After over a decade of its discovery, the Electroretinogram (ERG) still remains the objective tool that is conventionally used in assessment of retinal function in health and disease. Although there is ongoing research in developing ERG- recording techniques, interpretation and clinical applications, there is still a limited understanding on how each photoreceptor class contribute to the ERG waveform and their role and/or susceptibilities in various retinal diseases still remains unclear. Another limitation with currently used conventional testing protocols in a clinical setting is the requirement of an adaptation period which is time-consuming. Furthermore, the ERG responses derived in this manner are recorded under different stimulus conditions, thus, making comparison of these signals difficult. To address these issues and develop a new testing method, we employed silent substitution paradigm in obtaining cone- and rod- isolating ERGs using sine- and square- wave temporal profiles. The ERGs achieved in this manner were shown to be photoreceptor-selective. Furthermore, these responses did not only provide the functional index of photoreceptors but their contributions to their successive postreceptoral pathways. We believe that the substitution stimuli used in this thesis could be a valuable tool in functional assessment of individual photoreceptor classes in normal and pathological conditions. Furthermore, we speculate that this method of cone/rod activity isolation could possibly be used in developing faster and efficient photoreceptor-selective testing protocols without the need of adaptation. / Bradford School of Optometry and Vision Sciences

Human beings encounter cascades of a plethora of experiences, one after another, every single microsecond of our lives. There are many things happening around. The world is full of events and occurrences. As they happen, the mind reacts to every individual input. This is a very exhausting and difficult. Thus, people have developed a process of self-defense against this horrible mishmash of information. Their minds have this amazing capacity of sorting them out and making sense out of them. Humankind's survival depends on that. If one does not sort all this information out, one might not be able to make a simplest decision. As humans process the information, they learn to ignore and forget. They focus on their feelings and emotions. They forget the logic. The oversimplification process begins. Humans create rigid systems of oversimplified formulas. They assign adjectives to things, occurrences, and other people. The number of those adjectives is small. After assigning, those adjectives obscure everything else. A new world is created, stupid, limited, lazy, and in the end making humans very easy to control. What starts as a basic survival process ends up as a tool one can use to destroy the owners of the mind. In the end, the birth of consciousness leads to its death. My work fights this process. It aims to put a person back into that state of shock created by a mishmash of information and thus create the rebirth of consciousness.

Populistische Ideen haben in den letzten 20 Jahren in westlichen Demokratien immer mehr Unterstützer:innen gefunden. Doch wieso ist populistische Politik gerade jetzt so erfolgreich? Grundsätzlich verstärken Populist:innen negativ geprägte Wahrnehmungen der politischen, ökonomischen und kulturellen Verhältnisse im Kontext gesellschaftlicher Liberalisierungsschübe. Um Legitimitätsprobleme repräsentativer Demokratien zu heilen und verwandte gesellschaftliche Krisen zu überwinden, fordern sie mehr direkte Beteiligung nach dem Majoritätsprinzip. In diesem Kontext liefern soziale Medien eine ideale Plattform, um populistische Unzufriedenheiten zu artikulieren und (neue) Wähler:innen zu mobilisieren. Vor diesem Hintergrund fragt diese Arbeit wie populistischen Mobilisierungsprozesse funktionieren. Zwei Papiere untersuchen, wie sich unterschiedliche Spielarten populistischer Unzufriedenheit auf politische Beteiligung und die populistische Parteiwahl auswirken. Das dritte Papier analysiert, wie politische Parteien populistische und krisenhafte Kommunikation in sozialen Medien nutzen. Der vierte Beitrag vergleicht den Einfluss von Parteikommunikation und politischen Einstellungen auf das politische Engagement. Für die empirischen Analysen wurden drei eigene Datenerhebungen durchgeführt (zwei Online-Umfragen der deutschen Wahlbevölkerung [N= 2.038; N= 2.024] und eine manuelle Inhaltsanalyse der Facebook-Kommunikation deutscher Parteien [N= 3.500]). Insgesamt erweitert diese Dissertation den Forschungsstand auf mehrfache Weise: Erstens bietet sie ein dynamisches Modell, dass die Determinanten populistischer Mobilisierung aus Angebots- und Nachfrageseite miteinander verknüpft. Zweitens klärt sie das Verhältnis von Populismus und krisenhafter Unzufriedenheit. Drittens widerspricht sie der Annahme, dass populistische Aktivierung die Probleme politischer Beteiligung heilt. Stattdessen wirkt Populismus primär als Entscheidungshilfe zugunsten populistischer Parteien bei Wahlen. / In the past 20 years, populist ideas fell on fertile ground in many Western democracies. But why is populist politics so successful right now? Basically, populists reinforce negative perceptions of political, economic and cultural conditions in the context of societal liberalization. To cure legitimacy problems of representative democracies and overcome related societal crises, they demand more direct participation according to the principle of majority rule. In this context, social media provide an ideal outlet for articulating populist dissatisfaction and mobilizing (new) voters. Against this background, this dissertation asks how populist mobilization processes work: The first two papers examine how different varieties of populist dissatisfaction among voters affect different modes of political engagement and populist voting. The third paper analyzes how political parties use populist and crisis-related communication in social media. Finally, the fourth article applies an experimental design to compare the effect of parties’ online communication and political attitudes on political engagement. For the empirical analyses, I conducted three self-collected datasets. I exploited data from two online surveys (paper I and paper II: N= 2,038; paper IV: N= 2,024) among the German electorate. For the third contribution, I conducted a manual content analysis (N= 3,500) of the Facebook communication of German political parties. This dissertation extends the body of research threefold: First, it provides a dynamic model linking various determinants of populist mobilization from the supply- and demand-side of the electoral market. Second, it updates state-of-the-art literature by disentangling the relationship between populism and crisis-related discontent. Third, it contradicts the idea that populist activation necessarily cures problems of political participation. Instead, populism primarily serves as a decision-making tool in favor of populist parties in elections.

Contexte - La prévalence de la maladie de Crohn (MC), une maladie inflammatoire chronique du tube digestif, chez les enfants canadiens se situe parmi les plus élevées au monde. Les interactions entre les réponses immunes innées et acquises aux microbes de l'hôte pourraient être à la base de la transition de l’inflammation physiologique à une inflammation pathologique. Le leucotriène B4 (LTB4) est un modulateur clé de l'inflammation et a été associé à la MC. Nous avons postulé que les principaux gènes impliqués dans la voie métabolique du LTB4 pourrait conférer une susceptibilité accrue à l'apparition précoce de la MC. Dans cette étude, nous avons exploré les associations potentielles entre les variantes de l'ADN des gènes ALOX5 et CYP4F2 et la survenue précoce de la MC. Nous avons également examiné si les gènes sélectionnés montraient des effets parent-d'origine, influençaient les phénotypes cliniques de la MC et s'il existait des interactions gène-gène qui modifieraient la susceptibilité à développer la MC chez l’enfant. Méthodes – Dans le cadre d’une étude de cas-parents et de cas-témoins, des cas confirmés, leurs parents et des contrôles ont été recrutés à partir de trois cliniques de gastro-entérologie à travers le Canada. Les associations entre les polymorphismes de remplacement d'un nucléotide simple (SNP) dans les gènes CYP4F2 et ALOX5 ont été examinées. Les associations allélique et génotypiques ont été examinées à partir d’une analyse du génotype conditionnel à la parenté (CPG) pour le résultats cas-parents et à l’aide de table de contingence et de régression logistique pour les données de cas-contrôles. Les interactions gène-gène ont été explorées à l'aide de méthodes de réduction multi-factorielles de dimensionnalité (MDR). Résultats – L’étude de cas-parents a été menée sur 160 trios. L’analyse CPG pour 14 tag-SNP (10 dans la CYP4F2 et 4 dans le gène ALOX5) a révélé la présence d’associations alléliques ou génotypique significatives entre 3 tag-SNP dans le gène CYP4F2 (rs1272, p = 0,04, rs3093158, p = 0.00003, et rs3093145, p = 0,02). Aucune association avec les SNPs de ALOX5 n’a pu être démontrée. L’analyse de l’haplotype de CYP4F2 a montré d'importantes associations avec la MC (test omnibus p = 0,035). Deux haplotypes (GAGTTCGTAA, p = 0,05; GGCCTCGTCG, p = 0,001) montraient des signes d'association avec la MC. Aucun effet parent-d'origine n’a été observé. Les tentatives de réplication pour trois SNPs du gene CYP4F2 dans l'étude cas-témoins comportant 225 cas de MC et 330 contrôles suggèrent l’association dans un de ceux-ci (rs3093158, valeur non-corrigée de p du test unilatéral = 0,03 ; valeur corrigée de p = 0.09). La combinaison des ces deux études a révélé des interactions significatives entre les gènes CYP4F2, ALOX et NOD2. Nous n’avons pu mettre en évidence aucune interaction gène-sexe, de même qu’aucun gène associé aux phénotypes cliniques de la MC n’a pu être identifié. Conclusions - Notre étude suggère que la CYP4F2, un membre clé de la voie métabolique LTB4 est un gène candidat potentiel pour MC. Nous avons également pu mettre en évidence que les interactions entre les gènes de l'immunité adaptative (CYP4F2 et ALOX5) et les gènes de l'immunité innée (NOD2) modifient les risques de MC chez les enfants. D'autres études sur des cohortes plus importantes sont nécessaires pour confirmer ces conclusions. / Background - The rates of Crohn’s disease (CD) a chronic inflammatory disease of the gastrointestinal tract, among Canadian children are the world’s highest. Interactions between the host microbial–innate-immune-responses are thought to underplay transition from physiological to pathological inflammation. Leukotriene B4 (LTB4) is a key modulator of inflammation and has been shown to be associated with CD. We postulated that key genes involved in the LTB4 metabolic pathway could confer susceptibility for early-onset CD. In this study we implemented a candidate gene approach to test for associations between DNA variants in the ALOX5 and CYP4F2 genes and early-onset of CD. We also explored whether the selected genes demonstrated parent-of-origin effects, influenced CD clinical phenotypes and whether there were gender-gene and gene-gene interactions that determined CD susceptibility. Methods – The study consisted of an exploratory phase (case-parent design) followed by a replication phase (case-control design). Confirmed cases, parents and controls were recruited from three tertiary gastroenterology clinics across Canada. Associations between tag-single nucleotide polymorphisms in the CYP4F2 and ALOX5 genes were examined. Allelic and/or genotype associations were examined using conditional on parental genotype (CPG) analysis for the case-parent data and contingency table and logistic regression for the case-control data. Gene-gene interactions were explored using multi-factor dimensionality reduction (MDR) methods. Results – The first phase of the study was based on 160 trios (case-parent design). CPG analysis for 14 tag-SNPs (i.e. 10 in the CYP4F2 and 4 in the ALOX5 gene, respectively) revealed significant allelic or genotypic associations between 3 tag-SNPs in the CYP4F2 gene (rs1272, p=0.04, rs3093158, p=0.00003, and rs3093145, p=0.02). No associations with ALOX5 tag-SNPs were evident. CYP4F2-haplotype analysis showed significant associations with CD (omnibus test p-value=0.035). Two specific haplotypes (GAGTTCGTAA, p=0.05; GGCCTCGTCG, p=0.001) showed evidence for association with CD. No parent-of-origin effects were observed. The second phase of the study retested the three CYP4F2 SNPs that showed association in the first stage and was based on 223 CD cases and 330 controls. Some indications of association with one SNP i.e. rs3093158 were present (genotypic uncorrected 1-sided p-value=0.03); however this genotype association did not withstand correction. Combining cases from the two phases of the study revealed significant interactions between the CYP4F2, ALOX and NOD2 genes. No gene-gender interactions were obvious nor were the study genes associated with specific clinical phenotypes of CD. Conclusions - Our study suggests that the CYP4F2, a key member of the LTB4 metabolic pathway is a potential candidate gene for CD. Furthermore there was evidence that interactions between adaptive immunity genes (CYP4F2 and ALOX5) and innate immunity genes (NOD2) genes modify risk for CD in children. Further studies on larger cohorts are required to confirm these findings.

<p>Accelerator-driven systems for transmutation of nuclear waste have been suggested as a means for dealing with spent fuel components that pose potential radiological hazard for long periods of time. While not entirely removing the need for underground waste repositories, this nuclear waste incineration technology provides a viable method for reducing both waste volumes and storage times. Potentially, the time spans could be diminished from hundreds of thousand years to merely 1.000 years or even less. A central aspect for accelerator-driven systems design is the prediction of safety parameters and fuel economy. The simulations performed rely heavily on nuclear data and especially on the precision of the neutron cross section representations of essential nuclides over a wide energy range, from the thermal to the fast energy regime. In combination with a more demanding neutron flux distribution as compared with ordinary light-water reactors, the expanded nuclear data energy regime makes exploration of the cross section sensitivity for simulations of accelerator-driven systems a necessity. This fact was observed throughout the work and a significant portion of the study is devoted to investigations of nuclear data related effects. The computer code package EA-MC, based on 3-D Monte Carlo techniques, is the main computational tool employed for the analyses presented. Directly related to the development of the code is the extensive IAEA ADS Benchmark 3.2, and an account of the results of the benchmark exercises as implemented with EA-MC is given. CERN's Energy Amplifier prototype is studied from the perspectives of neutron source types, nuclear data sensitivity and transmutation. The commissioning of the n_TOF experiment, which is a neutron cross section measurement project at CERN, is also described.</p>

Accelerator-driven systems for transmutation of nuclear waste have been suggested as a means for dealing with spent fuel components that pose potential radiological hazard for long periods of time. While not entirely removing the need for underground waste repositories, this nuclear waste incineration technology provides a viable method for reducing both waste volumes and storage times. Potentially, the time spans could be diminished from hundreds of thousand years to merely 1.000 years or even less. A central aspect for accelerator-driven systems design is the prediction of safety parameters and fuel economy. The simulations performed rely heavily on nuclear data and especially on the precision of the neutron cross section representations of essential nuclides over a wide energy range, from the thermal to the fast energy regime. In combination with a more demanding neutron flux distribution as compared with ordinary light-water reactors, the expanded nuclear data energy regime makes exploration of the cross section sensitivity for simulations of accelerator-driven systems a necessity. This fact was observed throughout the work and a significant portion of the study is devoted to investigations of nuclear data related effects. The computer code package EA-MC, based on 3-D Monte Carlo techniques, is the main computational tool employed for the analyses presented. Directly related to the development of the code is the extensive IAEA ADS Benchmark 3.2, and an account of the results of the benchmark exercises as implemented with EA-MC is given. CERN's Energy Amplifier prototype is studied from the perspectives of neutron source types, nuclear data sensitivity and transmutation. The commissioning of the n_TOF experiment, which is a neutron cross section measurement project at CERN, is also described.

El món de les comunicacions per la xarxa elèctrica (CXE) pot ser dividit en tres grans tipus: CXE en baix voltatge (CXE-BV), en mig voltatge (CXE-MV) i en alt voltatge (CXE-AV). En aquests últims anys, les CXE-BV han atret una gran expectació, ja que les seves capacitats han fet d'aquesta tecnologia una bona opció com alternativa pel bucle local d'accés i pel desplegament de xarxes d'àrea local, focalitzades aquestes últimes en l'entorn domèstic. A més, les CXE-BV inclouen un conjunt d'aplicacions de baixa velocitat orientades a l'operador, com la lectura automàtica de comptadors (LAC), distribució de càrrega, facturació dinàmica, etc. Per altra banda, les CXE-MV i CXE-AV, històricament lligades a tasques de telecontrol i teleprotecció, s'estan començant a considerar com un canal de comunicacions eficient i fiable. El desenvolupament de sistemes digitals i els esforços d'estandardització estan fent d'aquests canals un medi atractiu per a que els operadors elèctrics ofereixin serveis de comunicacions, ja que no necessiten invertir en infraestructura perquè la xarxa elèctrica ja està desplegada.En aquesta Tesi s'introduiran i es comentaran les particularitats de les tres xarxes elèctriques, després, es mostraran al lector les solucions tecnològiques existents pels canals de BV basats en la norma Europea CENELEC així com pels canals d'AV, mostrant que els sistemes actuals de LAC ofereixen una diversitat freqüencial molt baixa i que els mòdems CXE-AV estan ancorats en estendards antiquats.Aquest treball es mou per les tres topologies de la xarxa, particularment, en aplicacions orientades a la banda CENELEC, en mesura i modelat de canal, i en mesura i disseny del nivell físic per sistemes CXE-BV, CXE-MV i CXE-AV respectivament. Els sistemes actuals que exploten la banda CENELEC ofereixen mecanismes d'explotació de la diversitat freqüencial del canal molt limitats o nuls, donant lloc a una baixa robustesa en front a interferències i soroll de fons acolorit. Aquest treball proposa un esquema de modulació multiportadora que, mantenint una complexitat baixa, ofereix unes altes prestacions permetent un bon nivell d'explotació de la selectivitat freqüencial. Per al que a CXE-MV respecta, aquesta Tesi desenvolupa un model de canal determinístic-estadístic pels anells urbans de distribució de potència i, finalment, en sistemes CXE-AV, aquest treball proposa, basat en mesures de canal i proves de camp, un nivell físic de banda ampla capaç de incrementar la velocitat de comunicació mentre manté una baixa densitat espectral de potència limitant així la interferència a altres sistemes.PARAULES CLAU: Power line communications (PLC), low voltage (LV), medium voltage (MV), high voltage (HV), automatic meter reading (AMR), orthogonal frequency division multiplexing (OFDM), multicarrier spread spectrum (MC-SS), communication system design, channel measurements, channel modeling, scattering parameters. / El mundo de las comunicaciones por la red eléctrica (CRE) puede ser dividido en tres grandes tipos: CRE en bajo voltaje (CRE-BV), en medio voltaje (CRE-MV) y en alto voltaje (CRE-AV). En estos últimos años, las CRE-BV han atraído una gran expectación, ya que sus capacidades han hecho de esta tecnología una buena opción como alternativa para el bucle local de acceso y para el despliegue de redes de área local, focalizadas estas últimas en el entorno doméstico. Además, las CRE-BV incluyen un conjunto de aplicaciones de baja velocidad orientadas al operador como la lectura automática de contadores (LAC), distribución de carga, facturación dinámica, etc. Por otro lado, las CRE-MV y CRE-AV, históricamente ligadas a tareas de telecontrol y teleprotección, se están empezando a considerar como un canal de comunicaciones eficiente y fiable. El desarrollo de sistemas digitales y los esfuerzos de estandarización están haciendo de estos canales un medio atractivo para que los operadores eléctricos ofrezcan servicios de comunicaciones, ya que no necesitan invertir en infraestructura porque la red eléctrica ya está desplegada.En esta Tesis se introducirán y se comentarán las particularidades de las tres redes eléctricas, luego, se mostrarán al lector las soluciones tecnológicas existentes para los canales de BV basados en la norma Europea CENELEC así como para los canales de AV, mostrando que los sistemas actuales de LAC ofrecen una diversidad frecuencial muy baja y que los módems CRE-AV están anclados en estándares anticuados.Este trabajo se mueve por las tres topologías de red, particularmente, en aplicaciones orientadas a la banda CENELEC, en medida y modelado de canal, y en medida y diseño del nivel físico para sistemas CRE-BV, CRE-MV y CRE-AV respectivamente. Los sistemas actuales que explotan la banda CENELEC ofrecen mecanismos de explotación de la diversidad frecuencial del canal muy limitados o nulos, dando lugar a una escasa robustez frente a interferencias y ruido de fondo coloreado. Este trabajo propone un esquema de modulación multiportadora que, manteniendo una complejidad baja, ofrece unas altas prestaciones permitiendo un buen nivel de explotación de la selectividad frecuencial. Por lo que a CRE-MV respecta, esta Tesis desarrolla un modelo de canal determinístico-estadístico para los anillos urbanos de distribución de potencia y, finalmente, en sistemas de CRE-AV, este trabajo propone, basado en medidas de canal y pruebas de campo, un nivel físico de banda ancha capaz de incrementar la velocidad de comunicación mientras mantiene una baja densidad espectral de potencia limitando así la interferencia a otros sistemas.PALABRAS CLAVE: Power line communications (PLC), low voltage (LV), medium voltage (MV), high voltage (HV), automatic meter reading (AMR), orthogonal frequency division multiplexing (OFDM), multicarrier spread spectrum (MC-SS), communication system design, channel measurements, channel modeling, scattering parameters. / The world of Power line communications (PLC) can be divided into three main types: low voltage PLC (LV-PLC), medium voltage PLC (MV-PLC) and high voltage PLC (HV-PLC). These last years, LV-PLC has attracted a great expectation since its wideband capabilities has made this technology a suitable choice for last-mile access and in-home communications. Moreover, LV-PLC also includes a utility oriented low frequency and low speed applications, such as automatic meter reading (AMR), load distribution, dynamic billing and so on. On the other hand, MV-PLC and HV-PLC, historically oriented to teleprotection and telecontrol tasks, are being considered as a reliable communication channel. The development of digital equipment and the standardization efforts are making those channels an attractive medium for electrical utilities telecommunications services, since the network, as well as in LV-PLC, is already deployed. In this PhD dissertation, the three different PLC topologies are reviewed and the different communications techniques in such channels exposed. Then, a deep technological review of existing AMR solutions for the European CENELEC band, as well as HV-PLC systems is given, showing that existing AMR systems deliver low frequency diversity and HV-PLC systems are anchored in old fashioned standards.This work walks around the three topologies, specifically, CENELEC band utility oriented applications, channel measurement and modeling and channel measurement and physical layer design, regarding LV-PLC, MV-PLC and HV-PLC respectively. Existing CENELEC compliant systems deliver low or none frequency diversity mechanisms, yielding in a low robustness against colored noise and interference. This work propose a multicarrier based physical layer approach that, while keeping the complexity low, delivers high performance allowing a great level of frequency diversity. Focusing on MV-PLC, a hybrid deterministic-statistical channel model for urban underground rings is developed and, finally, in HV-PLC systems, this work proposes, based on measurements and field tests, a wideband physical layer in order to increase data rate while keeping low both the power spectral density and possible interference to other systems.KEYWORDS: Power line communications (PLC), low voltage (LV), medium voltage (MV), high voltage (HV), automatic meter reading (AMR), orthogonal frequency division multiplexing (OFDM), multicarrier spread spectrum (MC-SS), communication system design, channel measurements, channel modeling, scattering parameters.

The homo and hetero dimerisation of two spectroscopically different chromophores were studied, namely: 4,4-difluoro-4-bora-3a,4a-diazas-indacene (g-BODIPY) and its 5-styryl-derivative (r-BODIPY). Various spectroscopic properties of the r-BODIPY in different common solvents were determined. It was shown that g- and r-BODIPY in the ground state can form homo- as well as hetero dimers. We demonstrate that the ganglioside GM1 in lipid bilayers of 1,2-dioleoyl-sn-glycero-3-phosphocholine (DOPC) exhibits a non-uniform lateral distribution, which is an argument in favour of self-aggregation of GM1 being an intrinsic property of the GM1. This was concluded from energy transfer/migration studies of BODIPY-labelled gangliosides. An algorithm is presented that quantitatively accounts for donor–donor energy migration (DDEM) among fluorophore-labelled proteins forming regular non-covalent polymers. The DDEM algorithm is based on Monte Carlo (MC) and Brownian dynamics (BD) simulations and applies to the calculation of fluorescence depolarisation data, such as the fluorescence anisotropy. Thereby local orientations, as well as reorienting motions of the fluorescent groups are considered in the absence and presence of DDEM among them. A new method, in which a genetic algorithm (GA) was combined with BD and MC simulations, was developed to analyse fluorescence depolarisation data collected by the time-correlated single photon counting technique. It was applied to study g-BODIPY-labelled filamentous actin (F-actin). The technique registered the local order and reorienting motions of the fluorophores, which were covalently coupled to cysteine 374 (C374) in actin and interacted by means of electronic energy migration within the polymer. Analyses of F-actin samples composed of different fractions of labelled actin molecules revealed the known helical organiszation of F-actin, and demonstrated the usefulness of this technique for structure determination of complex protein polymers. The distance from the filament axis to the fluorophore was found to be considerably less than expected from the proposed position of C374 at a high filament radius. In addition, polymerisation experiments with BODIPY-actin suggest a 25-fold more efficient signal for filament formation than pyrene-actin.

Contexte - La prévalence de la maladie de Crohn (MC), une maladie inflammatoire chronique du tube digestif, chez les enfants canadiens se situe parmi les plus élevées au monde. Les interactions entre les réponses immunes innées et acquises aux microbes de l'hôte pourraient être à la base de la transition de l’inflammation physiologique à une inflammation pathologique. Le leucotriène B4 (LTB4) est un modulateur clé de l'inflammation et a été associé à la MC. Nous avons postulé que les principaux gènes impliqués dans la voie métabolique du LTB4 pourrait conférer une susceptibilité accrue à l'apparition précoce de la MC. Dans cette étude, nous avons exploré les associations potentielles entre les variantes de l'ADN des gènes ALOX5 et CYP4F2 et la survenue précoce de la MC. Nous avons également examiné si les gènes sélectionnés montraient des effets parent-d'origine, influençaient les phénotypes cliniques de la MC et s'il existait des interactions gène-gène qui modifieraient la susceptibilité à développer la MC chez l’enfant. Méthodes – Dans le cadre d’une étude de cas-parents et de cas-témoins, des cas confirmés, leurs parents et des contrôles ont été recrutés à partir de trois cliniques de gastro-entérologie à travers le Canada. Les associations entre les polymorphismes de remplacement d'un nucléotide simple (SNP) dans les gènes CYP4F2 et ALOX5 ont été examinées. Les associations allélique et génotypiques ont été examinées à partir d’une analyse du génotype conditionnel à la parenté (CPG) pour le résultats cas-parents et à l’aide de table de contingence et de régression logistique pour les données de cas-contrôles. Les interactions gène-gène ont été explorées à l'aide de méthodes de réduction multi-factorielles de dimensionnalité (MDR). Résultats – L’étude de cas-parents a été menée sur 160 trios. L’analyse CPG pour 14 tag-SNP (10 dans la CYP4F2 et 4 dans le gène ALOX5) a révélé la présence d’associations alléliques ou génotypique significatives entre 3 tag-SNP dans le gène CYP4F2 (rs1272, p = 0,04, rs3093158, p = 0.00003, et rs3093145, p = 0,02). Aucune association avec les SNPs de ALOX5 n’a pu être démontrée. L’analyse de l’haplotype de CYP4F2 a montré d'importantes associations avec la MC (test omnibus p = 0,035). Deux haplotypes (GAGTTCGTAA, p = 0,05; GGCCTCGTCG, p = 0,001) montraient des signes d'association avec la MC. Aucun effet parent-d'origine n’a été observé. Les tentatives de réplication pour trois SNPs du gene CYP4F2 dans l'étude cas-témoins comportant 225 cas de MC et 330 contrôles suggèrent l’association dans un de ceux-ci (rs3093158, valeur non-corrigée de p du test unilatéral = 0,03 ; valeur corrigée de p = 0.09). La combinaison des ces deux études a révélé des interactions significatives entre les gènes CYP4F2, ALOX et NOD2. Nous n’avons pu mettre en évidence aucune interaction gène-sexe, de même qu’aucun gène associé aux phénotypes cliniques de la MC n’a pu être identifié. Conclusions - Notre étude suggère que la CYP4F2, un membre clé de la voie métabolique LTB4 est un gène candidat potentiel pour MC. Nous avons également pu mettre en évidence que les interactions entre les gènes de l'immunité adaptative (CYP4F2 et ALOX5) et les gènes de l'immunité innée (NOD2) modifient les risques de MC chez les enfants. D'autres études sur des cohortes plus importantes sont nécessaires pour confirmer ces conclusions. / Background - The rates of Crohn’s disease (CD) a chronic inflammatory disease of the gastrointestinal tract, among Canadian children are the world’s highest. Interactions between the host microbial–innate-immune-responses are thought to underplay transition from physiological to pathological inflammation. Leukotriene B4 (LTB4) is a key modulator of inflammation and has been shown to be associated with CD. We postulated that key genes involved in the LTB4 metabolic pathway could confer susceptibility for early-onset CD. In this study we implemented a candidate gene approach to test for associations between DNA variants in the ALOX5 and CYP4F2 genes and early-onset of CD. We also explored whether the selected genes demonstrated parent-of-origin effects, influenced CD clinical phenotypes and whether there were gender-gene and gene-gene interactions that determined CD susceptibility. Methods – The study consisted of an exploratory phase (case-parent design) followed by a replication phase (case-control design). Confirmed cases, parents and controls were recruited from three tertiary gastroenterology clinics across Canada. Associations between tag-single nucleotide polymorphisms in the CYP4F2 and ALOX5 genes were examined. Allelic and/or genotype associations were examined using conditional on parental genotype (CPG) analysis for the case-parent data and contingency table and logistic regression for the case-control data. Gene-gene interactions were explored using multi-factor dimensionality reduction (MDR) methods. Results – The first phase of the study was based on 160 trios (case-parent design). CPG analysis for 14 tag-SNPs (i.e. 10 in the CYP4F2 and 4 in the ALOX5 gene, respectively) revealed significant allelic or genotypic associations between 3 tag-SNPs in the CYP4F2 gene (rs1272, p=0.04, rs3093158, p=0.00003, and rs3093145, p=0.02). No associations with ALOX5 tag-SNPs were evident. CYP4F2-haplotype analysis showed significant associations with CD (omnibus test p-value=0.035). Two specific haplotypes (GAGTTCGTAA, p=0.05; GGCCTCGTCG, p=0.001) showed evidence for association with CD. No parent-of-origin effects were observed. The second phase of the study retested the three CYP4F2 SNPs that showed association in the first stage and was based on 223 CD cases and 330 controls. Some indications of association with one SNP i.e. rs3093158 were present (genotypic uncorrected 1-sided p-value=0.03); however this genotype association did not withstand correction. Combining cases from the two phases of the study revealed significant interactions between the CYP4F2, ALOX and NOD2 genes. No gene-gender interactions were obvious nor were the study genes associated with specific clinical phenotypes of CD. Conclusions - Our study suggests that the CYP4F2, a key member of the LTB4 metabolic pathway is a potential candidate gene for CD. Furthermore there was evidence that interactions between adaptive immunity genes (CYP4F2 and ALOX5) and innate immunity genes (NOD2) genes modify risk for CD in children. Further studies on larger cohorts are required to confirm these findings.

Les plateaux continentaux et les marges océaniques, à l'interface entre les continents et les océans, constituent une zone clé d'échange d'éléments chimiques et de matière. Ces éléments chimiques sont apportés par les fleuves, potentiellement relâchés par les sédiments déposés sur les marges ou apportés par les résurgences sous-marines (ou plus globalement par les SGD, " Submarine Groundwater Discharge "), puis sont transmis à l'océan ouvert. De nombreuses transformations chimiques ont également lieu au-niveau de cet interface (précipitation, adsorption, désorption, floculation, diffusion depuis les sédiments etc...) qui font que l'interface continent-océan constitue une source et/ou un puits pour les éléments chimiques. Les flux d'éléments chimiques (sels nutritifs, éléments limitants, contaminants) échangés entre la côte et le large ont un impact sur la composition chimique de l'océan ainsi que sur les écosystèmes (planctoniques et benthiques). Ces échanges ont notamment un impact sur le développement du phytoplancton qui constitue une pompe biologique du carbone. Ces flux exercent donc un contrôle sur le cycle du carbone et par conséquent sur le climat. Pour étudier ces zones d'échanges clés, nous utilisons des traceurs géochimiques tels que les isotopes du radium (223Ra, 224Ra, 226Ra, 228Ra) et l'actinium-227 (227Ac). Ces isotopes portent de nombreuses informations essentielles et difficiles à obtenir par d'autres biais. Au contact des sédiments peu profonds, les masses d'eau s'enrichissent en ces isotopes au niveau des marges. Ces radioéléments permettent donc de tracer l'advection de masses d'eau qui sont entrées en contact avec les marges (où elles se sont enrichies en de nombreux éléments chimiques). Une fois que la masse d'eau se détache des sédiments, l'activité radium décroit, ce qui fournit un chronomètre destiné à estimer le temps de transit des masses d'eau ou encore l'âge des masses d'eau. Le radium permet donc également de tracer l'enrichissement potentiel d'une masse d'eau en certains éléments essentiels qui - comme le radium - diffusent depuis les sédiments (ex : fer, élément limitant pour la biomasse phytoplanctonique). Tandis que ces éléments (ex : fer) disparaissent souvent rapidement de la colonne d'eau (réactions chimiques, absorption par le phytoplancton), le radium reste dans la colonne d'eau et se comporte comme un traceur conservatif. Le mélange diffusif (horizontal ou vertical) redistribue également ces radioéléments - ainsi que d'autres éléments chimiques - au sein de l'océan qui permettent ainsi de quantifier les coefficients de mélange diffusifs Kh et Kz, paramètres essentiels pour contraindre les flux d'énergie et d'éléments chimiques dans l'océan. Les isotopes du radium et l'227Ac présentant des périodes radioactives variées (224Ra : 3.7 jours ; 223Ra : 11.4 jours ; 228Ra : 5.8 ans ; 226Ra : 1600 ans ; 227Ac : 21.8 ans), ils permettent d'étudier les processus d'advection et de mélange sur différentes échelles de temps (quelques jours à quelques années) et donc d'espace (depuis la côte jusqu'à l'océan ouvert). Enfin, les décharges d'eau souterraine étant enrichies en radium, ce radioélément a été largement utilisé pour détecter les sites de résurgences sous-marines ou les SGD et pour quantifier les flux d'eau associés à ces systèmes. Depuis 2002, j'ai conduit des études dans différents océans du globe pour fournir au niveau de régions clés - notamment au moyen des isotopes du radium et de l'227Ac - ces informations essentielles qui permettent de contraindre aussi bien les échanges côte-large que le transfert de matière au sein de la colonne d'eau. Dans ce manuscrit, j'ai choisi de présenter avec plus de détails les résultats obtenus au-niveau de régions où les échanges entre la côte et le large se faisaient par des voies différentes : nous avons travaillé dans des régions où les éléments chimiques étaient transmis à l'océan via (i) la libération par les sédiments des marges (ex : Plateau de Kerguelen, projet KEOPS), (ii) l'apport par les fleuves et réactions chimiques dans l'estuaire (ex : estuaire de l'Amazone, projet AMANDES) ou encore via (iii) l'apport par les décharges d'eau souterraine (ex : littoral français méditerranéen, projet CYMENT). Au large des îles Kerguelen, le projet KEOPS a montré que le développement du phytoplancton en pleine région HNLC (" High Nutrient Low Chlorophyll ") pouvait s'expliquer par la fertilisation en fer apporté par les sédiments du Plateau de Kerguelen (Blain et al., 2007). Nous avons contribué à montrer par une approche multitraceur que le fer, élément limitant dans cette région, était transmis dans les eaux de surface du Plateau de Kerguelen par le mélange vertical associé aux ondes de marée et par l'advection d'eau entrée en contact avec les sédiments des marges de l'île Heard, au sud du plateau. Grâce au projet AMANDES mené au large du Brésil et de la Guyane française, nous avons pu chronométrer au moyen des quatre isotopes du radium le temps de transit du panache de l'Amazone depuis l'estuaire jusque dans l'Océan Atlantique et ainsi estimer le temps de résidence de ces eaux sur le plateau continental brésilien (collaboration avec J. De Oliveira, IPEN Sao Paulo, Brésil, financement de l'AIEA). Nous avons également étudié les échanges de radium entre les phases particulaire et dissoute le long du gradient de salinité. Les isotopes du radium étant largement utilisés pour étudier les décharges d'eau souterraine en mer, nous avons travaillé au niveau de plusieurs résurgences d'eau douce le long du littoral Méditerranéen français (étang de La Palme, étang de Salses-Leucate, étang de Thau, Calanques de Marseille) et utilisé nos outils géochimiques pour détecter les résurgences sous-marines, étudier le devenir de ces eaux une fois dispersées en mer ou dans les étangs, quantifier les flux d'eau associés à ces systèmes et tenter d'estimer le temps de résidence des eaux des étangs (collaboration avec T. Stieglitz, JCU Australie, Poste Rouge OMP). Ces études ont pu être menées à bien grâce à des développements analytiques que nous avons conduits en amont. Nous avons notamment créé en 2007 le laboratoire souterrain de mesure des faibles radioactivités LAFARA, localisé à Ferrières dans l'Ariège (Pyrénées). Ce laboratoire est désormais reconnu comme une plateforme d'analyses de l'OMP et fait partie du réseau européen de laboratoires souterrains CELLAR. Le bruit de fond obtenu par les deux spectromètres gamma en fonctionnement dans ce laboratoire est particulièrement bas, ce qui nous permet d'analyser la très faible radioactivité présente dans nos échantillons. De plus, nous nous sommes équipés d'un RaDeCC (Radium Delayed Coincidence Counter) qui nous permet d'analyser les activités 223Ra, 224Ra et 227Ac de nos échantillons. Les analyses de l'227Ac, élément particulièrement rare dans l'océan, ont été conduites en collaboration avec W. Geibert (Université d'Edimbourg, projet d'échange ALLIANCE). Grâce à ces développements, nous avons pu participer aux exercices internationaux d'intercalibration GEOTRACES pour les isotopes 223Ra, 224Ra, 226Ra et 228Ra. Cette capacité analytique nous a également permis d'effectuer des comparaisons entre des analyses réalisées au moyen de différents instruments (226Ra : MC-ICP-MS versus spectrométrie gamma ; 223Ra et 224Ra : RaDeCC versus spectrométrie gamma). Ces différents exercices ont permis de valider les mesures que nous effectuons. Enfin, bien que le radium soit largement utilisé pour tracer les masses d'eau, étudier le mélange et les SGD, ou encore comme outil de datation, le cycle du radium n'est pas encore totalement compris. En particulier, très peu d'études ont été menées jusqu'à présent sur la phase particulaire susceptible d'incorporer du radium dans l'océan. Nous avons donc cherché à étudier le radium porté par cette phase particulaire, en analysant à la fois les particules en suspension et les particules collectées par les pièges à particules. Nous avons ainsi pu apporter des informations nouvelles sur les échanges de radium entre la phase dissoute et les particules dans l'océan. Dans les différents bassins océaniques que nous avons étudiés, nous avons notamment caractérisé le rôle potentiel des Acanthaires dans le cycle du radium. Enfin, les informations que nous avons obtenues dans l'océan actuel - notamment en ce qui concerne le rapport 226Ra/Ba - sont importantes car elles permettent de mieux contraindre les outils que nous utilisons pour étudier l'océan actuel et l'océan passé (ex : datation par le rapport 226Ra/Ba).