Abstract This thesis describes the development of low-voltage, low-power circuit blocks and structures for portable, battery-operated applications such as heart rate detectors, pacemakers and hearing-aid devices. In this work, the definition for low supply voltage operation is a voltage equal to or less than the minimum supply voltage needed to operate an analogue switch, i.e. VDD(min) ≤ 2VT + Vov, which enables the use of a single cell battery whose polar voltage is 1 – 1.5 V. The targeted power consumption is in a range of microwatts. The design restrictions for analogue circuit design caused by the low supply voltage requirement of the latest and future CMOS process technologies were considered and a few circuit blocks, namely two operational amplifiers, a Gm–C filter and a bandgap voltage reference circuit, were first designed to investigate their feasibility for the above-mentioned low-voltage and low-power environment. Two operational amplifiers with the same target specifications were designed with two different types of input stages, i.e. a floating-gate and a bulk-driven input stage, in order to compare their properties. Based on the experiences collected from the designed circuit blocks, an analogue CMOS preprocessing stage for a heart rate detector and a self-calibrating RC oscillator for clock and resistive/capacitive sensor applications were designed, manufactured and tested. The analogue preprocessing stage for a heart rate detector includes a continuous-time offset-compensated preamplifier with a gain of 40 dB, an 8th-order switched-opamp switched-capacitor bandpass filter, a 32-kHz crystal oscillator and a bias circuit, and it achieves the required performance with a supply voltage range of 1.0 – 1.8 V and a current consumption of 3 μA. The self-calibrating RC oscillator operates with supply voltages of 1.2 – 3.0 V and achieves a tunable frequency range of 0.2 – 150 MHz with a total accuracy of ±1% within a supply voltage range of 1.2 – 1.5 V, a temperature range from -20 to 60 °C and a current consumption of less than 70 μA @ 5 MHz with external high precision resistor and capacitor. The measurement results prove that the developed low-voltage low-power analogue circuit structures can achieve the required performance and therefore be successfully implemented with modern CMOS process technologies with limited supply voltages. / Tiivistelmä Tämä väitöskirja käsittelee matalan käyttöjännitteen pienitehoisten piirirakenteiden kehittämistä kannettaviin, paristokäyttöisiin sovelluksiin kuten esimerkiksi sykemittareihin, sydämen tahdistimiin ja kuulolaitteisiin. Matalalla käyttöjännitteellä tarkoitetaan jännitettä, joka on pienempi tai yhtäsuuri kuin analogisen kytkimen tarvitsema pienin mahdollinen käyttöjännite, VDD(min) ≤ 2VT + Vov, joka mahdollistaa piirin toiminnan yhdellä paristolla, jonka napajännite on 1 – 1,5 V. Tavoiteltu tehonkulutus on mikrowattiluokkaa. Piirirakenteiden suunnittelussa otettiin huomioon viimeisimpien ja lähitulevaisuuden CMOS-valmistusteknologioiden aiheuttamat matalan käyttöjännitteen erityisvaatimukset ja niiden pohjalta kehitettiin aluksi kaksi erilaista operaatiovahvistinta, GmC-suodatin, ja bandgap-jännitereferenssi. Operaatiovahvistimet toteutettiin samoin tavoitevaatimuksin kahdella eri tekniikalla käyttäen toisen vahvistimen tuloasteessa ns. kelluvahilaisia tulotransistoreita ja toisen tuloasteessa ns. allasohjattuja tulotransistoreita. Kehitetyistä rakenteista saatujen kokemusten pohjalta suunniteltiin, valmistettiin ja testattiin kaksi erilaista CMOS-teknologialla toteutettua mikropiiriä, jotka olivat analoginen esikäsittelypiiri sydämen sykkeen mittaukseen ja itsekalibroiva RC-oskillaattori resistiivisiin/kapasitiivisiin sensorisovelluksiin. Sydämen sykkeen esikäsittelypiiri sisältää jatkuva-aikaisen, offset-kompensoidun esivahvistimen, jonka vahvistus on 40 dB, kytketyistä kapasitansseista ja kytketyistä operaatiovahvistimista koostuvan kahdeksannen asteen kaistanpäästösuodattimen, 32 kHz kideoskillaattorin ja bias-piirin. Esikäsittelypiiri saavuttaa vaadittavan suorituskyvyn 1,0 – 1,8 V käyttöjännitteellä ja 3 μA virrankulutuksella. Itsekalibroivan RC-oskillaattorin käyttöjännitealue puolestaan on 1,2 – 3,0 V ja käyttökelpoinen taajuusalue 0,2 – 150 MHz. Ulkoista tarkkuusvastusta ja kondensaattoria käytettäessä oskillaattori saavuttaa ±1 % tarkkuuden 1,2 – 1,5 V käyttöjännitteillä ja -20 – 60 °C lämpötila-alueella virrankulutuksen jäädessä alle 70 μA @ 5 MHz. Mittaustulokset osoittavat, että kehitetyt matalan käyttöjännitteen pienitehoiset analogiset rakenteet saavuttavat vaadittavan suorituskyvyn ja voidaan näin ollen menestyksekkäästi valmistaa moderneilla matalan käyttöjännitteen CMOS-teknologioilla.

Abstract Alopecia has been suggested to be associated with coronary artery diseases (CAD). However, the mechanism underlying this association has remained unclear. The purpose of the present study was to examine the relationships between metabolic syndrome-related risk factors, cardiovascular diseases (CVD) and alopecia among Finnish population. In addition, health-related quality of life (HRQOL) was studied in respect of alopecia among both genders. The data come from the national Finrisk survey alopecia sub-study (4 066 men aged 25–74 years old) and two community samples of men and women (aged 55 and 63 years) living in the city of Oulu in 2001 and 1998, respectively. The degree of alopecia was assessed using the Norwood-Hamilton classification scale for men and the Ludwig scale for women. This study showed a high prevalence of alopecia in the general male Finnish population varying from 17% to 73% among men aged 25–74 years, and its association with CVD particularly in age-groups older than 55 years. In addition, insulin resistance, as a metabolic syndrome-related risk factor, was associated with alopecia in middle-aged men. Among men younger than 35 years, low-grade inflammation was associated with alopecia, especially combined with central obesity. Further, in middle-aged general Finnish population, obesity associated most closely with low-grade inflammation, which is in line with the findings among young men with alopecia. Compared to subjects with no alopecia, HRQOL dimension scores (RAND-36) were significantly lower in physical functioning, role limitations due to physical health and general health among women with alopecia, and in physical functioning and social functioning among men with alopecia. Regression analyses of HRQOL-related factors revealed that alopecia was associated with role limitations due to physical health in women but not in men. An association between alopecia and CVD was strengthened in this study. In addition, low-grade inflammation and insulin resistance were associated with alopecia, especially with early onset alopecia. In elderly women, alopecia seemed to be associated with morbidity in vascular diseases. In the future, recognition of the risk factors for cardiovascular disease among subjects with alopecia is a challenge for primary health care that may prevent the development of arterial diseases. / Tiivistelmä Hiustenlähdön yhteys sydän- ja verisuonisairauksiin on ollut tiedossa jo pitkään, mutta yhteyden taustalla olevat patofysiologiset mekanismit ovat edelleenkin epäselviä. Tässä väitöskirjatyössä tutkittiin hiustenlähdön yhteyksiä metaboliseen oireyhtymään ja siihen liittyviin riskitekijöihin suomalaisessa väestössä yleisesti. Lisäksi tutkittiin elämänlaadun yhteyttä hiustenlähtöön 63-vuotiailla miehillä ja naisilla. Tutkimukseen käytettiin kolmea aineistoa; kansallisen Finrisk 2002 tutkimuksen alopecia (hiustenlähtö) alaotos (4066 iältään 25–74-vuotiasta miestä) ja kaksi aineistoa Oulun kaupungista (Oulussa asuneet 55- ja 63-vuotiaat miehet ja naiset vuonna 2001 ja 1998). Hiustenlähdön laajuus määriteltiin miehillä Norwood-Hamiltonin ja naisilla Ludwigin luokitteluasteikon mukaan. Hiustenlähdön esiintyvyys suomalaisessa miesväestössä vaihteli 17 %:sta (25–34-vuotiaat) 73 %:iin (65–74-vuotiaat) ja se näytti liittyvän sydän- ja verisuonisairauksiin 55-vuotiailla ja sitä vanhemmilla miehillä. Lisäksi alentunut insuliiniherkkyys metabolisen oireyhtymän merkkinä oli yhteydessä hiustenlähtöön keski-ikäisillä miehillä. Varhain alkanut hiustenlähtö (alle 35-vuotiaat) liittyi matala-asteiseen tulehdukseen erityisesti keskivartalolihavilla kaljuuntuvilla nuorilla miehillä. Samansuuntainen tulos tuli esille myös väestötutkimuksessa 55-vuotiailla oululaisilla miehillä ja naisilla, jonka mukaan matala-asteinen tulehdus oli yhteydessä erityisesti yleiseen lihavuuteen eikä pelkästään vyötärölihavuuteen. Terveyteen liittyvän elämänlaadun osa-alueiden pisteet (RAND-36) 63-vuotialla hiustenlähdöstä kärsivillä naisilla olivat merkittävästi matalampia kolmella osa-alueella; fyysiset toiminnot, fyysisen terveydentilan aiheuttamat muutokset roolitoiminnoissa ja yleinen terveys. Samanikäisillä kaljuuntuvilla miehillä merkittävästi matalammat terveyteen liittyvät elämänlaadun osakomponentit olivat fyysisten ja sosiaalisten toimintojen alueella. Tilastollisessa regressioanalyysissä ilmeni, että hiustenlähtö selitti fyysisen terveydentilan aiheuttamia rajoituksia roolitoimintoihin erityisesti kaljuuntuvilla naisilla, mutta ei miehillä. Hiustenlähdön yhteys eri sydän- ja verisuonisairauksiin vahvistui tässä tutkimuksessa. Varhainen hiustenlähtö on ilmeisesti merkki sekä matala-asteisesta tulehduksesta että alentuneesta insuliiniherkkyydestä. Myös naisilla hiustenlähtö näyttäisi liittyvän suurempaan sairastavuuteen. Terveydenhuollon tulisi jatkossa tarkemmin paneutua sydän- ja verisuonisairauksien riskin kartoittamiseen hiustenlähdöstä kärsivien potilaiden kohdalla.

Abstract Brain activity fluctuations occur in multiple spatial and temporal scales. Functional magnetic resonance imaging (fMRI) has shown that infra slow fluctuations (ISF) of blood oxygen level-dependent signal (BOLD) are organized into well-defined areas called resting state networks (RSN). ISFs have also been detected in full-band EEG (fbEEG) data and in recent years, many have combined these two modalities to enable more accurate measurements of brain fluctuations. In simultaneous EEG-fMRI measurements the ISFs of BOLD signal have been found to be correlated with amplitude envelopes of faster electrophysiological data, suggesting the same underlying neuronal dynamics. Also direct correlations have been found in task related studies but not previously in resting state studies. Understanding the relation between EEG and BOLD signal in resting state might prove beneficial in the research of baseline activity fluctuations of the brain. Functional connectivity (FC) of the RSNs has been found to vary in different tasks and in some diseases, but also in resting state in healthy people. Despite numerous studies, no clear cause for these variations has yet been found. To research these open questions we performed simultaneous fbEEG-fMRI studies. The measurements from both modalities were analyzed with independent component analysis to improve the comparability of these results. Correlation analysis revealed that the EEG ISFs correlate with BOLD signal both temporally and spatially. These correlations showed spatiotemporal variability that was related to the strength of RSN functional connectivity. These results indicate that the ISFs of EEG and BOLD reflect a common source of fluctuations. The understanding of the correlations between ISFs in EEG and fMRI BOLD signals gives basic information of brain dynamics and of the variables that affect it. A better understanding of the background of brain activity helps in the development of more effective treatments for various neurological diseases as the knowledge of the mechanisms behind them grows. The ability to measure RSN activity with EEG more accurately can help in the development of new methods for early diagnosis of diseases. / Tiivistelmä Aivojen toiminta vaihtelee monissa avaruudellisissa ja ajallisissa mittakaavoissa. Toiminnallisissa magneettikuvauksissa (TMK) on havaittu, että veren happipitoisuudesta riippuvan (engl. BOLD) signaalin erittäin hitaat vaihtelut ovat järjestäytyneet hyvin määriteltyihin alueisiin, joita kutsutaan lepotilahermoverkostoiksi. Erittäin hitaita vaihteluita on havaittu myös täysikaistaisesta aivosähkökäyrästä (fbEEG). Viime vuosina nämä kaksi menetelmää on usein yhdistetty tarkemman mittaustuloksen aikaansaamiseksi. Samanaikaisissa EEG-TMK-mittauksissa BOLD signaalin erittäin hitaiden vaihteluiden on huomattu korreloivan nopeampien elektrofysiologisten värähtelyjen amplitudien verhokäyrien kanssa, mikä viittaa samaan perustana olevaan neuraaliseen dynamiikkaan. Myös suoria korrelaatioita on löydetty tehtäviin liittyvissä tutkimuksissa, mutta ei aiemmin lepotilatutkimuksissa. Lepotilan EEG:n ja BOLD-signaalin suhteen ymmärrys voi osoittautua hyödylliseksi aivojen perustilan aktiivisuuden vaihteluiden tutkimisessa. Hermoverkostojen toiminnallisen liittyvyyden on todettu huojuvan tietyissä tehtävissä ja joissain sairauksissa, mutta myös lepotilassa terveillä henkilöillä. Runsaasta tutkimuksesta huolimatta ei liittyvyyden huojunnalle ole vielä löytynyt selkeää aiheuttajaa. Näiden avoimien kysymysten tutkimiseksi suoritimme yhdenaikaisia fbEEG-TMK-mittauksia. Kummankin modaliteetin mittaustuloksia analysoitiin itsenäisten komponenttien analyysillä tulosten vertailtavuuden parantamiseksi. Korrelaatioanalyysit osoittivat, että EEG:n erittäin hitaat vaihtelut korreloivat ajallisesti ja avaruudellisesti TMK:n BOLD-signaalin kanssa. Näissä korrelaatioissa esiintyi sekä paikkaan että aikaan liittyvää huojuntaa, joka oli yhteydessä lepotilahermoverkostojen toiminnallisen liittyvyyden vahvuuteen. Nämä tulokset viittaavat siihen, että samat tekijät tuottavat EEG:n ja TMK:n BOLD-signaalien hitaat vaihtelut. EEG:n ja TMK:n signaalien erittäin hitaiden vaihteluiden välisen korrelaation ymmärtäminen antaa perustason tietoa aivojen toiminnan dynamiikasta sekä siihen vaikuttavista tekijöistä. Parempi ymmärrys aivotoiminnan taustoista auttaa kehittämään tehokkaampia hoitoja neurologisiin sairauksiin, kun tieto mekanismeista niiden takana tarkentuu. Mahdollisuus mitata lepotilahermoverkostojen toimintaa EEG:llä aiempaa tarkemmin voi auttaa kehittämään uusia menetelmiä sairauksien varhaiseen diagnostiikkaan.

Abstract Cardiovascular diseases (CVD), and especially atherosclerotic vascular diseases (ASVD), are the largest cause of morbidity and premature death worldwide. Coronary heart disease (CHD) and cerebrovascular disease (stroke) are common and severe manifestations of ASVD. Atherosclerosis is a chronic inflammatory disease and lipoprotein metabolism disorder. If the regulation of inflammatory process is disturbed, the systemic release of pro-inflammatory mediators, including matrix metalloproteinases (MMPs), may lead to a low-grade systemic inflammation, which is a risk factor for CVDs. MMPs are enzymes that are responsible for the degradation of the extracellular matrix (ECM) during growth and tissue renewal but also in many pathological conditions. These ECM degrading proteases and their regulators play an important role in atherogenesis and subsequent plaque rupture, leading to acute cardiovascular manifestations. The pivotal role of MMPs in atherosclerosis has raised interest in the development of drug therapies targeting these proteases. Doxycycline has inhibitory effects on some MMPs in addition to its antimicrobial properties. The main objective of this thesis project was to investigate the potential of these inflammatory mediators as biomarkers, risk factors, and therapeutic targets in CVD. The special focus was on MMP-8 and its main regulator, tissue inhibitor of matrix metalloproteinase (TIMP)-1. The results of this study show that a high serum MMP-8 concentration indicates an acute cardiac condition and predicts a future CVD event. In addition to MMP-8, MMP-7 is a potential biomarker for incident CVD. The balance between these MMPs and their tissue inhibitor may indicate vulnerability to plaque rupture. Measurement of serum MMP-8 concentration is reliable, anti-invasive and inexpensive and can be done in hospital settings. We also show that regular-dose doxycycline decreases the systemic inflammatory burden in patients with earlier myocardial infarction and is a promising anti-inflammatory therapy in the prevention of CVDs with relatively minor side effects. In conclusion, MMP-8 and TIMP-1 can be considered inflammatory risk markers of CVD events and death, and they can be utilized both for diagnostic and screening purposes. The inhibition of MMP-8 by doxycycline may reduce the systemic inflammatory burden in patients with myocardial infarction. / Tiivistelmä Sydän- ja verisuonisairaudet, erityisesti ateroskleroottiset valtimosairaudet, ovat maailman yleisin sairastuvuuden ja ennenaikaisen kuoleman syy. Sepelvaltimotauti ja aivohaveri ovat ateroskleroottisen valtimosairauden yleisiä ja vakavia ilmenemismuotoja. Ateroskleroosi on krooninen tulehduksellinen sairaus ja lipoproteiiniaineenvaihdunnan häiriö. Jos tulehdustapahtuma häiriintyy, elimistöön vapautuvat tulehdusvälittäjäaineet, kuten matriksin metalloproteinaasit (MMP), voivat aiheuttaa elimistön matala-asteisen tulehduksen, joka on sydän- ja verisuonisairauksien riskitekijä. MMP:t ovat entsyymejä, jotka pilkkovat solunväliainetta kasvun ja kudosten uusiutumisen mutta myös monien tautitilojen yhteydessä. Nämä soluväliainetta hajottavat proteaasit ja niiden säätelijät ovat tärkeässä roolissa ateroskleroottisen plakin muodostumisessa ja repeämisessä, joka johtaa äkillisiin sydäntautitapahtumiin. Matriksin metalloproteinaasien keskeinen rooli ateroskleroosissa on herättänyt kiinnostusta niihin kohdistuvan lääkehoidon kehittämiseen. Doksisykliinillä on joidenkin MMP-entsyymien toimintaa estävä vaikutus antimikrobiaalisten ominaisuuksiensa lisäksi. Tämän väitöskirjatutkimuksen päätavoitteena oli tutkia näiden tulehdusvälittäjäaineiden mahdollisuuksia biomarkkereina, riskitekijöinä ja lääkehoidon kohteena sydän- ja verisuonisairauksissa. Erityinen kiinnostuksen kohde oli MMP-8 ja sen pääsäätelijä ja kudosestäjä, tissue inhibitor of matrix metalloproteinase (TIMP)-1. Tämän tutkimuksen tulokset osoittavat, että seerumin korkea MMP 8 pitoisuus viittaa akuuttiin sydäntautiin ja ennakoi tulevaa sydäntautitapahtumaa. MMP-8:n lisäksi MMP-7 on lupaava sydäntapahtuman biomarkkeri. Näiden matriksin metalloproteinaasien ja niiden kudossäätelijä TIMP-1:n välinen tasapaino voi liittyä ateroskleroottisen plakin haurauteen. Seerumin MMP-8:n mittaus on luotettavaa, kajoamatonta ja edullista, ja mahdollista toteuttaa myös sairaalaolosuhteissa. Näytämme myös, että doksisykliini vähentää elimistön tulehdustaakkaa sydäninfarktin sairastaneilla potilailla ja että se on sydäntautien ehkäisyssä lupaava anti-inflammatorinen lääke, jolla on suhteellisen vähän sivuvaikutuksia. Johtopäätöksenä on, että MMP-8:aa ja TIMP-1:tä voidaan pitää lupaavina sydän- ja verisuonitautien sekä kuoleman biomarkkereina sekä diagnostiikka- että seulontakäytössä. Lisäksi tutkimustulokset osoittavat, että MMP-8:n esto doksisykliinillä voi vähentää elimistön tulehdustaakkaa sydänkohtauksen sairastaneilla potilailla.

Abstract Skin diseases are common: one in every three of all general practice patients have at least one dermatological problem. However, epidemiological studies addressing the overall prevalence of skin diseases are sparse. The skin is the largest organ in the body and it has several vital and immunological functions. Cutaneous signs are often the first manifestation of many systemic diseases. The aim of this study was to determine the overall prevalence, and the distribution according to sex and socioeconomic status, of skin diseases in an adult population. The study particularly focused on multiple melanocytic naevi and their risk factors because multiple melanocytic naevi are the strongest risk factor for melanoma. A further aim was to analyse the association between cutaneous disorders and systemic conditions; specifically to determine whether abnormal skin findings in toe webs have an association with abnormal glucose metabolism and whether skin diseases have a relationship with systemic low-grade inflammation. For these purposes a comprehensive dermatological evaluation was performed as a part of the 46-year follow-up survey of the Northern Finland Birth Cohort 1966. Data on this cohort have been collected since birth. Numerous laboratory tests were also performed cross-sectionally during the 46-year follow-up survey, including an oral glucose tolerance test and the measurement of fasting plasma glucose and glycated haemoglobin fraction. High sensitivity C-reactive protein was measured as a marker of low-grade inflammation. Over half (60%) of the 1 932 individuals examined had at least one skin disorder requiring further treatment. The need for treatment was more common in males and those with lower socioeconomic status. Multiple melanocytic naevi were found in 12% of individuals; high educational level, male sex and fair skin type increased the risk. Abnormal skin findings in toe web spaces was associated with undiagnosed type 2 diabetes. Atopic eczema, rosacea and onychomycosis were associated with low-grade inflammation. This unique study with nearly 2 000 subjects reports for the first time the overall prevalence of skin diseases in an unselected Finnish population. Its findings support the previous postulate that skin diseases are common in adults and suggest that skin evaluation should be an essential part of routine medical examinations in clinical practice. / Tiivistelmä Ihotaudit ovat yleisiä, ja jopa 30 %:lla yleislääkärin potilaista on jokin ihoon liittyvä ongelma. Väestötason tutkimuksia ihotaudeista on kuitenkin niukasti. Iho on ihmisen suuri elin, ja sillä on useita tärkeitä tehtäviä, kuten osallistuminen immunologiseen puolustukseen. Monet yleissairaudet voivat näkyä iholla jo ennen taudin puhkeamista ja ihoilmentymät voivat olla varhaisia merkkejä piilevästä sairaudesta. Tämän tutkimuksen tarkoituksena oli määrittää ihotautien esiintyvyys aikuisväestössä sekä ihotautien jakautuminen sukupuolen ja sosiaalisen aseman suhteen. Lisäksi tarkoituksena oli selvittää runsasluomisuuden (yli 50 pigmenttiluomea) esiintyvyyttä ja sen riskitekijöitä, sillä runsasluomisuus on melanooman merkittävin riskitekijä. Tutkimuksen tavoitteena oli myös selvittää ihotautien yhteyttä yleissairauksiin, kuten poikkeavien varvasvälilöydösten yhteyttä häiriintyneeseen sokeriaineenvaihduntaan sekä matala-asteisen tulehduksen ja ihotautien välistä yhteyttä. Osana Pohjois-Suomen syntymäkohortti 1966:n 46-vuotistarkastusta tehtiin kokonaisvaltainen ihon tutkiminen yhteensä 1 932:lle tutkimushenkilölle vuosina 2012–13. Samassa yhteydessä tutkittavilta määritettiin paastoverensokeri ja pitkäaikainen verensokeri sekä tehtiin sokerirasitustesti sokeriaineenvaihdunnan häiriön toteamiseksi. Matala-asteisen tulehduksen arvioimiseksi määritettiin herkkä C-reaktiivinen proteiini. Tutkimusjoukon pitkäaikaiset taustatiedot perustuivat syntymäkohortin aiempiin aineistoihin. Tutkittavista 60 %:lla todettiin jokin hoitoa vaativa ihotauti. Hoidon tarve oli suurempaa miehillä ja matalammissa sosiaaliluokissa. Runsasluomisuutta esiintyi 12 %:lla, ja korkea koulutustaso, miessukupuoli ja vaalea ihotyyppi lisäsivät riskiä. Varvasväleissä esiintyvät muutokset liittyivät diagnosoimattomaan diabetekseen. Atooppinen ihottuma, ruusufinni ja kynsien sieni-infektioon sopivat muutokset olivat yhteydessä matala-asteiseen tulehdukseen. Tämä lähes 2 000 henkilön koko ihon kliiniseen tutkimukseen perustuva työ raportoi ensimmäistä kertaa ihotautien yleistä esiintyvyyttä suomalaisessa, valikoitumattomassa väestössä. Tutkimus tukee aiempaa oletusta, jonka mukaan ihotaudit ovat aikuisväestössä yleisiä; ihon tutkiminen tulisi olla oleellinen osa potilaan kliinistä perustutkimusta.

Abstract Depression, anxiety and sleep disorders have been reported to be associated with low level of inflammation, i.e., low-grade inflammation, but mainly in males. The evidence has mainly been based on laboratory or clinical studies with small sample sizes or epidemiological studies with elderly subpopulations. In this study the association of low-grade inflammation with depression, anxiety, and sleep disturbances was investigated using the Northern Finland 1966 Birth Cohort (NFBC 1966). In women, the effect of hormonal factors, menopause and the use of oral contraceptives/hormone replacement therapy on the association between low-grade inflammation and depression was also studied by using the Pieksämäki Study data. In 31-year follow-up of NFBC 1966 (N=6007), the depressive and anxiety symptoms were assessed by Hopkins Symptom Checklist-25 (HSCL-25) and sleep disorders by 15-D questionnaires, while the marker of low-grade inflammation, plasma concentration of high sensitivity C-reactive protein (hs-CRP), was measured. In the Pieksämäki study a representative sample of inhabitants in the town of Pieksämäki were invited to clinical examination. Depressive symptoms were obtained by Beck’s Depression Inventory-21, and hs-CRP was measured (512 women). The results of this study revealed that at epidemiological level, elevated hs CRP levels of ≥1.0 mg/L increased the probability of current depressive symptoms of single depressive episode in the two highest subgroups (i.e., HSCL-25 mean scores ≥1.75 and ≥2.01) 1.4- and 1.7- fold in males, respectively. In addition, anxiety symptoms (HSCL-25 anxiety scale mean score ≥1.75) increased independently the probability of elevated hs-CRP levels (>3.0 mg/L) in males over 2-fold. Risk ratio of 1.3 was found for males with moderate to severe sleep disturbances and elevated hs-CRP levels (≥1.0 mg/L). Regarding females, a positive correlation between elevated hs-CRP levels and depressive symptoms was found only among peri- and postmenopausal women not using exogenous hormones. The results suggest that low-grade inflammation is associated not only with depression but also with anxiety and sleep disturbances in young adult men. In women, hormonal factors may have an effect on the association between low-grade inflammation and depression. Further investigations are called for to confirm these findings and furthermore, to determine the possible role of low-grade inflammation in the pathophysiology of these disorders. / Tiivistelmä Depressio, ahdistuneisuushäiriöt ja unihäiriöt on yhdistetty elimistön matala-asteiseen tulehdustilaan, joskin pääasiallisesti vain miehillä. Tulosten yleistettävyyttä ovat rajoittaneet tutkimusten pienet otoskoot tai painottuminen iäkkäisiin väestöaineistoihin. Tässä tutkimuksessa selvitettiin matala-asteisen tulehduksen yhteyttä depressioon, ahdistuneisuuteen ja unihäiriöihin Pohjois-Suomen syntymäkohortti 1966 -aineistossa. Lisäksi Pieksämäki-tutkimuksen aineistossa selvitettiin naisilla menopaussin ja ehkäisyvalmisteiden/vaihdevuosihormonikorvaushoidon vaikutusta depression ja matala-asteisen tulehduksen väliseen yhteyteen. Pohjois-Suomen syntymäkohortti 1966 -tutkimuksen 31-vuotisseurannassa kartoitettiin 6007 henkilöltä masennus- ja ahdistuneisuusoireita Hopkins Symptom Checklist-25 -arviointiasteikolla (HSCL-25) ja unihäiriöitä 15-D-kyselyllä. Lisäksi mitattiin matala-asteisen tulehduksen mittarina käytetyn herkän C-reaktiivisen proteiinin (CRP) pitoisuus. Pieksämäki-tutkimuksessa edustava otos Pieksämäen asukkaista kutsuttiin kliiniseen tutkimukseen ja depressiivisiä oireita kartoitettiin Beckin 21-osioisella arviointiasteikolla ja mitattiin herkkä CRP (512 naista). Nuorilla aikuisilla miehillä, joiden herkkä CRP oli kohonnut (≥1.0 mg/l), todettiin 1.7-kertainen masennusoireiden riski, kun katkaisupisteenä käytettiin HSCL-25-kyselyn masennuskeskiarvopistettä ≥2.01. Ahdistuneisuusoireet (HSCL-25-kyselyn ahdistuneisuuskeskiarvopisteet ≥1.75) lisäsivät kohonneen herkän CRP:n riskiä (>3.0 mg/l) yli kaksinkertaiseksi miehillä. Keskivaikeasta tai vaikeasta unihäiriöstä kärsivillä todettiin 1.3-kertainen kohonneen herkän CRP:n (≥1.0 mg/l) riski. Naisilla positiivinen yhteys masennuksen ja kohonneen herkän CRP:n välillä todettiin vain peri- ja postmenopausaalisilla naisilla, jotka eivät käyttäneet hormonikorvaushoitoa tai suun kautta otettavia ehkäisyvalmisteita. Tutkimustulokset viittaavat matala-asteisen tulehduksen liittyvän depressioon, ahdistukseen ja unihäiriöön nuorilla aikuisilla miehillä. Naisilla hormonaaliset seikat mahdollisesti vaikuttavat depression ja matala-asteisen tulehduksen väliseen yhteyteen. Tulevaisuuden tutkimushaasteena on selvittää matala-asteisen inflammaation mahdollinen merkitys depression, ahdistuneisuuden ja unihäiriöiden patofysiologiassa.

Abstract Termination of pregnancy (TOP) is the most common gynaecological procedure, each year approximately 9500 TOPs have been performed in Finland in recent years. In recent decades the termination practice has changed. In Finland the traditional surgical method has been largely replaced by medical method. Commonly, women undergoing TOP are at their best reproductive age, and a high proportion of them will be pregnant again later in life. There has been a concern that TOP might lead to adverse outcomes in following pregnancies, or could affect future fertility. However, the long-term reproductive health effects of TOP, and especially the effects of medical TOP, are not well established. The aim of this study was to investigate the effects of medical TOP and the influence of inter-pregnancy intervals (IPIs) after TOP on the risk of adverse events in following pregnancies. The other part of the study assessed which factors are associated with future in vitro fertilization (IVF) treatment after TOP. In this large nationwide register-based study, the risks of preterm birth, low birth weight, SGA (small-for-gestational-age) infants and placental complications were similar among women giving birth following a single first-trimester medical TOP (n = 3441) compared with surgical TOP (n = 4853), and after a single second-trimester medical TOP (n = 416) compared with first-trimester medical TOP (n = 3427). Women who conceived < 6 months after TOP (n = 2956) had a slightly but significantly increased risk of preterm birth compared with women who conceived at 18 to < 24 months (n = 2076). A higher age and a lower number of previous terminations and deliveries at the time of TOP were associated with the IVF treatments in the future. TOP-associated factors, such as method or complications of TOP or gestational age at TOP did not have an association with IVF. This study provides further evidence on the safety of medical TOP as regards the following pregnancy. Well-timed subsequent pregnancy after TOP may help to avoid potential harmful consequences associated with preterm birth. The factors found to be associated with IVF treatments after TOP are those generally recognized risk factors for infertility. / Tiivistelmä Raskaudenkeskeytys on yleisin gynekologinen toimenpide; viime vuosina Suomessa on tehty keskimäärin 9500 keskeytystä vuosittain. Kahden viimeisen vuosikymmenen aikana raskaudenkeskeytysmenetelmien käytössä on tapahtunut merkittävä muutos. Lääkkeellinen menetelmä on lähes syrjäyttänyt perinteisen kirurgisen menetelmän Suomessa. Suurin osa keskeytykseen hakeutuvista naisista on nuoria ja huomattava osa suunnittelee raskautta myöhemmässä elämänvaiheessa. Tämä on herättänyt huolen siitä, onko raskaudenkeskeytyksellä vaikutusta seuraavan raskauden kulkuun tai myöhempään hedelmällisyyteen. Yhteneväistä laajaa näyttöä raskaudenkeskeytyksen, erityisesti lääkkeellisen menetelmän, pitkäaikaisvaikutuksista lisääntymisterveyteen ei kuitenkaan ole saatavilla. Tutkimuksen tarkoituksena oli selvittää lääkkeellisen raskaudenkeskeytyksen sekä keskeytyksen ja seuraavan raskauden välisen ajan vaikutuksia mahdollisiin haitallisiin tapahtumiin keskeytystä seuraavassa raskaudessa. Lisäksi selvitettiin, ovatko keskeytykseen liittyvät tekijät yhteydessä mahdolliseen myöhempään koeputkihedelmöityshoitoon (in vitro fertilization, IVF). Tässä laajassa valtakunnallisessa rekisteripohjaisessa tutkimuksessa ennenaikaisen synnytyksen, vastasyntyneen matalan syntymäpainon, pienikokoisena syntyneen lapsen ja istukkaongelmien riski oli samankaltainen yhden lääkkeellisen (n = 3441) ja kirurgisen (n = 4853) ensimmäisen raskauskolmanneksen keskeytyksen jälkeen. Myöskään ensimmäisen (n = 3427) ja toisen raskauskolmanneksen (n = 416) lääkkeellisen keskeytyksen välillä ei havaittu eroja kyseisissä haittatapahtumissa. Ennenaikaisen synnytyksen riski lisääntyi hieman naisilla, joilla keskeytyksen ja seuraavan raskauden välinen aika oli alle kuusi kuukautta (n = 2956) verrattuna naisiin, joilla raskauksien välinen aika oli 18–23 kuukautta (n = 2076). IVF-hoitoja lisäsivät naisen korkeampi ikä ja matalampi aikaisempien keskeytysten ja synnytysten määrä keskeytyshetkellä. Raskaudenkeskeytykseen liittyvät tekijät, kuten keskeytysmenetelmä, komplikaatiot tai raskausviikot keskeytyshetkellä, eivät sen sijaan liittyneet myöhempään hoitojen tarpeeseen. Tutkimus antaa lisätietoa lääkkeellisen raskaudenkeskeytyksen turvallisuudesta. Hyvin ajoitettu seuraava raskaus keskeytyksen jälkeen voi vähentää ennenaikaisen synnytyksen riskiä. IVF-hoidot keskeytyksen jälkeen liittyvät aiemmin tunnettuihin lapsettomuuden riskitekijöihin.

Abstract Cardiovascular diseases are the leading cause of death worldwide, and coronary artery disease accounts for the majority of them. The treatment of choice for complex coronary artery disease is coronary artery bypass grafting. However, as surgery in general, cardiac surgery is associated with an increased risk of perioperative bleeding and utilization of blood products. The present study aimed to investigate the impact of preoperative anemia, perioperative bleeding and retained blood syndrome as well as blood transfusion on the outcomes after isolated coronary surgery. The severity of perioperative bleeding was assessed mainly using the E-CABG and UDPB stratification criteria. Our analyses showed that severe bleeding is associated with a significantly increased risk of stroke. Furthermore, severe bleeding increased the risk of several adverse events even in low-risk patients. Retained blood syndrome was observed to be a common complication after coronary surgery and was associated with an increased risk of postoperative complications. Preoperative anemia seems to have no significant impact on patient early and late survival. Instead, the frequent exposure to blood products may be the determinant of poorer survival observed among anemic patients. Perioperative blood loss and exposure to allogeneic blood has been shown to increase adverse events. Therefore, prevention of bleeding and measures to optimize patient blood management could improve patient outcomes after cardiac surgery. / Tiivistelmä Sydän ja verisuonitaudit ovat maailmanlaajuisesti yleisin kuoleman aiheuttaja, joista sepelvaltimotaudilla on suurin vaikutus. Sepelvaltimoiden ohitusleikkaus on käypä hoito vakavassa sepelvaltimotaudissa. Kuten kirurgiassa yleisestikin, erityisesti sydänkirurgia on yhdistetty suurentuneeseen verenevuodon ja verituotteiden saannin riskiin. Tutkimukseni tavoitteena oli selvittää preoperatiivisen anemian, perioperatiivisen verenvuodon, verituotteiden annon, sekä leikkausalueelle jääneen veren itsenäisiä vaikutuksia potilaiden lopputulemiin sepelvaltimoiden ohitusleikkauksen jälkeen. Verituotteiden ja perioperatiivisen verenvuodon määrää arvioitiin pääsääntöisesti käyttäen E-CABG ja UDPB verenvuotoluokituksia. Tuloksenamme oli, että vakava verenvuoto lisää merkitsevästi aivoinfarktin riskiä. Lisäksi vakava perioperatiivinen verenvuoto on yhteydessä useisiin komplikaatioihin myös matalan leikkausriskin potilailla. Leikkausalueelle jääneen veren huomattiin olevan yleinen ongelma sepelvaltimoiden ohitusleikkauksen jälkeen, minkä lisäksi se lisäsi riskiä useille haitta-tapahtumille. Preoperatiivisella anemialla ei ollut tilastollisesti merkitsevää vaikutusta potilaiden lyhyen ja pitkän aikavälin ennusteisiin. Sen sijaan, aneemisille potilaille annetut verensiirrot saattaisivat aiheuttaa näillä potilailla huomatun alentuneen elinajan ennusteen. Perioperatiivisen verenvuodon ja altistumisen verituotteille on osoitettu lisäävän haittatapahtumia. Siispä verenvuodon vähentäminen ja verituotteiden säästäminen voisi parantaa potilaiden ennustetta sydänkirurgiassa.