A depressão é uma síndrome psiquiátrica prevalente, crônica, incapacitante e potencialmente letal. Ainda assim, há muitas críticas ao modelo de depressão maior apresentado no DSM e na CID – grande parte centrando-se na imprecisão de sua definição clínica, que resultaria na vasta heterogeneidade fenotípica apresentada. Diversas alternativas já foram propostas na tentativa de reduzir essa heterogeneidade. Dentre essas, destacam-se duas abordagens: uma categorial, em que indivíduos são colocados em subcategorias separadas e mutuamente excludentes, e outra dimensional, em que sintomas são agrupados, dentro de diferentes complexos sintomatológicos (ou dimensões), que poderiam coexistir em diferentes graus em cada paciente de forma individual. Os objetivos desta tese são: (a) propor um modelo que seja capaz de melhor abarcar a heterogeneidade clínica da síndrome depressiva – através da investigação de sua multidimensionalidade; e então, (b) testar a validade desse modelo, verificando sua associação com trauma infantil, um relevante fator de risco para depressão na vida adulta. Esta tese compõe-se de dois artigos científicos, utilizando uma amostra ambulatorial de pacientes com depressão maior, atendidos em um serviço universitário de referência para o tratamento desse transtorno. O artigo 1 (n=399) teve como objetivo explorar a dimensionalidade latente do constructo depressivo, integrando informações de instrumentos que medem depressão a partir de diferentes perspectivas: o Inventário de Depressão de Beck, a Escala de Depressão de Hamilton e o Core Assessment of Psychomotor Change. Utilizaram-se os procedimentos de Análise Fatorial Exploratória (EFA) e Confirmatória (CFA) para a análise dos dados. Obtiveram-se seis fatores, organizados em ordem crescente de gravidade: 1) sexual, 2) cognitivo, 3) insônia, 4) apetite, 5) não-interatividade/retardo psicomotor e 6) agitação. Concluiu-se que a integração de sinais e sintomas, a partir das perspectivas de clínicos e pacientes, pode ser uma boa alternativa para a abordagem de questões clínicas e de pesquisa relativas à multidimensionalidade da síndrome depressiva. O artigo 2 (n=217) investiga possíveis associações entre as dimensões de depressão encontradas no artigo 1 com história de trauma na infância. Investiga-se um fator geral de trauma, e também distintos subtipos: abuso físico, abuso emocional, abuso sexual, negligência física e negligência emocional, através do Childhood Trauma Questionnaire (CTQ) e dos procedimentos estatísticos Path Analysis e Multiple Indicators Multiple Causes (MIMIC). Encontrou-se associação entre trauma na infância e a dimensão cognitiva de depressão. Não foi encontrada associação de trauma com nenhuma outra das dimensões depressivas. Uma investigação das subdimensões de trauma revelou associação entre abuso emocional na infância e gravidade na dimensão cognitiva de depressão na vida adulta. Nenhum outro subtipo de trauma esteve associado à dimensão cognitiva, ou a nenhuma outra dimensão depressiva. Os resultados sugerem que trauma na infância, e especialmente abuso emocional, podem ser fatores de risco específicos para o desenvolvimento de sintomas cognitivos de depressão na vida adulta. Esses achados podem ter implicações terapêuticas e conceituais, tanto para a pesquisa quanto a prática clínica. Esta tese contribui para um maior entendimento da heterogeneidade clínica da depressão maior, por meio de uma abordagem psicométrica que busca integrar informações através de distintas unidades de análise, e da sua relação com trauma na infância. / Major depression is a prevalent, chronic, disabling, and potentially lethal psychiatric syndrome. Nevertheless, the model of depression presented in the Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders and the International Classification of Diseases has been the target of various critics – most of them centered on its imprecise clinical definition, which would be responsible for its vast phenotypical heterogeneity. Many alternatives have been proposed in an attempt to reduce this heterogeneity. Broadly speaking, two approaches have been used: a categorical one, in which individuals are fit into subcategories that are separate and mutually exclusive, and a dimensional one, in which symptoms are grouped together within different symptom complexes (or dimensions) that may coexist to different degrees in individual patients. This thesis has two objectives: (a) the proposal of a model that is capable of better apprehending the clinical heterogeneity of the depressive syndrome – through the investigation of its multidimensionality; and then, (b) testing the validity of this model by searching for associations between the proposed model and childhood trauma, a relevant risk factor for depression in adulthood. Two scientific papers integrate this thesis. Both of them use a clinical sample of major depressive outpatients from a mood disorder unit located in a university hospital. Paper 1 (n=399) explores the latent dimensionality of major depression, integrating information from instruments that measure depression from different perspectives: the Beck Depression Inventory, the Hamilton Depression Rating Scale, and the Core Assessment of Psychomotor Change. Exploratory (EFA) and Confirmatory Factor Analysis (CFA) were used to investigate the underlying dimensions of depression. Item-level analysis revealed that the multidimensional depressive construct could be organized into a continuum of severity in the following ascending order: 1) sexual, 2) cognitive, 3) insomnia, 4) appetite, 5) non-interactiveness/motor retardation, and 6) agitation. An integration of both signs and symptoms, as well as the perspectives of clinicians and patients, might be a good clinical and research alternative for the investigation of multidimensional issues within the depressive syndrome. Paper 2 (n=217) investigates the associations between a history of childhood trauma and the dimensions of depression found in paper 1. Path analysis and Multiple Indices Multiple Causes (MIMIC) models were used to investigate associations between general childhood trauma and childhood maltreatment modalities (i.e., emotional, sexual, and physical abuse; emotional and physical neglect) with dimensions of depression. Results showed that the overall childhood trauma index was uniquely associated with the cognitive aspects of depression, but not with any other depressive dimension. An investigation of childhood maltreatment modalities revealed that emotional abuse was consistently associated with depression severity in the cognitive dimension. These results suggest that childhood trauma, and specifically emotional abuse, could be significant risk factors for the subsequent development of the cognitive symptoms of major depression. These influences might be specific to this depressive dimension and not found in any other dimension, which might have conceptual and therapeutic implications for both clinicians and researchers. This doctoral thesis contributes to a better understanding of the clinical heterogeneity of major depression by means of a psychometric approach that seeks to integrate information through distinct unities of analysis, and through its relationship with childhood trauma.

O Transtorno Depressivo Maior (TDM) é um quadro psiquiátrico de alta prevalência, cronicidade e morbimortalidade, apresentando altos níveis de incapacidade e custos associados. Muitos pacientes acometidos não atingem a remissão de sintomas ou obtêm nível de resposta clínica significativa com fármacos antidepressivos. Nestas situações, outros tratamentos, como a eleroconvulsoterapia (ECT), são alternativas possíveis. A quantidade de estudos envolvendo a ECT é limitada, e ainda segue desconhecido o exato mecanismo de ação deste tratamento. Pesquisas envolvendo biomarcadores e ECT, além de auxiliarem na compreensão de seu mecanismo de ação, podem ajudar no esclarecimento da patofisiologia dos transtornos de base para os quais o tratamento é empregado, como a depressão. Questionamentos acerca da validade da clássica teoria monoaminérgica da depressão, e o surgimento de novas evidências como diminuições volumétricas de regiões cerebrais em indivíduos deprimidos, bem como a semelhança do estado comportamental em resposta a doenças sistêmicas infecciosas (sickenes behaviour) com estados depressivos, abriram espaço respectivamente para as teorias neurotrófica e inflamatória da depressão. Diversos estudos em modelos animais e humanos têm pesquisado a influência da ECT em neurotrofinas e marcadores inflamatórios no TDM, porém, apesar de resultados positivos, os estudos ainda são poucos, com amostras pequenas, além de outras limitações metodológicas. O objetivo desta tese de doutorado foi avaliar a associação da ECT a tratamento farmacológico no TDM e suas influências nos níveis da neurotrofina Braind Derived Neurotrophic Fator (BDNF), nos marcadores próinflamatórios interleucina-2 (IL-2), IL-6, IL-17, fator de necorse tumoral alfa (TNF-α) e interferon gama (IFN-γ), nos marcadores anti-inflamatórios IL-4 e IL-10, bem como suas influências em desfechos clínicos. No primeiro artigo, pudemos observar que não houve diferenças significativas nos níveis de BDNF sérico entre os grupos de tratamento combinado (ECT e farmacoterapia) e de tratamento exclusivamente farmacológico na admissão e nem na alta, e nenhuma variação significativa nos níveis de BDNF ocorreu em qualquer dos grupos durante o estudo. A ECT não restaurou os níveis de BDNF dos pacientes a níveis semelhantes ao de controles saudáveis. No segundo artigo, os pacientes que atingiram remissão dos sintomas depressivos com a ECT tiveram níveis de BDNF antes do tratamento significativamente maiores do que os que não remitiram, e esses valores não variaram significativamente com o tratamento. Concluiu-se que níveis mais elevados de BDNF poderiam prever remissão à ECT antes mesmo de sua realização. Finalmente, no terceiro artigo, a combinação da ECT com a farmacoterapia foi associada com diminuição dos níveis de IL-6 e aumento de TNF-α. Pacientes deprimidos, independetemente do grupo de tratamento ao qual foram submetidos, tiveram uma diminuição dos níveis de IL-6 e IFN- γ após o tratamento. Não foram observados resultados significativos para IL-2, IL-4, IL-10 e IL-17. Esta tese de doutorado traz contribuições acerca da influência da associação da ECT ao tratamento farmacológico do TDM no que concerne a marcadores biológicos e sua relação com desfecho clínico. / Major Depressive Disorder (MDD) is a psychiatric disorder with high prevalence, chronicity, morbidity and mortality, with high levels of disability and high costs in health. Many affected patients do not achieve remission of symptoms nor get significant clinical response to antidepressant drugs. In these cases, other treatments such as electroconvulsive therapy (ECT) are alternatives. The number of studies involving ECT is limited, and it is still unknown the exact mechanism of action of this treatment. Research involving biomarkers and ECT, in addition to providing understand about its mechanism of action, may explain the pathophysiology of the disorder for which treatment is employed, such as depression. Questions about the validity of classical monoaminergic theory of depression and the emergence of new evidence as volumetric decreases in brain regions in depressed individuals, as well as the similarity of the behavioral state in response to infectious systemic diseases (sickeness behavior) with depressive states allowed the emergence of neurotrophic and inflammatory theories. Several studies in animal models and humans have researched the influence of ECT in neurotrophins and inflammatory markers in MDD, however, despite positive results, studies are still few, with small samples and other methodological limitations. The purpose of this doctoral thesis was to evaluate the association of ECT with pharmacological treatment in MDD and its influences on the levels of Brain Derived Neurotrophic Fator (BDNF), proinflammatory (IL-2, IL-6, IL-17, TNF-α and IFN-γ) and anti-inflammatory (IL-4 and IL-10) cytokines, as well as its influences on clinical outcomes. In the first article, we observed that there were no significant differences in serum BDNF levels between the combined treatment group (ECT and pharmacotherapy) and the group that only used pharmacological treatment on admission and discharge, and no significant change in BDNF levels occurred in any group during the treatment. In patients, ECT did not restore BDNF levels to levels similar to healthy controls. In the second article, patients who achieved remission of the depressive symptoms with ECT had BDNF levels before treatment significantly higher than non-remitters, and these values did not vary with treatment. We concluded that higher levels of BDNF may predict remission with ECT even before its completion. Finally, in the third article, the combination of ECT with pharmacotherapy was associated with decreased levels of IL-6 and increased levels of TNF-α. Depressed patients, regardless of the treatment group that they were assigned, had a decrease in levels of IL-6 and IFN-γ. There were no significant findings for IL-2, IL-4, IL-10 and IL-17. The present doctoral thesis shed light on the association of ECT to pharmacological treatment in MDD in respect of biological markers and their relationship to clinical outcome.

O Transtorno Depressivo Maior (TDM) é um quadro psiquiátrico de alta prevalência, cronicidade e morbimortalidade, apresentando altos níveis de incapacidade e custos associados. Muitos pacientes acometidos não atingem a remissão de sintomas ou obtêm nível de resposta clínica significativa com fármacos antidepressivos. Nestas situações, outros tratamentos, como a eleroconvulsoterapia (ECT), são alternativas possíveis. A quantidade de estudos envolvendo a ECT é limitada, e ainda segue desconhecido o exato mecanismo de ação deste tratamento. Pesquisas envolvendo biomarcadores e ECT, além de auxiliarem na compreensão de seu mecanismo de ação, podem ajudar no esclarecimento da patofisiologia dos transtornos de base para os quais o tratamento é empregado, como a depressão. Questionamentos acerca da validade da clássica teoria monoaminérgica da depressão, e o surgimento de novas evidências como diminuições volumétricas de regiões cerebrais em indivíduos deprimidos, bem como a semelhança do estado comportamental em resposta a doenças sistêmicas infecciosas (sickenes behaviour) com estados depressivos, abriram espaço respectivamente para as teorias neurotrófica e inflamatória da depressão. Diversos estudos em modelos animais e humanos têm pesquisado a influência da ECT em neurotrofinas e marcadores inflamatórios no TDM, porém, apesar de resultados positivos, os estudos ainda são poucos, com amostras pequenas, além de outras limitações metodológicas. O objetivo desta tese de doutorado foi avaliar a associação da ECT a tratamento farmacológico no TDM e suas influências nos níveis da neurotrofina Braind Derived Neurotrophic Fator (BDNF), nos marcadores próinflamatórios interleucina-2 (IL-2), IL-6, IL-17, fator de necorse tumoral alfa (TNF-α) e interferon gama (IFN-γ), nos marcadores anti-inflamatórios IL-4 e IL-10, bem como suas influências em desfechos clínicos. No primeiro artigo, pudemos observar que não houve diferenças significativas nos níveis de BDNF sérico entre os grupos de tratamento combinado (ECT e farmacoterapia) e de tratamento exclusivamente farmacológico na admissão e nem na alta, e nenhuma variação significativa nos níveis de BDNF ocorreu em qualquer dos grupos durante o estudo. A ECT não restaurou os níveis de BDNF dos pacientes a níveis semelhantes ao de controles saudáveis. No segundo artigo, os pacientes que atingiram remissão dos sintomas depressivos com a ECT tiveram níveis de BDNF antes do tratamento significativamente maiores do que os que não remitiram, e esses valores não variaram significativamente com o tratamento. Concluiu-se que níveis mais elevados de BDNF poderiam prever remissão à ECT antes mesmo de sua realização. Finalmente, no terceiro artigo, a combinação da ECT com a farmacoterapia foi associada com diminuição dos níveis de IL-6 e aumento de TNF-α. Pacientes deprimidos, independetemente do grupo de tratamento ao qual foram submetidos, tiveram uma diminuição dos níveis de IL-6 e IFN- γ após o tratamento. Não foram observados resultados significativos para IL-2, IL-4, IL-10 e IL-17. Esta tese de doutorado traz contribuições acerca da influência da associação da ECT ao tratamento farmacológico do TDM no que concerne a marcadores biológicos e sua relação com desfecho clínico. / Major Depressive Disorder (MDD) is a psychiatric disorder with high prevalence, chronicity, morbidity and mortality, with high levels of disability and high costs in health. Many affected patients do not achieve remission of symptoms nor get significant clinical response to antidepressant drugs. In these cases, other treatments such as electroconvulsive therapy (ECT) are alternatives. The number of studies involving ECT is limited, and it is still unknown the exact mechanism of action of this treatment. Research involving biomarkers and ECT, in addition to providing understand about its mechanism of action, may explain the pathophysiology of the disorder for which treatment is employed, such as depression. Questions about the validity of classical monoaminergic theory of depression and the emergence of new evidence as volumetric decreases in brain regions in depressed individuals, as well as the similarity of the behavioral state in response to infectious systemic diseases (sickeness behavior) with depressive states allowed the emergence of neurotrophic and inflammatory theories. Several studies in animal models and humans have researched the influence of ECT in neurotrophins and inflammatory markers in MDD, however, despite positive results, studies are still few, with small samples and other methodological limitations. The purpose of this doctoral thesis was to evaluate the association of ECT with pharmacological treatment in MDD and its influences on the levels of Brain Derived Neurotrophic Fator (BDNF), proinflammatory (IL-2, IL-6, IL-17, TNF-α and IFN-γ) and anti-inflammatory (IL-4 and IL-10) cytokines, as well as its influences on clinical outcomes. In the first article, we observed that there were no significant differences in serum BDNF levels between the combined treatment group (ECT and pharmacotherapy) and the group that only used pharmacological treatment on admission and discharge, and no significant change in BDNF levels occurred in any group during the treatment. In patients, ECT did not restore BDNF levels to levels similar to healthy controls. In the second article, patients who achieved remission of the depressive symptoms with ECT had BDNF levels before treatment significantly higher than non-remitters, and these values did not vary with treatment. We concluded that higher levels of BDNF may predict remission with ECT even before its completion. Finally, in the third article, the combination of ECT with pharmacotherapy was associated with decreased levels of IL-6 and increased levels of TNF-α. Depressed patients, regardless of the treatment group that they were assigned, had a decrease in levels of IL-6 and IFN-γ. There were no significant findings for IL-2, IL-4, IL-10 and IL-17. The present doctoral thesis shed light on the association of ECT to pharmacological treatment in MDD in respect of biological markers and their relationship to clinical outcome.

A Depressão Maior (DM) é um transtorno altamente prevalente, recorrente e incapacitante, associado a prejuízo funcional e comprometimento da saúde física. Entretanto, ainda não encontrou-se uma definição precisa de seu construto e existe pouco consenso sobre subtipos do transtorno que apresentem utilidade clínica. Assim, os critérios diagnósticos atuais para DM delimitam um grupo bastante heterogêneo de quadros clínicos, provavelmente secundários a mecanismos fisiopatológicos igualmente heterogêneos. As últimas décadas acompanharam avanços significativos no entendimento dos mecanismos biológicos da DM. Porém, poucos destes avanços impactaram de forma significativa a clínica atual e muitos deles são controversos e pouco replicados por grupos de pesquisa independentes. O objetivo desta tese foi avaliar a heterogeneidade clínica da DM e seu impacto na associação do transtorno com marcadores biológicos. Para isso, foram utilizados dois modelos que visam lidar com esta heterogeneidade propondo construtos mais homogêneos e com validade biológica. O primeiro, uma classificação categóricodimensional dos transtornos depressivos proposta por Parker et al. O segundo, uma divisão da escala de depressão de Hamilton em 3 subescalas, proposta por Bech et al, partindo de uma subescala unidimensional contendo aqueles que seriam os sintomas nucleares da depressão (HAM-D6). No nível clínico, foi encontrada uma conexão entre estes dois modelos, através da identificação de uma associação entre o subtipo melancólico de DM e a HAM-D6 (Artigo 1). No nível biológico, foi identificada uma correlação negativa entre a gravidade dos sintomas depressivos, medidos pela HAM-D6 e os níveis séricos de BDNF. Observou-se também uma importante variação sazonal desta correlação, cuja magnitude foi maior no inverno. Já na primavera o BDNF se correlacionou melhor com a subescala de sintomas de resposta fisiológica ao estresse (Artigo 2). Além disso, foi avaliada a associação de 4 polimorfismos, previamente estudados em DM (5-HTTLPR, C-1291G do receptor α2A, Serina-9-Glicina do receptor D3 e val-66-met do BDNF), com os subtipos depressivos propostos por Parker et al, porém nenhum dos polimorfismos testados mostrou-se associado a algum dos subtipos deste modelo (Letter). Estes resultados sugerem a existência padrões clínicos mais homogêneos entre os pacientes com DM. Indicam ainda que a correlação do BDNF sérico com a gravidade da DM é afetada por estes padrões clínicos e por variações sazonais. / Major Depression (MD) is a highly prevalent, recurrent and disabling disorder, which is associated with functional and physical health impairment. However MD is a poorly defined construct and there is little consensus about clinically useful subtypes. Therefore, current criteria for MD delimitate a group of patients with very heterogeneous clinical features, likely secondary to also heterogeneous pathophysiological mechanisms. Last decades witnessed significant advances in the understanding of MD biological mechanisms. However, few of them significantly impact psychiatric clinic. Moreover many of them are controversial and poorly replicated by independent research groups. The objective of this thesis was to assess the clinical heterogeneity of MD and its impact on the association between the disorder and biological markers. The study used two models, both intending to deal with MD heterogeneity by proposing constructs that are more homogeneous and have biological validity. The first is a categorical-dimensional classification of depressive disorders proposed by Parker et al. The second is a split of the Hamilton Depression Rating Scale into 3 subscales, proposed by Bech et al, starting from a unidimensional subscale that contains those that would be the nuclear symptoms of depression (HAM-D6). At the clinical level, a link between these two models was observed through the identification of an association of the melancholic subtype of MD with the HAM-D6 (paper 1). At the biological level, a significant negative correlation between depression severity, as assessed by the HAM-D6, and serum BDNF was found. This correlation was greater at winter, indicating a relevant seasonal variation. At spring, serum BDNF was better correlated with the unspecific stress arousal symptoms (Paper 2). Beyond that, no association was found between four polymorphisms (5-HTTLPR, α2A receptor C-1291G, D3 receptor Serin-9- Glycin and BDNF val-66-met) with the depressive subtypes proposed by Parker et al (Letter). Results from this thesis suggest that more homogenous clinical patterns can be identified in the heterogeneous group of patients with MD. Results also indicate that the correlation of serum BDNF with the severity of MD is affected by these clinical patterns and by seasonal variations.

A depressão é uma síndrome psiquiátrica prevalente, crônica, incapacitante e potencialmente letal. Ainda assim, há muitas críticas ao modelo de depressão maior apresentado no DSM e na CID – grande parte centrando-se na imprecisão de sua definição clínica, que resultaria na vasta heterogeneidade fenotípica apresentada. Diversas alternativas já foram propostas na tentativa de reduzir essa heterogeneidade. Dentre essas, destacam-se duas abordagens: uma categorial, em que indivíduos são colocados em subcategorias separadas e mutuamente excludentes, e outra dimensional, em que sintomas são agrupados, dentro de diferentes complexos sintomatológicos (ou dimensões), que poderiam coexistir em diferentes graus em cada paciente de forma individual. Os objetivos desta tese são: (a) propor um modelo que seja capaz de melhor abarcar a heterogeneidade clínica da síndrome depressiva – através da investigação de sua multidimensionalidade; e então, (b) testar a validade desse modelo, verificando sua associação com trauma infantil, um relevante fator de risco para depressão na vida adulta. Esta tese compõe-se de dois artigos científicos, utilizando uma amostra ambulatorial de pacientes com depressão maior, atendidos em um serviço universitário de referência para o tratamento desse transtorno. O artigo 1 (n=399) teve como objetivo explorar a dimensionalidade latente do constructo depressivo, integrando informações de instrumentos que medem depressão a partir de diferentes perspectivas: o Inventário de Depressão de Beck, a Escala de Depressão de Hamilton e o Core Assessment of Psychomotor Change. Utilizaram-se os procedimentos de Análise Fatorial Exploratória (EFA) e Confirmatória (CFA) para a análise dos dados. Obtiveram-se seis fatores, organizados em ordem crescente de gravidade: 1) sexual, 2) cognitivo, 3) insônia, 4) apetite, 5) não-interatividade/retardo psicomotor e 6) agitação. Concluiu-se que a integração de sinais e sintomas, a partir das perspectivas de clínicos e pacientes, pode ser uma boa alternativa para a abordagem de questões clínicas e de pesquisa relativas à multidimensionalidade da síndrome depressiva. O artigo 2 (n=217) investiga possíveis associações entre as dimensões de depressão encontradas no artigo 1 com história de trauma na infância. Investiga-se um fator geral de trauma, e também distintos subtipos: abuso físico, abuso emocional, abuso sexual, negligência física e negligência emocional, através do Childhood Trauma Questionnaire (CTQ) e dos procedimentos estatísticos Path Analysis e Multiple Indicators Multiple Causes (MIMIC). Encontrou-se associação entre trauma na infância e a dimensão cognitiva de depressão. Não foi encontrada associação de trauma com nenhuma outra das dimensões depressivas. Uma investigação das subdimensões de trauma revelou associação entre abuso emocional na infância e gravidade na dimensão cognitiva de depressão na vida adulta. Nenhum outro subtipo de trauma esteve associado à dimensão cognitiva, ou a nenhuma outra dimensão depressiva. Os resultados sugerem que trauma na infância, e especialmente abuso emocional, podem ser fatores de risco específicos para o desenvolvimento de sintomas cognitivos de depressão na vida adulta. Esses achados podem ter implicações terapêuticas e conceituais, tanto para a pesquisa quanto a prática clínica. Esta tese contribui para um maior entendimento da heterogeneidade clínica da depressão maior, por meio de uma abordagem psicométrica que busca integrar informações através de distintas unidades de análise, e da sua relação com trauma na infância. / Major depression is a prevalent, chronic, disabling, and potentially lethal psychiatric syndrome. Nevertheless, the model of depression presented in the Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders and the International Classification of Diseases has been the target of various critics – most of them centered on its imprecise clinical definition, which would be responsible for its vast phenotypical heterogeneity. Many alternatives have been proposed in an attempt to reduce this heterogeneity. Broadly speaking, two approaches have been used: a categorical one, in which individuals are fit into subcategories that are separate and mutually exclusive, and a dimensional one, in which symptoms are grouped together within different symptom complexes (or dimensions) that may coexist to different degrees in individual patients. This thesis has two objectives: (a) the proposal of a model that is capable of better apprehending the clinical heterogeneity of the depressive syndrome – through the investigation of its multidimensionality; and then, (b) testing the validity of this model by searching for associations between the proposed model and childhood trauma, a relevant risk factor for depression in adulthood. Two scientific papers integrate this thesis. Both of them use a clinical sample of major depressive outpatients from a mood disorder unit located in a university hospital. Paper 1 (n=399) explores the latent dimensionality of major depression, integrating information from instruments that measure depression from different perspectives: the Beck Depression Inventory, the Hamilton Depression Rating Scale, and the Core Assessment of Psychomotor Change. Exploratory (EFA) and Confirmatory Factor Analysis (CFA) were used to investigate the underlying dimensions of depression. Item-level analysis revealed that the multidimensional depressive construct could be organized into a continuum of severity in the following ascending order: 1) sexual, 2) cognitive, 3) insomnia, 4) appetite, 5) non-interactiveness/motor retardation, and 6) agitation. An integration of both signs and symptoms, as well as the perspectives of clinicians and patients, might be a good clinical and research alternative for the investigation of multidimensional issues within the depressive syndrome. Paper 2 (n=217) investigates the associations between a history of childhood trauma and the dimensions of depression found in paper 1. Path analysis and Multiple Indices Multiple Causes (MIMIC) models were used to investigate associations between general childhood trauma and childhood maltreatment modalities (i.e., emotional, sexual, and physical abuse; emotional and physical neglect) with dimensions of depression. Results showed that the overall childhood trauma index was uniquely associated with the cognitive aspects of depression, but not with any other depressive dimension. An investigation of childhood maltreatment modalities revealed that emotional abuse was consistently associated with depression severity in the cognitive dimension. These results suggest that childhood trauma, and specifically emotional abuse, could be significant risk factors for the subsequent development of the cognitive symptoms of major depression. These influences might be specific to this depressive dimension and not found in any other dimension, which might have conceptual and therapeutic implications for both clinicians and researchers. This doctoral thesis contributes to a better understanding of the clinical heterogeneity of major depression by means of a psychometric approach that seeks to integrate information through distinct unities of analysis, and through its relationship with childhood trauma.

A Depressão Maior (DM) é um transtorno altamente prevalente, recorrente e incapacitante, associado a prejuízo funcional e comprometimento da saúde física. Entretanto, ainda não encontrou-se uma definição precisa de seu construto e existe pouco consenso sobre subtipos do transtorno que apresentem utilidade clínica. Assim, os critérios diagnósticos atuais para DM delimitam um grupo bastante heterogêneo de quadros clínicos, provavelmente secundários a mecanismos fisiopatológicos igualmente heterogêneos. As últimas décadas acompanharam avanços significativos no entendimento dos mecanismos biológicos da DM. Porém, poucos destes avanços impactaram de forma significativa a clínica atual e muitos deles são controversos e pouco replicados por grupos de pesquisa independentes. O objetivo desta tese foi avaliar a heterogeneidade clínica da DM e seu impacto na associação do transtorno com marcadores biológicos. Para isso, foram utilizados dois modelos que visam lidar com esta heterogeneidade propondo construtos mais homogêneos e com validade biológica. O primeiro, uma classificação categóricodimensional dos transtornos depressivos proposta por Parker et al. O segundo, uma divisão da escala de depressão de Hamilton em 3 subescalas, proposta por Bech et al, partindo de uma subescala unidimensional contendo aqueles que seriam os sintomas nucleares da depressão (HAM-D6). No nível clínico, foi encontrada uma conexão entre estes dois modelos, através da identificação de uma associação entre o subtipo melancólico de DM e a HAM-D6 (Artigo 1). No nível biológico, foi identificada uma correlação negativa entre a gravidade dos sintomas depressivos, medidos pela HAM-D6 e os níveis séricos de BDNF. Observou-se também uma importante variação sazonal desta correlação, cuja magnitude foi maior no inverno. Já na primavera o BDNF se correlacionou melhor com a subescala de sintomas de resposta fisiológica ao estresse (Artigo 2). Além disso, foi avaliada a associação de 4 polimorfismos, previamente estudados em DM (5-HTTLPR, C-1291G do receptor α2A, Serina-9-Glicina do receptor D3 e val-66-met do BDNF), com os subtipos depressivos propostos por Parker et al, porém nenhum dos polimorfismos testados mostrou-se associado a algum dos subtipos deste modelo (Letter). Estes resultados sugerem a existência padrões clínicos mais homogêneos entre os pacientes com DM. Indicam ainda que a correlação do BDNF sérico com a gravidade da DM é afetada por estes padrões clínicos e por variações sazonais. / Major Depression (MD) is a highly prevalent, recurrent and disabling disorder, which is associated with functional and physical health impairment. However MD is a poorly defined construct and there is little consensus about clinically useful subtypes. Therefore, current criteria for MD delimitate a group of patients with very heterogeneous clinical features, likely secondary to also heterogeneous pathophysiological mechanisms. Last decades witnessed significant advances in the understanding of MD biological mechanisms. However, few of them significantly impact psychiatric clinic. Moreover many of them are controversial and poorly replicated by independent research groups. The objective of this thesis was to assess the clinical heterogeneity of MD and its impact on the association between the disorder and biological markers. The study used two models, both intending to deal with MD heterogeneity by proposing constructs that are more homogeneous and have biological validity. The first is a categorical-dimensional classification of depressive disorders proposed by Parker et al. The second is a split of the Hamilton Depression Rating Scale into 3 subscales, proposed by Bech et al, starting from a unidimensional subscale that contains those that would be the nuclear symptoms of depression (HAM-D6). At the clinical level, a link between these two models was observed through the identification of an association of the melancholic subtype of MD with the HAM-D6 (paper 1). At the biological level, a significant negative correlation between depression severity, as assessed by the HAM-D6, and serum BDNF was found. This correlation was greater at winter, indicating a relevant seasonal variation. At spring, serum BDNF was better correlated with the unspecific stress arousal symptoms (Paper 2). Beyond that, no association was found between four polymorphisms (5-HTTLPR, α2A receptor C-1291G, D3 receptor Serin-9- Glycin and BDNF val-66-met) with the depressive subtypes proposed by Parker et al (Letter). Results from this thesis suggest that more homogenous clinical patterns can be identified in the heterogeneous group of patients with MD. Results also indicate that the correlation of serum BDNF with the severity of MD is affected by these clinical patterns and by seasonal variations.

A depressão é uma síndrome psiquiátrica prevalente, crônica, incapacitante e potencialmente letal. Ainda assim, há muitas críticas ao modelo de depressão maior apresentado no DSM e na CID – grande parte centrando-se na imprecisão de sua definição clínica, que resultaria na vasta heterogeneidade fenotípica apresentada. Diversas alternativas já foram propostas na tentativa de reduzir essa heterogeneidade. Dentre essas, destacam-se duas abordagens: uma categorial, em que indivíduos são colocados em subcategorias separadas e mutuamente excludentes, e outra dimensional, em que sintomas são agrupados, dentro de diferentes complexos sintomatológicos (ou dimensões), que poderiam coexistir em diferentes graus em cada paciente de forma individual. Os objetivos desta tese são: (a) propor um modelo que seja capaz de melhor abarcar a heterogeneidade clínica da síndrome depressiva – através da investigação de sua multidimensionalidade; e então, (b) testar a validade desse modelo, verificando sua associação com trauma infantil, um relevante fator de risco para depressão na vida adulta. Esta tese compõe-se de dois artigos científicos, utilizando uma amostra ambulatorial de pacientes com depressão maior, atendidos em um serviço universitário de referência para o tratamento desse transtorno. O artigo 1 (n=399) teve como objetivo explorar a dimensionalidade latente do constructo depressivo, integrando informações de instrumentos que medem depressão a partir de diferentes perspectivas: o Inventário de Depressão de Beck, a Escala de Depressão de Hamilton e o Core Assessment of Psychomotor Change. Utilizaram-se os procedimentos de Análise Fatorial Exploratória (EFA) e Confirmatória (CFA) para a análise dos dados. Obtiveram-se seis fatores, organizados em ordem crescente de gravidade: 1) sexual, 2) cognitivo, 3) insônia, 4) apetite, 5) não-interatividade/retardo psicomotor e 6) agitação. Concluiu-se que a integração de sinais e sintomas, a partir das perspectivas de clínicos e pacientes, pode ser uma boa alternativa para a abordagem de questões clínicas e de pesquisa relativas à multidimensionalidade da síndrome depressiva. O artigo 2 (n=217) investiga possíveis associações entre as dimensões de depressão encontradas no artigo 1 com história de trauma na infância. Investiga-se um fator geral de trauma, e também distintos subtipos: abuso físico, abuso emocional, abuso sexual, negligência física e negligência emocional, através do Childhood Trauma Questionnaire (CTQ) e dos procedimentos estatísticos Path Analysis e Multiple Indicators Multiple Causes (MIMIC). Encontrou-se associação entre trauma na infância e a dimensão cognitiva de depressão. Não foi encontrada associação de trauma com nenhuma outra das dimensões depressivas. Uma investigação das subdimensões de trauma revelou associação entre abuso emocional na infância e gravidade na dimensão cognitiva de depressão na vida adulta. Nenhum outro subtipo de trauma esteve associado à dimensão cognitiva, ou a nenhuma outra dimensão depressiva. Os resultados sugerem que trauma na infância, e especialmente abuso emocional, podem ser fatores de risco específicos para o desenvolvimento de sintomas cognitivos de depressão na vida adulta. Esses achados podem ter implicações terapêuticas e conceituais, tanto para a pesquisa quanto a prática clínica. Esta tese contribui para um maior entendimento da heterogeneidade clínica da depressão maior, por meio de uma abordagem psicométrica que busca integrar informações através de distintas unidades de análise, e da sua relação com trauma na infância. / Major depression is a prevalent, chronic, disabling, and potentially lethal psychiatric syndrome. Nevertheless, the model of depression presented in the Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders and the International Classification of Diseases has been the target of various critics – most of them centered on its imprecise clinical definition, which would be responsible for its vast phenotypical heterogeneity. Many alternatives have been proposed in an attempt to reduce this heterogeneity. Broadly speaking, two approaches have been used: a categorical one, in which individuals are fit into subcategories that are separate and mutually exclusive, and a dimensional one, in which symptoms are grouped together within different symptom complexes (or dimensions) that may coexist to different degrees in individual patients. This thesis has two objectives: (a) the proposal of a model that is capable of better apprehending the clinical heterogeneity of the depressive syndrome – through the investigation of its multidimensionality; and then, (b) testing the validity of this model by searching for associations between the proposed model and childhood trauma, a relevant risk factor for depression in adulthood. Two scientific papers integrate this thesis. Both of them use a clinical sample of major depressive outpatients from a mood disorder unit located in a university hospital. Paper 1 (n=399) explores the latent dimensionality of major depression, integrating information from instruments that measure depression from different perspectives: the Beck Depression Inventory, the Hamilton Depression Rating Scale, and the Core Assessment of Psychomotor Change. Exploratory (EFA) and Confirmatory Factor Analysis (CFA) were used to investigate the underlying dimensions of depression. Item-level analysis revealed that the multidimensional depressive construct could be organized into a continuum of severity in the following ascending order: 1) sexual, 2) cognitive, 3) insomnia, 4) appetite, 5) non-interactiveness/motor retardation, and 6) agitation. An integration of both signs and symptoms, as well as the perspectives of clinicians and patients, might be a good clinical and research alternative for the investigation of multidimensional issues within the depressive syndrome. Paper 2 (n=217) investigates the associations between a history of childhood trauma and the dimensions of depression found in paper 1. Path analysis and Multiple Indices Multiple Causes (MIMIC) models were used to investigate associations between general childhood trauma and childhood maltreatment modalities (i.e., emotional, sexual, and physical abuse; emotional and physical neglect) with dimensions of depression. Results showed that the overall childhood trauma index was uniquely associated with the cognitive aspects of depression, but not with any other depressive dimension. An investigation of childhood maltreatment modalities revealed that emotional abuse was consistently associated with depression severity in the cognitive dimension. These results suggest that childhood trauma, and specifically emotional abuse, could be significant risk factors for the subsequent development of the cognitive symptoms of major depression. These influences might be specific to this depressive dimension and not found in any other dimension, which might have conceptual and therapeutic implications for both clinicians and researchers. This doctoral thesis contributes to a better understanding of the clinical heterogeneity of major depression by means of a psychometric approach that seeks to integrate information through distinct unities of analysis, and through its relationship with childhood trauma.

Essa dissertação testa a hipótese de que a ação política empresarial organizada faz diferença nas decisões governamentais e, portanto, que grupos de interesse empresariais seriam relevantes para o sucesso político alcançado por setores econômicos no contexto estudado. A análise avalia deliberações decorrentes do Plano Brasil Maior que afetaram 19 setores organizados entre 2011 e 2014. Dez setores são selecionados para a amostra, contrapondo-se os mais bem sucedidos e os menos bem sucedidos, sendo o sucesso a variável dependente. Como variáveis independentes, elencou-se uma série de possíveis causas que podem ter levado ao resultado de sucesso, sendo metade delas relacionadas a aspectos estruturais dos setores (geração de empregos, faturamento, balança comercial e tipo de setor), e a outra metade relacionada à atividade de lobbying (número de associações representativas do setor, estrutura das associações, número de reuniões realizadas com o governo, ação política através da associação). A análise é realizada através da metodologia de Qualitative Comparative Analysis (QCA), que aponta as variáveis determinantes para o sucesso dos grupos no período mencionado. Os resultados da pesquisa condizem com a hipótese levantada e com parte da literatura sobre grupos de interesse, ao constatar que as variáveis estrutura das associações e ação política através da associação são necessárias para o resultado. Isso quer dizer que variáveis ligadas ao lobbying são essenciais para o sucesso do setor, e que a atividade de ação política empresarial faz diferença. / The dissertation tests the hypothesis that the business political action makes a difference in government decisions - and therefore that the business interest groups would be relevant for the political success achieved by the economic sectors in the context. The analysis assesses deliberations arising from the Plano Brasil Maior that affected 19 organized sectors between 2011 and 2014. 10 sectors are selected for the sample, oposing \"most successful\" and \"less successful\" sectors, as \"success\" is the dependent variable. As independent variables, we list a few possible causes that may have led to the successful outcome, half of which are related to structural aspects of the sectors (job generation, income, trade balance and industry type), and the other half is related to the lobbying activity (number of associations representing the sector, the structure of associations, number of meetings with the government, political action through the association). The analysis uses the Qualitative Comparative Analysis method (QCA), which points out variables which were crucial to the groups success in the mentioned period. The results are consistent with the hypothesis and with the interest groups literature, since variables \"structure of associations\" and \"political through the association\" are necessary for the result. This means that variables related to lobbying are essential to the group success, and that business political action activity makes a difference.

Essa dissertação testa a hipótese de que a ação política empresarial organizada faz diferença nas decisões governamentais e, portanto, que grupos de interesse empresariais seriam relevantes para o sucesso político alcançado por setores econômicos no contexto estudado. A análise avalia deliberações decorrentes do Plano Brasil Maior que afetaram 19 setores organizados entre 2011 e 2014. Dez setores são selecionados para a amostra, contrapondo-se os mais bem sucedidos e os menos bem sucedidos, sendo o sucesso a variável dependente. Como variáveis independentes, elencou-se uma série de possíveis causas que podem ter levado ao resultado de sucesso, sendo metade delas relacionadas a aspectos estruturais dos setores (geração de empregos, faturamento, balança comercial e tipo de setor), e a outra metade relacionada à atividade de lobbying (número de associações representativas do setor, estrutura das associações, número de reuniões realizadas com o governo, ação política através da associação). A análise é realizada através da metodologia de Qualitative Comparative Analysis (QCA), que aponta as variáveis determinantes para o sucesso dos grupos no período mencionado. Os resultados da pesquisa condizem com a hipótese levantada e com parte da literatura sobre grupos de interesse, ao constatar que as variáveis estrutura das associações e ação política através da associação são necessárias para o resultado. Isso quer dizer que variáveis ligadas ao lobbying são essenciais para o sucesso do setor, e que a atividade de ação política empresarial faz diferença. / The dissertation tests the hypothesis that the business political action makes a difference in government decisions - and therefore that the business interest groups would be relevant for the political success achieved by the economic sectors in the context. The analysis assesses deliberations arising from the Plano Brasil Maior that affected 19 organized sectors between 2011 and 2014. 10 sectors are selected for the sample, oposing \"most successful\" and \"less successful\" sectors, as \"success\" is the dependent variable. As independent variables, we list a few possible causes that may have led to the successful outcome, half of which are related to structural aspects of the sectors (job generation, income, trade balance and industry type), and the other half is related to the lobbying activity (number of associations representing the sector, the structure of associations, number of meetings with the government, political action through the association). The analysis uses the Qualitative Comparative Analysis method (QCA), which points out variables which were crucial to the groups success in the mentioned period. The results are consistent with the hypothesis and with the interest groups literature, since variables \"structure of associations\" and \"political through the association\" are necessary for the result. This means that variables related to lobbying are essential to the group success, and that business political action activity makes a difference.

Submitted by Cristiane Chim (cristiane.chim@ucpel.edu.br) on 2016-08-24T16:07:37Z No. of bitstreams: 1 lara florio.pdf: 3502057 bytes, checksum: b27b58fa6c26ba95db448276cfc751db (MD5) / Made available in DSpace on 2016-08-24T16:07:37Z (GMT). No. of bitstreams: 1 lara florio.pdf: 3502057 bytes, checksum: b27b58fa6c26ba95db448276cfc751db (MD5) Previous issue date: 2016-06-06 / Depression is a public health problem that affects and disables people worldwide. However studies have shown that not all individuals exposed to hazardous situations develop depression symptoms, and in this sense the concept of resilience has been developed. Given the tremendous disease burden of depression there is a need for improvements in treatment method, were short-term psychotherapy constitutes one of the predominant treatment for this disease. Since depression can be featured as a dysfunction of the serotonergic system, studies have focused in the 5HT2A gene, which codes for the 5-HT2A serotonergic receptor. Several polymorphisms have been located in this gene, as the T102C. Therefore this study aimed to evaluate, for the first time, the association between the T102C polymorphism and short-term psychotherapy outcomes in depression in a randomized clinical trial, and correlate this data with resilience. This study included 86 depressed patients, were depressive symptoms were assessed with the Hamilton Rating Scale for Depression (HAMD) and resilience with the Wagnild and Yong’s scale. Individuals experiencing mild to moderate depression were selected to assess the effectiveness of short-term psychotherapy: cognitive behavioral psychotherapy or cognitive narrative psychotherapy. DNA was extracted from peripheral blood leukocytes and analyzed by qPCR. The results showed that the shortterm psychotherapy could reduce HAMD scores and increase resilience scores in post treatment and 6 month follow-up. In the remission of depression in the 6 months followup of short-term psychotherapy the homozygosis C-allele carriers had lower HAMD scores. In addition the C-allele can impact in the post treatment resilience, presenting a positive correlation with depression remission post treatment (P=.035) and in the 6 month follow-up (P=.047). In sum, we observed that the C-allele homozygosis of the T102C polymorphism is associated with depression remission and that both variables correlate with the gain of resilience, through the treatment with short-term psychotherapy. This finding could represent an important perspective for short-term psychotherapy outcomes and new advances towards therapy genetics. / A depressão é um problema de saúde pública que afeta e incapacita pessoas em todo mundo. No entanto, estudos tem demonstrado que nem todos os indivíduos expostos a situações de risco desenvolvem sintomas depressivos, neste sentido o conceito de resiliência vem sendo desenvolvido. Dada a grande incidência e enorme carga desta patologia existe uma necessidade de melhorias nos métodos de tratamento da depressão, neste sentido as psicoterapias breves constituem um dos tratamentos predominantes para esta doença. Uma vez que a depressão pode ser caracterizada como uma disfunção dos sistema serotoninérgico, estudos tem se centrado no gene 5HT2A, que codifica para o receptor de serotonina 5-HT2A. Vários polimorfismos foram localizados neste gene, como o T102C. Assim, este estudo teve como objetivo avaliar, pela primeira vez, a associação entre o polimorfismo T102C e os resultados da psicoterapia breve na depressão, e correlacionar esses dados com a resiliência, em um estudo clínico randomizado. Este estudo incluiu 86 pacientes deprimidos, onde os sintomas depressivos foram avaliados com a Escala de Avaliação de Depressão de Hamilton (HAMD) e a resiliência com a escala Wagnild e Yong’s. Indivíduos com depressão leve a moderada, foram selecionados para avaliar a eficácia da psicoterapia breve: psicoterapia cognitivo-comportamental ou psicoterapia narrativa cognitiva. O DNA foi extraído de leucócitos do sangue periférico e analisados por PCR em tempo real. Os resultados mostram que a psicoterapia breve reduz os scores da HAMD e aumentam os scores de resiliência no pós-tratamento e no acompanhamento pós-seis meses. Na remissão da depressão no acompanhamento pós-seis meses da psicoterapia breve, os portadores homozigóticos do alelo-C obtiveram menores scores para a HAMD. Ainda, o alelo-C pode impactar na capacidade de resiliência no pós-tratamento, apresentando uma correlação positiva com a remissão da depressão no pós-tratamento (P=.035) e no acompanhamento pós-seis meses (P=.047). Em suma, observou-se que o alelo-C em homozigose no polimorfismo T102C está associado com a remissão da depressão e que ambas as variáveis correlacionam com o ganho de resiliência, após o tratamento com psicoterapia breve. Estes achados podem representar uma importante perspectiva para os desfechos obtidos com a psicoterapia breve, assim como novos avanços para a área de terapia genética.