Titre de l'écran-titre (visionné le 29 janvier 2024) / La dystrophie endothéliale cornéenne de Fuchs (FECD) est une pathologie qui touche la couche postérieure de la cornée, l'endothélium cornéen. Ce dernier fait office de barrière physique entre l'humeur aqueuse et le reste de la cornée. De ce fait, lorsqu'il est défectueux, une accumulation de l'humeur aqueuse dans le stroma entraîne l'apparition d'un œdème stromal et de bulles épithéliales. Il s'en suit une opacification cornéenne menant à une perte de vision irréversible. Cliniquement, la pathologie est associée à l'épaississement de la membrane de Descemet (DM) dû à un dépôt accru de matrice extracellulaire (MEC), entraînant la formation d'excroissances, appelées guttae. Puis, une perte de densité des cellules endothéliales cornéennes (CECs) se produit contribuant aux difficultés de maintenir la déturgescence du stroma. En Amérique du Nord, la FECD est la principale cause de transplantation de cornées qui représente son seul traitement. De nouveaux traitements sont à l'étude mais nécessitent une bonne compréhension de la maladie et des dérégulations de l'endothélium cornéen. La FECD étant une pathologie multifactorielle, son étiologie reste difficile à déterminer. La recherche a mené à la proposition de différentes hypothèses d'explications au développement de la maladie. Parmi elles, la transition endothélio-mésenchymateuse ou épithélio-mésenchymateuse (TEM). Ce processus cellulaire consiste au passage d'un phénotype endothélial ou épithélial vers un phénotype mésenchymateux. Malgré quelques mises en évidence de la TEM dans la FECD, des signes clés de cette transition manquent dans la maladie, tels que le passage à une morphologie fibroblastique et un changement de cadhérines. C'est pourquoi notre laboratoire a décidé de clarifier la présence de la TEM dans la FECD. L'objectif de ce projet est de comprendre comment la TEM est activée dans la FECD et son impact sur les CECs. De ce fait, notre laboratoire a étudié la TEM à un niveau intracellulaire et extracellulaire en utilisant aussi bien des CECs primaires que des modèles tissulaires. Notre attention s'est d'abord portée sur l'étude des protéines impliquées dans les voies TGF-β/Smad et Wnt/β-caténine (connues pour activer la TEM) dans les CECs *ex vivo* et *in vitro*. Dans un deuxième temps, nous nous sommes intéressées au dépôt anormal de MEC, un des signes d'une TEM. En effet, nous avons proposé que les protéines matricielles anormalement déposées seraient impliquées dans la perte cellulaire endothéliale dans la FECD. Nous avons donc étudié l'expression de protéines matricielles dans les stades précoces et avancés de la FECD et leur influence sur l'adhésion et la migration des CECs en culture. Pour répondre au premier objectif, des données transcriptomiques et l'expression des protéines liées à la TEM ont été étudiées *ex vivo*. Les protéines d'intérêt ont également été étudiées *in vitro* avec ou sans irradiation chronique d'UVA. Nos travaux en *ex vivo* FECD ont révélé l'absence de l'activité des voies Wnt/β-caténine et TGF-β/Smad. *In vitro*, ces deux voies de signalisations étaient actives et une augmentation de TGF-β2 a également été observée. Néanmoins, l'exposition aux UVA n'a pas modifié le profil d'expression des protéines. Pour le deuxième objectif, les données transcriptomiques du matrisome de CECs *ex vivo* et *in vitro* ont été analysées. Nous avons ensuite étudié la morphométrie des guttae en *ex vivo* et l'expression de nos protéines d'intérêt en *ex vivo* et sur les endothélia cornéens reconstruits sains et pathologiques. Des tests d'adhésion et de migration ont ensuite été réalisés. Les gènes *SPP1* (Ostéopontine), *FN1* (Fibronectine) et *TNC* (Ténascine-C) étaient régulés à la hausse en *ex vivo* et SPP1 était régulé à la hausse aussi bien *ex vivo* qu'*in vitro*. La fibronectine (FN), ténascine-C (TN-C), ostéopontine (OPN) et le collagène de type XIV (COL XIV) étaient exprimés dans les DM FECD mais seules la TN-C et la FN se retrouvaient dans les endothélia reconstruits FECD. La FN et la TN-C n'ont pas modifié l'adhésion des CECs mais l'OPN l'a diminuée. La FN et la combinaison de FN et TN-C ont augmenté significativement la migration des CECs. Les travaux de cette thèse permettent d'apporter plus de connaissances sur l'activation de la TEM dans la FECD et mettent en évidence une chronologie du dépôt de MEC anormale dans la pathologie ainsi que la façon dont les CECs y réagissent. Une meilleure compréhension du développement de la FECD pourrait apporter des clés pour la conception de nouveaux traitements. / Fuchs corneal endothelial dystrophy (FECD) is a pathology that affects the posterior layer of the cornea, the corneal endothelium. The endothelium acts as a physical barrier between the aqueous humor and the rest of the cornea, so when it is defective, an accumulation of aqueous humor in the stroma leads to stromal edema and epithelial bullae. This leads to corneal opacification and irreversible vision loss. Clinically, the pathology is associated with thickening of Descemet's membrane (DM) due to an increase of extracellular matrix (ECM), leading to the formation of outgrowths known as guttae. This is followed by a loss of corneal endothelial cell (CEC) density, making it difficult to maintain stromal deturgescence. In North America, FECD is the leading cause of corneal transplantation, which is its only treatment. New treatments are under study but require a good understanding of the disease and corneal endothelium dysregulation. As FECD is a multifactorial pathology, its etiology remains difficult to determine. Research has led to the proposal of various hypothesis to explain the development of the disease. One of these is endothelial to mesenchymal or epithelial to mesenchymal transition (EMT). This cellular process is characterized by the transition from an endothelial or epithelial phenotype to a mesenchymal one. Despite some evidence of EMT in FECD, key signs of this transition are missing in the disease, such as the transition to a fibroblastic morphology or the cadherins switch. Therefore, our laboratory decided to clarify the presence of EMT in FECD. The aim of this project is to understand how EMT is activated in FECD and its impact on CECs. Accordingly, our laboratory has studied EMT at both intracellular and extracellular levels, using both primary CECs and tissue models. Our first focus was on the study of proteins involved in the TGF-β/Smad and Wnt/β-catenin pathways (known to activate EMT) in *ex vivo* and *in vitro* CECs. In a second step, we focused on abnormal ECM deposition, one of the key signs of EMT. Indeed, we proposed that abnormally deposited matrix proteins would be involved in endothelial cell loss in FECD. We therefore studied the expression of matrix proteins in the early and late stages of FECD and their influence on the adhesion and migration of cultured CECs. To address the first objective, transcriptomic data and the expression of EMT-related proteins were studied *ex vivo*. Proteins of interest were also studied *in vitro* with or without chronic UVA irradiation. Our *ex vivo* FECD work revealed the absence of Wnt/β-catenin and TGF-β/Smad pathway activity. *In vitro*, both signaling pathways were active, and an increase in TGF-β2 was also observed. Nevertheless, UVA exposure did not alter the protein expression profile. For the second objective, transcriptomic data from the *ex vivo* and *in vitro* matrisome were analyzed. We then studied guttae morphometry in *ex vivo* specimens and the expression of our proteins of interest in *ex vivo* specimens and on healthy and pathological tissue engineered corneal endothelia. Adhesion and migration assays were then performed. *SPP1* (Osteopontin), *FN1* (Fibronectin) and *TNC* (Tenascin-C) genes were up-regulated *ex vivo*, and *SPP1* was up-regulated both *ex vivo* and *in vitro*. Fibronectin (FN), tenascin-C (TN-C), osteopontin (OPN) and collagen type XIV (COL XIV) were expressed in FECD DMs, but only TN-C and FN were found in reconstructed FECD endothelia. FN and TN-C had no impact on CEC adhesion, but OPN did. FN and the combination of FN and TN-C significantly increased CEC migration. The studies of this thesis provide further insight into the activation of EMT in FECD, highlight the chronological abnormal ECM deposition in the pathology and how CECs respond to it. A better understanding of the FECD development could bring keys to design new treatments.

Plusieurs études ont démontré des altérations de la muqueuse intestinale en contexte d’altérations métaboliques reliées à l’obésité chez des modèles animaux, et, plus récemment, des sujets humains. Toutefois, l’acquisition d’échantillons, effectuée par biopsies, est limitée par son caractère invasif. L’emploi de biomarqueurs sanguins de la fonctionnalité et de l’intégrité de l’intestin grêle permettrait d’augmenter le nombre de participants humains, mais également d’inclure des participants en santé ne présentant pas de pathologies intestinales. L’objectif de cette étude est d’évaluer le potentiel de la citrulline et de la protéine de liaison aux acides gras spécifique à l’intestin (I-FABP) à percevoir les changements fonctionnels et morphologiques de la muqueuse intestinale de participants présentant un large éventail d’adiposité et de sensibilité à l’insuline. Nous avons démontré que les taux plasmatiques de citrulline, marqueur de la masse et de la fonctionnalité entérocytaire, étaient diminués en présence d’obésité, de résistance à l’insuline (RI) et de diabète de type 2. L’I-FABP, marqueur de l’apoptose entérocytaire est, quant à elle, augmentée chez les diabétiques de type 2 (DT2), principalement ceux dont le diabète n’était pas contrôlé. Le ratio I-FABP/citrulline, marqueur du renouvellement cellulaire, était plus élevé à la fois chez les hommes RI et DT2. Nos résultats démontrent la présence de changements au niveau de la masse et de la fonctionnalité de la muqueuse intestinale en contexte d’altérations métaboliques associées à l’obésité, en particulier celles affectant l’homéostasie du glucose. L’utilisation de biopsies ou encore des méthodes d’imagerie par des études ultérieures serait bénéfique à la validation des changements morphologiques observés. Une meilleure connaissance de l’intestin grêle est essentielle afin de mieux comprendre son impact sur les maladies métaboliques ainsi que ses interactions avec le microbiote. / Several studies have shown small intestinal adaptations in obesity-related metabolic alterations in both animal and human models. However, access to sample is impeded by the invasive procedure it requires. Using plasma biomarkers to assess small intestinal integrity and functionality could improve the sample size of studies, and also to include healthy subjects without enteropathies. Our goal is to evaluate citrulline and intestinalspecific fatty-acid binding protein (I-FABP) ability to assess functional and morphological changes in the small mucosa of men with a wide range of adiposity and insulin sensitivity. In our study, citrulline, a marker of enterocyte mass and function, was lower in subjects with obesity, insulin resistance and type 2 diabetes. I-FABP, an apoptosis marker, was higher in type 2 diabetic (T2D) men, especially those with uncontrolled T2D. I-FABP/citrulline ratio, a marker of enterocyte turnover, was higher in both T2D and insulin resistant (IR) men. In conclusion, alterations in small intestinal mucosa mass and integrity were observed in obesity-related metabolic alterations, especially those related to glucose homeostasis. To assess morphological changes, biopsies or imagery should be included in future studies. A better understanding of the small intestine is crucial to understand its impacts on metabolic alteration and its interactions with the microbiota

La sclérose en plaques est une maladie inflammatoire du système nerveux central qui touche beaucoup de jeunes adultes dans le monde entier. Malgré les efforts de recherche, la cause demeure inconnue. Afin de développer de meilleurs traitements et de trouver un remède, les modèles animaux sont utilisés pour identifier des biomarqueurs cellulaires. La caractérisation de ces modèles est essentielle afin de bien transposer les résultats à la maladie humaine et de tester de nouveaux médicaments. Cette thèse est le résultat d'un projet de maîtrise au Centre de recherche de l'Institut universitaire en santé mentale de Québec (CRIUSMQ) qui visait à étudier la barrière hématoencéphalique en tant que biomarqueur possible chez un modèle animal de la sclérose en plaques. Le chapitre 1 présente les différents thèmes abordés dans ce projet. Les chapitres 2, 3 et 4 se concentrent sur les méthodes choisies, tandis que le chapitre 5 présente les résultats obtenus. / Multiple sclerosis is an inflammatory disease of the central nervous system that affects many young adults worldwide. Despite research efforts, the cause of the disease remains unknown. In order to develop better therapies and ultimately find a cure, animal models are used to identify cellular biomarkers. Characterizing these models is essential in order to properly relate findings to the human disease and test possible medications. This thesis is the result of a three-year Master's project at Centre de recherche de l'Institut universitaire en santé mentale de Québec (CRIUSMQ) that aimed to study the blood-brain barrier as a possible biomarker of disease pathology in a multiple sclerosis animal model. Chapter 1 introduces the different themes addressed in this project. Chapters 2, 3 and 4 focus on the materials and methods chosen, while chapter 5 presents the results obtained. These findings are discussed in chapter 6.

La scoliose est la pathologie déformante du rachis la plus courante de l'adolescence. Dans 80 % des cas, elle est idiopathique, signifiant qu'aucune cause n'a été associée. Les scolioses idiopathiques répondent à un modèle multifactoriel incluant des facteurs génétiques, environnementaux, neurologiques, hormonaux, biomécaniques et de croissance squelettique. Comme hypothèse neurologique, une anomalie vestibulaire provoquerait une asymétrie d'activation des voies vestibulospinales et des muscles paravertébraux commandés par cette voie, engendrant la déformation scoliotique. Certains modèles animaux permettent de reproduire ce mécanisme. De plus, des anomalies liées au système vestibulaire, comme des troubles de l'équilibre, sont observées chez les patients avec une scoliose. La stimulation vestibulaire galvanique permet d'explorer le contrôle sensorimoteur de l'équilibre puisqu'elle permet d'altérer les afférences vestibulaires. L'objectif de cette thèse est d'explorer le contrôle sensorimoteur en évaluant la réaction posturale provoquée par cette stimulation chez les patients et les participants contrôle. Dans la première étude, les patients sont plus déstabilisés que les contrôles et il n'y a pas de lien entre l'ampleur de l'instabilité et la sévérité de la scoliose. Dans la deuxième étude, à l’aide d’un modèle neuromécanique, un poids plus grand aux signaux vestibulaires a été attribué aux patients. Dans la troisième étude, un problème sensorimoteur est également observé chez les jeunes adultes ayant une scoliose, excluant ainsi que le problème soit dû à la maturation du système nerveux. Dans une étude subséquente, des patients opérés pour réduire leur déformation du rachis, montrent également une réaction posturale de plus grande amplitude à la stimulation comparativement à des participants contrôle. Ces résultats suggèrent que l’anomalie sensorimotrice ne serait pas secondaire à la déformation. Finalement, un algorithme a été développé pour identifier les patients ayant un problème sensorimoteur. Les patients montrant un contrôle sensorimoteur anormal ont également une réponse vestibulomotrice plus grande et attribuent plus de poids aux informations vestibulaires. Globalement, les résultats de cette thèse montrent qu’un déficit sensorimoteur expliquerait l’apparition de la scoliose mais pas sa progression. Le dysfonctionnement sensorimoteur n’est pas présent chez tous les patients. L’algorithme permettant une classification de la performance sensorimotrice pourrait être utile pour de futures études cliniques. / Scoliosis is the most frequent spinal deformity in adolescence. In 80% of the cases, it is idiopathic, meaning that no cause has been associated with the patient's case. Idiopathic scoliosis seems to respond to a multifactorial model including genetic, environmental, neurological, hormonal, biomechanical and skeletal growth factors. A neurological assumption is that an anomaly of the vestibular system would cause asymmetrical activation of the vestibulospinal pathway and of paraspinal muscles. This cascade would generate the scoliotic deformity. Animal models have demonstrated this possibility. In addition, many vestibular related anomalies are observed in adolescents with scoliosis as vestibulo-ocular reflex abnormalities or balance control disorders. Galvanic vestibular stimulation allows exploring sensorimotor control by faltering the vestibular afferents. The objective of this thesis is to explore the sensorimotor control through vestibular-evoked postural response in patients with scoliosis and healthy controls. The results of the first study show that the vestibular-evoked postural response is larger in patients compared to controls. Moreover, the amplitude of the postural response is not scaled to the spinal deformation amplitude. In a second study, through a neuromechanical feedback control model, we demonstrate that patients assigned a larger weight to vestibular signal compared to controls. Results of the third study reveal that young adults with idiopathic scoliosis, compared to controls, have a larger postural response. This observation excludes a transient response due to the maturation of the nervous system. Then, balance control impairment seems secondary to a neurosensory phenomenon as balance control dysfunction is observed in patients who had surgery reducing spine deformation. Ultimately, an algorithm has been developed to distinguish patients with or without sensorimotor control problems compared to healthy adolescents. Remarkably, the amplitude of the feedforward vestibular response of these patients is larger and they assign a larger weight to vestibular than proprioceptive information. Overall, this thesis proposes a procedure to identify patients with scoliosis having sensorimotor control impairment. In the end, it is believed that the classification procedure may help future clinical studies as patients with sensorimotor dysfunction could be identified. Hopefully, future research will enhance this procedure and lead to an efficient biomarker.

Tableau d’honneur de la Faculté des études supérieures et postdoctorales, 2014-2015 / Ce projet vise à développer un outil de prédiction précoce du risque de diabète gestationnel (DG). Il est basé sur une étude de cohorte prospective chez 7929 femmes enceintes recrutées entre 2005 et 2010 dans la ville de Québec. La validation externe de quatre modèles prédictifs a permis d’identifier des variables cliniques (ex. : antécédent de DG, indice de masse corporelle, histoire familiale de diabète) particulièrement performantes pour prédire le développement d’un DG nécessitant une insulinothérapie. Un modèle original combinant ces variables cliniques avec trois marqueurs biochimiques (HbA1c, SHBG et hsCRP entre 14 et 17 semaines de grossesse) a permis d’obtenir une aire sous la courbe ROC de 0,90 et une sensibilité de 72% à un taux de faux positifs de 10%. Ce projet a permis d’identifier des facteurs prédictifs du DG identifiables tôt en grossesse afin de permettre une meilleure prise en charge des femmes à haut risque. / This project aims to develop an early risk-prediction tool for gestational diabetes (GDM). This is a case-control study from a prospective cohort including 7929 pregnant women recruited between 2005 and 2010 in the Quebec City metropolitan area. External validation of four predictive models proposed in the literature allowed the identification of clinical variables (including past history of GDM, body mass index and family history of diabetes) performing particularly well for the prediction of GDM requiring insulin therapy. An original model combining some of these clinical variables with three readily available biochemical markers (HbA1c, SHBG and hsCRP measured between 14 and 17 weeks of gestation) yielded area under the ROC curve of 0.90 and sensitivity of 72% at a false-positive rate of 10%. This project allowed the identification of predictive factors for GDM available early in pregnancy, which could improve the management of high risk women.

Tableau d’honneur de la Faculté des études supérieures et postdoctorales, 2012-2013. / Certains patients coronariens ne montrent pas toujours des facteurs de risque classiques ou bien sont encore plus affligés que l'on ne pourrait le présumer. Ce constat a stimulé l'intérêt de plusieurs groupes de recherche pour l'étude de nouveaux marqueurs de risque. Les résultats présentés dans cette thèse démontrent que la présence de particules LDL ou HDL de petite taille est associée à une augmentation significative et additive du risque de maladies coronariennes (MC) chez la femme. Par ailleurs, d'autres analyses démontrent que le risque de MC chez la femme diabétique de type 2 serait expliqué en grande partie par la présence des éléments de la triade métabolique athérogène (niveaux élevés d'apolipoprotéine B, hyperinsulinémie et particules LDL de petite taille) et non seulement par le simple fait d'être diabétique. Bien que l'accumulation de tissu adipeux viscéral représente un facteur déterminant dans la détérioration du profil métabolique à jeun et postprandial des sujets prédiabétiques et diabétiques, il semble que le diabète de type 2 pourrait avoir un effet indépendant des niveaux de triglycérides et de la circonférence de taille sur la présence de petites particules LDL et que F insulinorésistance serait associée à une variation plus importante des marqueurs inflammatoires en période postprandiale. Afin d'améliorer la prise en charge des patients, une meilleure compréhension des facteurs pouvant affecter positivement le risque coronarien s'avère pertinente. À cet effet, des analyses émanant de l'étude HERITAGE démontrent que l'entraînement à l'exercice en endurance engendre une augmentation dans la taille majeure de particules LDL et améliore le profil métabolique. Bien que cette thèse fasse le lien entre de nouveaux marqueurs et le risque coronarien, ceux-ci ne sont pas facilement accessibles dans un contexte de pratique clinique. Ainsi, nous avons démontré que la simple mesure de la circonférence de taille et des niveaux de triglycérides à jeun (phénotype de la taille hypertriglycéridémiante) s'avérait aussi discriminante que les critères cliniques du NCEP-ATP III et de 1TDF pour identifier les hommes et les femmes à risque élevé de MC. Les travaux de cette thèse ont contribué au développement de meilleures stratégies d'évaluation et de prise en charge du risque de MC chez les patients présentant à la fois les caractéristiques du syndrome métabolique et de l'obésité abdominale.

Thèse ou mémoire avec insertion d'articles / La spectrométrie de masse est devenue ces dernières années une technologie incontournable dans l'analyse à large échelle des composés cellulaires. En recherche clinique, les études qui utilisent cette technologie sont de plus en plus répandues. Ces études visent principalement deux objectifs. Le premier est le diagnostic de maladies qui passe par la classification d'échantillons provenant de différents états expérimentaux. Le deuxième objectif est l'identification de signatures des maladies étudiées qui passe par la mise en évidence de biomarqueurs. Cependant, la grande dimensionnalité, la présence de bruit et la complexité des données liées à ce type d'analyse nécessitent le développement d'outils computationnels performants. La récente émergence d'algorithmes d'apprentissage automatique a révolutionné de nombreux domaines de recherche y compris le diagnostic et l'identification de biomarqueurs. Néanmoins, ces algorithmes ne permettent pas toujours d'obtenir des résultats satisfaisants car ils nécessitent au préalable des étapes fastidieuses de prétraitement et de sélection d'attributs. Tandis que les algorithmes d'apprentissage profond et plus particulièrement les réseaux de neurones ont la capacité d'extraire automatiquement les caractéristiques pertinentes à partir de données brutes. Cette thèse vise à concevoir des algorithmes à base de réseaux de neurones pour le diagnostic du cancer et l'identification de biomarqueurs à partir de données protéomiques et métabolomiques. Ce travail est présenté sous la forme de trois contributions. La première, nommée apprentissage cumulatif, est une nouvelle méthodologie à base de réseaux de neurones convolutifs développée pour le diagnostic dans un contexte de rareté de données. La deuxième contribution est une nouvelle méthodologie à base de réseaux de neurones récurrents développée pour le diagnostic précoce. Ces deux méthodologies ont été comparées à des approches d'apprentissage automatique traditionnellement utilisées pour les données de spectrométrie de masse. Non seulement nos méthodologies ont été plus performantes que les approches traditionnelles. Elles ont eu également l'avantage d'être efficaces sur les données brutes et ont permis ainsi de s'affranchir des étapes coûteuses de prétraitement et de sélection d'attributs. De plus, elles ont eu un temps d'exécution de quelques secondes les rendant compatibles avec une analyse clinique rapide. Pour ce qui est de la troisième contribution, nommée SpectraLIME, elle consiste en une méthodologie d'interprétation des réseaux de neurones. Elle a identifié des régions spectrales d'intérêt contenant des biomarqueurs connus et des biomarqueurs candidats pouvant constituer de nouvelles cibles diagnostiques ou thérapeutiques. Nous avons pu démontrer tout au long de cette thèse la puissance des algorithmes d'apprentissage profond appliqués aux données omiques. Ce travail illustre l'intérêt de la spectrométrie de masse comme un outil puissant qui améliore remarquablement l'aide à la décision clinique. / In recent years, mass spectrometry has become an essential technology for large-scale analysis of cellular compounds. In clinical research, studies using this technology are becoming moreand more widespread. These studies have two main objectives. First, the diagnosis of diseases through the classification of samples from different experimental conditions. The second objective is the identification of signatures of the studied diseases through the detection of biomarkers. However, the high dimensionality, the presence of noise and the complexity of the data related to this type of analysis require the development of powerful computational tools. The recent emergence of machine learning algorithms has revolutionized many research areas including diagnosis and biomarker identification. However, these algorithms do not always provide satisfactory results because they require tedious pre-processing and feature selection steps. While deep learning algorithms and more particularly neural networks have the ability to automatically extract relevant features from raw data. This thesis aims at designing neural network algorithms for cancer diagnosis and biomarkers identification from proteomic and metabolomic data. This work is presented in the form of three contributions. The first one, named cumulative learning, is a new methodology based on convolutional neural networks developed for diagnosis in a context of data scarcity. The second contribution is a new methodology based on recurrent neural networks developed for early diagnosis. These two methodologies were compared to machine learning approaches traditionally used for mass spectrometry data. Not only our methodologies outperformed traditional approaches, but they also had the advantage of being effective on raw data and thus avoided costly pre-processing and feature selection steps. Moreover, they had an execution time of a few seconds, making them compatible with rapid clinical analysis. The third contribution, named SpectraLIME, consists of a methodology of neural networks interpretability. It identified spectral regions of interest containing known biomarkers and candidate biomarkers that could constitute new diagnostic or therapeutic targets. Throughout this thesis, we were able to demonstrate the power of deep learning algorithms applied to omics data. This work illustrates the interest of mass spectrometry as a valuable tool that remarkably improves clinical decision support.

Objectifs : La prééclampsie (PE) est un trouble hypertensif de la grossesse pouvant être secondaire à un développement placentaire anormal. Plusieurs biomarqueurs sériques maternels, tels que le soluble Fms-like tyrosine kinase (sFlt-1) et le placental growth factor (PlGF) ont été associés à la PE. L'objectif de cette étude est d'évaluer les changements des biomarqueurs sFlt-1 et PlGF dans les différents types de PE (précoce, intermédiaire et tardive; préterme et à terme) et selon les lésions placentaires associées. Méthode : Nous avons mené une étude cas-cohorte sur 45 femmes à faible risque de PE recrutées entre 11-13 semaines de grossesse (cohorte), que nous avons comparées à 31 femmes recrutées au moment du diagnostic de PE (cas). Les dosages de sFlt-1 et PlGF ont été effectués avec des tests automatisés (B·R·A·H·M·S plus KRYPTOR). L'analyse des placentas pour la détection de lésions de type malperfusion maternelle vasculaire (MVM) a été réalisée. Les cas de PE ont été stratifiés selon l'âge gestationnel à l'accouchement. Nous avons rapporté la distribution des marqueurs au cours de la grossesse chez les femmes avec et sans PE. Nous avons ensuite évalué la corrélation entre PlGF et la présence de lésions placentaires de type MVM. Résultats : Les cas de PE plus précoces (≤ 37 semaines) sont associés à des niveaux de sFlt-1 et PlGF significativement différents et à une augmentation des lésions placentaires de type MVM, comparativement aux cas tardifs (> 37 semaines). De faibles niveaux de PlGF, entre 26 et 34 semaines, étaient hautement associés à la présence de lésions placentaire de type MVM (p<0.01), indépendamment de la présence de PE, mais peu associés à la PE sans MVM (p=0.34). Conclusion : La PE se développant plus tôt durant la grossesse est associée à des niveaux de biomarqueurs et des pathologies placentaires distinctes de la PE tardive, appuyant l'hypothèse d'une pathologie distincte. Le PlGF pourrait davantage être un marqueur de MVM que de PE. / Objectives: Preeclampsia (PE) is a hypertensive disorder of pregnancy which can be secondary to abnormal placental development. Several maternal serum biomarkers, such as soluble Fms-like tyrosine kinase (sFlt-1) and placental growth factor (PlGF) have been associated with PE. We aimed to assess the progression of the sFlt-1 and PlGF in different types of PE (early, intermediate, and late; preterm and term) as well as to correlate PlGF with placental lesions characteristic of PE. Method: We conducted a case-cohort study on 45 women at low risk of PE (cohort) recruited between 11 and 13 weeks of gestation and 31 women recruited at diagnosis of PE (cases). sFlt-1 and PlGF levels were measured with automated assays (B·R·A·H·M·S plus KRYPTOR). Placental analysis for the detection of maternal vascular malperfusion (MVM) lesions were performed. PE cases were stratified by gestational age at delivery. We reported biomarkers' distribution during gestation in women with and without PE. We then evaluated the correlation between PlGF and the presence of MVM-type placental lesions. Results: Cases of early PE (≤37 weeks) are associated with significantly different biomarker levels and an increase in MVM-type placental lesions, compared to cases of late PE (> 37 weeks). Low levels of PlGF, between 26 and 34 weeks, was highly associated with the presence of MVM-type placental lesions (p<0.01), independent of the presence of PE, and was not associated with PE without MVM (p=0.34). Conclusion: Early PE is associated with distinct levels of biomarkers and placental pathologies compared to late PE, supporting the hypothesis of a distinct pathology. PlGF could rather be a marker to MVM than PE).

Les vésicules extracellulaires (VE) jouent un rôle de communication intercellulaire pouvant réguler le système immunitaire. Les VE sont composées de différentes populations que l'on retrouve dans tous les fluides biologiques et constituent des biomarqueurs ainsi que des outils thérapeutiques dans diverses pathologies comme les cancers. Une étude dans notre laboratoire a révélé le potentiel de biomarqueur des vésicules extracellulaires plasmatiques (VEsp) chez des patients infectés par le virus de l'immunodéficience humaine de type-1 (VIH-1). Cette étude a montré un enrichissement des VE acétylcholinestérase positive (AChE+) et des marqueurs protéiques de la population des exosomes chez les patients infectés. Nous avons proposé comme hypothèse que la population de VEsp AChE+ serait des exosomes et que cette population constituerait un meilleur biomarqueur de l'infection par le VIH-1 que l'ensemble des VE. Les VEsp AChE+ d'une nouvelle cohorte de patients ont été caractérisées. Dans un premier temps, la purification des VEsp AChE+ a été optimisée afin de séparer les grosses vésicules des petites. Dans un deuxième temps nous avons validé que la population de VEsp AChE+ est une population homogène et spécifique dont le potentiel de biomarqueur de l'infection a été validé. Pour terminer la caractérisation de cette population, elle a été séparée dans un gradient de vélocité à l'iodixanol afin de valider que cette population de vésicules était des exosomes. Ce projet a permis de valider que la population d'exosomes AChE+ purifiées et caractérisées dans une cohorte de patients atteints du VIH-1+, représente un biomarqueur de l'évolution de l'infection par le VIH-1.

La consommation de produits de la mer s’accompagne d’une exposition élevée au méthylmercure (MeHg) chez la population crie du Nord du Québec. Afin d’obtenir des pistes quant aux conséquences de cette exposition sur la santé de cette population autochtone, une étude de type métabonomique a été réalisée. Cette approche permet d’analyser les variations des concentrations de nombreux métabolites dans les fluides biologiques entre différents groupes de sujets. Par le biais d’analyses statistiques, il est possible d’obtenir de nouvelles informations sur les voies métaboliques altérées par le MeHg et de découvrir des biomarqueurs d’effets précoces générés par cette substance. Pour réaliser cette étude, 83 participants ont été recrutés afin de constituer trois groupes: un groupe de référence du sud du Québec, un groupe de cris montrant des faibles concentrations sanguines en mercure total (<10 nmol/L) et un groupe de cris montrant des fortes concentrations sanguines en mercure total (> 72 nmol/L). Les échantillons d’urine des participants, obtenus après un jeune de 12 heures, ont été analysés à l’aide d’un chromatographe en phase gazeuse ou liquide couplé à un spectromètre de masse de type temps de vol (LC-TOF-MS et GC-TOF-MS). Des tests bi- et multivariés des données LC-TOF-MS ont permis de cibler 11 biomarqueurs potentiels différents chez l’homme alors que deux l’ont été chez la femme. À partir des données du GC-TOF-MS, quatre candidats ont été observés chez l’homme, incluant l’acide lactique, l’adénosine et le xylose. Des analyses préliminaires par LC-Q-TOF-MS ont été effectuées pour caractériser certains métabolites ciblés. D’autres travaux seront nécessaires afin d’identifier la structure de ces biomarqueurs potentiels.