude about potential harmful effects of RF, particularly on the brain. Thus, our results showed that, in young, adult and aged rats, a chronic exposure (3 months) to a 4G LTE signal (900 MHz, SAR = 0.33 W/kg, 61V/m) had no impact on spatial learning and long-term memory, nor on anxiety and locomotion. Gene expression was studied using high throughput RNA sequencing in the dorsal hippocampus and medial prefrontal cortex, both in "Basal" and "Learning" conditions. Our results show that some genes belonging to specific functional groups were modulated by RF in the dorsal hippocampus in "Basal" condition and, in the median prefrontal cortex during and after spatial learning. However, it is to note that these gene expression modulations have no impact on recent or remote memory. In perspective, it will be important to explore the potential effects of such changes in brain functioning.

La théorie standard de la consolidation postule que l’information est initialement encodée dans le réseau hippocampo-cortical, créant une trace mnésique au sein de l’hippocampe (HIP). Au cours du temps, la trace est transférée au cortex préfrontal médian (CPFm), et notamment au cortex cingulaire antérieur (CCA). À la suite de lésion des noyaux reuniens et rhomboide (ReRh), réciproquement connectés à l’HIP et au CPFm, le souvenir spatial se forme normalement mais ne persiste pas dans le temps. Ainsi, nous avons évalué l’impact de la lésion ReRh sur la plasticité structurale sous-tendant la persistance du souvenir spatial. Des rats lésés ReRh ont été entraînés en piscine de Morris et testés pour un rappel récent (5j) ou ancien (25j). La plasticité structurale a été évaluée par coloration de Golgi dans l’HIP et le CPFm. La lésion ReRh n'avait aucun effet sur l’apprentissage et le souvenir récent, mais a altéré celui du souvenir ancien. Dans le CA1 des rats Sham, le nombre d'épines dendritiques a été augmenté aux deux délais (5 et 25j) post-acquisition comparé au niveau basal. Après la lésion, cette augmentation n’a pas persisté entre 5 et 25j. Dans le CCA des rats Sham, le nombre d'épines dendritiques a été augmenté uniquement à 25j comparé au niveau de base, une modification non observée chez les rats lésés. Ainsi, à la lésion des noyaux ReRh perturbe la plasticité structurale sous-tendant le souvenir spatial ancien indiquant un rôle crucial de ces noyaux dans l’établissement d’un souvenir persistant. / The standard model of systemic consolidation posits that information is initially encoded in the hippocampo-neocortical network, the memory trace being first created in the sole hippocampus (HIP). Over time, the trace is progressively transferred to modules of the medial prefrontal cortex (mPFC), particularly to the anterior cingulate cortex (ACC). Following lesions of the thalamic reuniens and rhomboid nuclei (ReRh), which are reciprocally connected with both the Hipp and mPFC, a spatial memory forms normally but does not persist (Loureiro et al 2012). Therefore, we assessed the impact of ReRh lesions on structural plasticity underlying spatial memory persistence. Male Long-Evans rats subjected to NMDA lesions of the ReRh nuclei were trained in the Morris Water Maze and tested for retrieval of recent (5 days) or remote (25 days) memory. Structural plasticity was assessed on Golgi-stained material in the HIP and CPFm. ReRh lesions had no effect on learning and recent memory, but altered remote memory. In the HIP (CA1) of sham-operated rats, the spine number was increased at both 5 and 25 days post-acquisition vs baseline. After ReRh lesion, the increase did not persist from 5 to 25 days. In the mPFC (ACC) of sham-operated rats, the spine number was increased only at 25 days vs baseline, a modification not observed in ReRh lesioned rats. Thus, following lesion of ReRh nuclei, structural plasticity underlying remote spatial memory formation does not operate correctly in the mPFC and Hip, pointing to a crucial role of ReRh in memory persistence.

Ce travail de thèse avait pour objectif d'étudier le rôle de l'hippocampe (HPC) ventral et des noyaux reuniens (Re) et rhomboïde (Rh) du thalamus dans les processus cognitifs qui sous-tendent la mémoire spatiale chez le Rat. Par l'utilisation d'approches complémentaires combinant l'imagerie cérébrale, la lésion excitotoxique, l'inactivation fonctionnelle réversible et des évaluations comportementales, nos résultats ont mis en évidence : (1) l'implication spécifique de l'HPC ventral uniquement dans le rappel d'informations spatiales ; (2) un rôle-clé des noyaux Re et Rh dans la persistance d'un souvenir spatial ; (3) l'implication des noyaux Re et Rh dans le labyrinthe du double-H, un nouveau test nécessitant d'une part, l'utilisation d'informations spatiales dépendant de l'intégrité de l'HPC dorsal, et d'autre part, une flexibilité comportementale, impliquant le cortex préfrontal médian. Ainsi, l'ensemble de ces résultats permet de proposer l'existence d'un circuit HPC-préfronto-thalamique impliqué dans divers aspects du traitement des informations spatiales.

Tout au long de cette thèse, l’évaluation musicale est traitée comme un objet d’étude latent visant à donner des outils pour l’apprentissage de la lecture musicale. Grâce à l’analyse des mouvements oculaires et les variables provenant de la performance, nous avons défini certaines variables qui rendent compte de l’expertise et des interactions entre différents groupes de niveaux d’expertise musicale lors de l’apprentissage d’un nouveau morceau de musique. De façon plus détaillée, nous avons observé la mise en œuvre de différentes stratégies de prise d’information, de traitement et de récupération de l’information musicale en fonction du niveau pianistique et souligné l’importance d’apprendre en interaction avec la classe et le professeur. Les stratégies sont en même temps ajustées par rapport à la confiance acquise au cours du processus d'acquisition de compétences (Bandura, 1997 ; McPherson et McCormick, 2006). En référence au débat actuel concernant la nature de la lecture de partitions, nous avons comparé les traitements musicaux et verbaux pendant une tâche de lecture « compréhensive » de textes et de partitions. Dans l’ensemble et au regard du modèle de Baddeley (1990), les ressources cognitives des musiciens pendant la lecture musicale seraient mobilisées en fonction de l’expertise et du type de style musical. / Throughout this thesis, evaluation of music performance is viewed as a latent object of study in order to provide tools for learning to read music. We have defined some variables from eye movements and music performance accounting for expert performance and interactions between skill groups when learning a new piece of music. In more details, we have observed the use of different strategies for music information intake, processes and information retrieval depending on musicians’ expertise and we have stressed the importance of learning through interaction. In the process of skill acquisition, when self-confidence is gained strategies are simultaneously adjusted (Bandura, 1997; McPherson and McCormick, 2006). In reference to the current debate about the nature of music reading, we have compared musical and verbal processing during comprehensive reading of texts and scores. On the whole, considering the model of Baddeley (1990), musicians’ cognitive resources during music reading would be mobilized depending on the expertise and the music style.

La maladie d’Alzheimer (MA) est caractérisée par une perte progressive des capacités mnésiques et des fonctions cognitives accompagnée du développement de dégénérescences neurofibrillaires (DNFs) et de plaque séniles dans le parenchyme cérébral. La découverte de perturbations épigénétiques dans des cerveaux de patients Alzheimer ont mené la communauté scientifique à se tourner vers de nouvelles voies thérapeutiques. De telles altérations, notamment au niveau de l’acétylation des histones de la chromatine, pourraient rendre compte de dysfonctionnements dans l’expression des programmes génétiques. En utilisant les souris THY-Tau22 (développement progressif de DNFs), nous avons évalué l’efficacité de deux stratégies visant à augmenter l’acétylation des histones : activer les HATs et inhiber les HDACs. Ces deux stratégies permettent une récupération des performances en mémoire spatiale chez les souris THY-Tau22, ouvrant ainsi de nouveaux axes thérapeutiques et de recherches dans la MA. / Alzheimer’s disease (AD) is characterized by a progressive loss of memory and cognitive functions associated with the development of neurofibrillary tangles (NFTs) and amyloid plaques in the brain. Nowadays, there is no satisfactory cure for AD. The discovery of epigenetic alterations in AD brain led the scientist community to think about new therapeutic options. Such modifications, and notably those on histone acetylation of the chromatin, could be associated with the genetic dysfunctions observed in AD. The reestablishment of proper epigenetic regulations, and thus gene expression, appears as an original therapeutic option. Using THY-Tau22 mice, we assessed the effect of two strategies aimed at increasing histone acetylation with a HAT activator (CSP-TTK21) or an HDAC inhibitor (phenylbutyrate). We show that both therapeutic strategies allow the rescue of spatial memory performances in the THY-Tau22 mouse model. These results open new leads for AD therapeutics and research.

Cette thèse avait pour objectif d’étudier le rôle du circuit composé de l’hippocampe (Hip), du cortex préfrontal médian (mPFC) et des noyaux reuniens et rhomboïde (ReRh) du thalamus dans les processus cognitifs qui sous-tendent la mémoire spatiale chez le Rat. Nous avons montré que les noyaux ReRh pourraient être impliqués dans la consolidation systémique, mécanisme nécessaire à la persistance des souvenirs et nécessitant un dialogue hippocampo-cortical. Nous avons mis en évidence que l’activité neuronale du mPFC durant le rappel d’une mémoire ancienne dépend des noyaux ReRh, ainsi que l’implication de ces noyaux dans une tâche de mémoire spatiale (dépendante de l’Hip) nécessitant une flexibilité comportementale (impliquant le mPFC). Enfin, nous avons montré un rôle du mPFC dans le rappel d’une mémoire spatiale récente. Ces résultats mettent en évidence l’importance de ce circuit hippocampo-cortico-thalamique dans le traitement et la persistance des informations spatiales chez le Rat. / This thesis aimed to investigate the role of a circuit encompassing the hippocampus (Hip), the medial prefrontal cortex (mPFC) and the reuniens and rhomboid nuclei (ReRh) of the thalamus in cognitive processes underlying spatial memory in rats. We first showed that ReRh nuclei may be involved in systemic consolidation, a mechanism necessary for memory persistence and requiring hippocampal-cortical interactions. We confirmed these findings in a second study showing that mPFC neuronal activity during recall of a remote spatial memory depends on ReRh thalamic nuclei. We also showed the involvement of the ReRh nuclei in a mnemonic task requiring the use of both spatial information (dependent on the Hip) and behavioral flexibility (involving the mPFC). Finally, we found a role of the mPFC in the recall of recent spatial memory. Taken together, these results highlight the importance of a hippocampo-cortico-thalamic circuit in the processing and persistence of spatial information in the Rat.

Les modifications post-traductionnelles des histones jouent un rôle majeur dans la régulation de l’expression de gènes impliqués dans la plasticité et la mémoire. Parmi ces modifications, l’acétylation des histones permet le maintien de la chromatine dans un état « permissif », accessible pour la transcription. Nos travaux visent à identifier le rôle joué par l’acétylation de deux histones, H3 et H4, dans la formation de différentes formes de mémoire mettant en jeu les systèmes hippocampique et striatal chez la souris. Nous avons également recherché si des perturbations d’acétylation des histones sont responsables des déficits mnésiques observés au cours du vieillissement. Nous avons utilisé deux types d’apprentissage en piscine de Morris permettant de dissocier la mémoire spatiale, impliquant principalement l’hippocampe et la mémoire procédurale/indicée, impliquant le striatum. Nos résultats mettent en lumière une régulation différentielle de l’acétylation des histones dans l’hippocampe et le striatum selon la nature de la tâche et l’âge des animaux. L’apprentissage spatial induit une augmentation de l’acétylation des histones sélectivement dans l’hippocampe (CA1 et gyrus denté) alors que la tâche indicée augmente l’acétylation des histones spécifiquement dans le striatum. Nous montrons également que des changements opposés de l’acétylation de H3 (augmentation) et de H4 (diminution) dans l’hippocampe pourraient contribuer aux déficits de mémoire spatiale observés chez les souris âgées. Lors d’un test de compétition en piscine de Morris, durant lequel les souris ont le choix entre les stratégies spatiale et indicée pour résoudre la tâche, l’injection intra-hippocampique de Trichostatine A (TSA), un inhibiteur des histones déacétylases, immédiatement après l’apprentissage, perturbe la fonction striatale et favorise l’utilisation préférentielle de la stratégie spatiale hippocampique. Cependant, cet effet de la TSA est absent chez les souris âgées dont la fonction hippocampique est altérée. Dans une dernière série d’expérience, l’analyse des effets d’une injection intra-hippocampique de TSA, après un apprentissage spatial, a permis de préciser les contributions respectives des histones H3/H4 et du facteur de transcription CREB dans les déficits mnésiques associés au vieillissement. Dans leur ensemble, nos travaux apportent des éléments importants concernant l’importance de l’acétylation des histones dans la modulation des interactions entre systèmes de mémoire hippocampique et striatal. / Post-translational modifications of histone proteins play a crucial role in regulating plasticity and memory-related gene expression. Among these modifications, histone acetylation leads to a relaxed or “opened” chromatin state, permissive for transcription. Our work aims to identify the role played by histone H3 and H4 acetylation in the formation of different forms of memory involving hippocampal and striatal systems in mice. We also examined whether alterations of histone acetylation are responsible for age-associated memory deficits. We used two versions of the Morris water maze learning task to dissociate a spatial form of memory that relies on the hippocampus and a procedural/cued memory supported by the striatum. Our results highlight a differential regulation of histone acetylation within the hippocampus and striatum depending on the nature of the task and age of animals. Spatial and cued learning elicited histone acetylation selectively in the hippocampus (CA1 region and dentate gyrus) and the striatum, respectively. Age-related spatial memory deficits were associated with opposite changes in H3 acetylation (increase) and H4 (decrease) selectively in the hippocampus. During a water maze competition task in which mice can choose between spatial and cue-guided strategies, intra-hippocampal injection of Trichostatin A (TSA), an histone deacetylase inhibitor, immediately post-acquisition, impaired striatal function and promoted the use of a hippocampus-based spatial strategy. However, this effect of TSA was absent in old mice in which hippocampal function is impaired. In a final series of experiments, analysis of the effects of intra-hippocampal TSA injection immediately after a spatial training helped to clarify the respective contributions of histone H3/H4 and the transcription factor CREB in spatial memory deficits associated with aging. Taken together, our work provides important information regarding the importance of histone acetylation in modulating interactions between hippocampal and striatal memory systems.

L'épilepsie du lobe temporal (ELT) est la forme la plus fréquente de l'épilepsie chez l'adulte. Elle se traduit par des crises spontanées et récurrentes, qui sont résistantes à tout traitement dans 90% des cas. Une agression initiale du cerveau (traumatisme crânien, méningite, convulsions fébriles etc.), est souvent à l'origine de la transformation d'un cerveau « sain » en cerveau épileptique. L'ensemble des processus responsables de cette transition s'appelle l'épileptogenèse. Pouvoir bloquer et/ou retarder l'épileptogenèse chez les patients à risque est une question de santé majeure. En plus des crises, l'ELT soulève d'autres questions. Elle est souvent associée à des déficits cognitifs, qui sont la conséquence de la réorganisation des circuits neuronaux. Ces déficits pourraient être traités de façon indépendante de l'épilepsie elle-même. Le projet de recherche de cette thèse s'inscrit dans ce cadre général. / Temporal Lobe Epilepsy (TLE) is the most common form of epilepsy in adults. It translates into spontaneous and recurrent seizures, which are resistant to any treatment in 90% of cases. An initial brain insult (head injury, meningitis, febrile seizures etc.), is often the cause of the transformation of a "healthy" brain into an epileptic one. The process responsible for this transition is called epileptogenesis. Blocking and/or delaying epileptogenesis in at-risk patients is a key issue for public health. In addition to the seizures, TLE raises other problems. It is often associated with cognitive deficits, which are the result of the reorganization of neuronal circuits. These deficits may be treated independently of epilepsy itself. The work presented here fits into this general framework.

Le syndrome de Coffin Lowry est une forme syndromique rare de déficience intellectuelle liée au chromosome X. Ce syndrome est dû à des mutations du gène Rsk2 codant la protéine kinase RSK2 dans la voie de signalisation des MAPK/ERK. La caractérisation phénotypique du modèle murin Rsk2-KO a principalement mis en évidence un retard d’acquisition ainsi qu’un déficit de mémoire spatiale à long terme, suggérant une altération des fonctions hippocampiques. Nous avons montré que les souris Rsk2-KO présentent également des déficits dans une forme d’apprentissage et de mémoire mettant en jeu la fonction de séparation de patterns dépendante du gyrus denté. Plusieurs études montrent que la genèse de nouveaux neurones dans le gyrus denté chez l’adulte constitue une forme de plasticité jouant un rôle important dans l’apprentissage et la mémoire dépendante de l’hippocampe, en particulier dans les tâches spatiales et de séparation de patterns. En raison des déficits observés chez les souris Rsk2-KO, nous nous sommes intéressés à la neurogenèse adulte chez ce modèle murin. Aucune différence de prolifération, de survie ou de maturation n’a été observée dans le gyrus denté des souris Rsk2-KO à l’état basal, ni après une tâche de séparation de patterns. Cependant, nous avons observé un déficit de survie des nouvelles cellules chez les souris Rsk2-KO après apprentissage dans la piscine de Morris. La littérature montre que l’enrichissement environnemental a des effets bénéfiques sur les performances cognitives des rongeurs et est notamment capable d’augmenter la neurogenèse adulte hippocampique. Nous avons donc analysé les effets de l’enrichissement sur les performances comportementales et la neurogenèse adulte des souris Rsk2-KO. Nos résultats montrent qu’un protocole d’enrichissement environnemental de 3 heures par jours durant 24 jours est capable de compenser ou d’améliorer les performances des souris Rsk2-KO dans les tâches de mémoire spatiale et de séparation de patterns et aussi d’augmenter la neurogenèse hippocampique adulte. / The Coffin-Lowry Syndrome is a rare syndromic form of X-linked intellectual disability. This syndrome is caused by mutations of the Rsk2 gene that encodes a protein kinase, RSK2, in the MAPK/ERK signaling pathway. Characterization of the behavioural phenotype of Rsk2-KO mice mainly showed that they display delayed acquisition and long-term deficits in a spatial reference memory task, suggesting an alteration in hippocampal function. Here, we show that Rsk2-KO mice are also deficient in a learning and memory task that involves dentate gyrus-dependent pattern separation function. Several studies showed the formation of new neurons in the adult dentate gyrus by neurogenesis is a form of plasticity that plays a significant role in hippocampal-dependent learning and memory, in particular for spatial learning and memory and pattern separation. As these functions are altered in Rsk2-KO mice, we studied hippocampal adult neurogenesis in these mice. No difference in proliferation, survival and maturation of newborn neurons was found in the dentate gyrus of the mutant mice in basal conditions, nor after a pattern separation task. However, we found a deficit in the survival of newborn cells in Rsk2-KO mice submitted to spatial learning and memory in the Morris water maze task. According to several studies, environmental enrichment in rodents has beneficial effects on cognitive performance and is associated with an enhancement of adult hippocampal neurogenesis. Thus, we assessed the potential effect of environmental enrichment on spatial learning and memory performance and adult hippocampal neurogenesis in Rsk2-KO mice. Our results show that an environmental enrichment protocol of 3h per day during 24 days can rescue or ameliorate spatial learning and memory performance and pattern separation function in Rsk2-KO mice and increase adult hippocampal neurogenesis.