Orientador : Prof. Dr. Alan Guilherme Gonçalves / Coorientador : Prof. Dr. Diogo R. B. Ducatti / Coorientador : Prof. Dr. Roberto Pantarolo / Dissertação (mestrado) - Universidade Federal do Paraná, Setor de Ciências da Saúde, Programa de Pós-Graduação em Ciências Farmacêuticas. Defesa: Curitiba, 25/02/2016 / Inclui referências : f. [121-139] / Área de concentração: Insumos, medicamentos e correlatos / Resumo: Uma doença de longo histórico existencial, a malária é uma parasitose que ainda coloca diversas regiões do mundo em risco, ocasionando milhares de mortes. A Organização Mundial de Saúde (OMS) recomenda a terapia combinada com artemisininas (ACT) como a primeira linha de tratamento medicamentoso para a doença, frequentemente em associações com o cloridrato de mefloquina. De modo similar a outras doenças multifatoriais, diversos estudos vêm sendo realizados acerca do tratamento da malária com o uso de compostos multifuncionais (Designed Multiple Ligands, DMLs), os quais apresentam potencial de agir simultaneamente sobre diferentes fatores patológicos. Uma das estratégias para a síntese de DMLs consiste na ligação molecular de fármacos distintos utilizando grupos conectores (linkers). As propriedades físico-químicas dos monossacarídeos e seus derivados os tornam um bom alvo para uso como grupos conectores para a síntese de antimaláricos multifuncionais. Até o momento, não foram descritos na literatura o uso de derivados do ácido tartárico na associação molecular entre a mefloquina e outros antimaláricos. O presente trabalho teve como foco a avaliação de um monossacarídeo (D-glucose) e um ácido aldárico (ácido L-(+)-tartárico) como grupos conectores em duas estratégias distintas para a formação de DMLs de artemisinina e mefloquina. Modificações na estrutura do ácido tartárico geraram um linker isopropilideno derivado, o qual foi ligado ao nitrogênio piperidínico do cloridrato de mefloquina por meio de uma reação de Steglich na presença de DCC, com a formação de um grupo amida. O padrão de desdobramento de sinais da mistura diastereoisomérica formada sugere a formação predominante de um dos confôrmeros distintos para um dos dois diastereoisômeros formados. Esses produtos apresentaram indícios de ligação à dihidroartemisinina frente a análises espectrométricas, para a formação de DMLs. Os resultados apresentados constituem um importante ponto de partida na aplicação de fármacos associados a carboidratos e derivados no tratamento da malária e, consequentemente, demais doenças multifatoriais. Palavras-chave: Malária, Artemisinina, Mefloquina, DML, monossacarídeos. / Abstract: A long-existing disease, malaria still is a parasitosis endangering many regions around worldwide, causing thousands of deaths. World Health Organization (WHO) recommends artemisinin combination therapy (ACT) as the fisrt-line medical treatment for malaria, often associating it with mefloquine hydrochloride. In the same way to other multifactorial diseases, several studies have been conducted on using designed multiple ligands (DMLs) on malaria treatment. This class of compounds demonstrates potential on acting simultaneously over multiple targets of the pathologies. One of the strategies for DML synthesis consists on linking distinct drugs covalently through connecting groups (linkers). The physiochemical properties of monosaccharides and their derivatives make them an interesting study subject as antimalarial DMLs connecting groups. ). Recent literature does not describe the use of tartaric acid derivatives as connecting groups between mefloquine and other antimalarials. This study focused on evaluating a monosaccharide (D-glucose) and an aldaric acid (L-(+)-tartaric acid) as linkers in two different strategies for artemisinin-mefloquine DML synthesis. Modifications in tartaric acid structure generated an isopropylidene linker, which reacted with mefloquine hydrochloride's piperidine nitrogen by Steglich amidation in the presence of catalyst DCC. NMR signal patterns of the diastereoisomerical mixture suggest the predominant formation of one of the two obtained conformers. This diastereoisomerical mixture showed spetrometrical evidence on DML formation through dihydroartemisinin conjugation. The present results can be considered an important starting point for the use of carbohydrate-associated drugs for malaria and other multifactorial diseases treatment. Keywords: Malaria, Artemisinin, Mefloquine, DML, monosaccharides.

Orientador: Prof. Dr. Fabio Furlan Ferreira / Tese (doutorado) - Universidade Federal do ABC, Programa de Pós-Graduação em Nanociências e Materiais Avançados, 2017. / A malária, apesar de ser uma doença tratável, ainda continua causando um grande número de mortes, principalmente no continente africano, sendo considerada uma das doenças parasitárias mais prevalecentes no mundo. A recomendação da organização mundial da saúde (OMS) para o tratamento da malária consiste na utilização de terapia combinada de artemisinina (artemisinin combined therapy - ACT). A ACT visa combinar a artemisinina ou um derivado com outro fármaco antimalárico que tenha um maior tempo de meia-vida e, assim, tornar o tratamento mais eficaz e evitar o aparecimento de resistência dos parasitas aos antimaláricos. O MEFAS é um novo sal híbrido derivado do artesunato e da mefloquina ¿ dois compostos antimaláricos ¿ que apresenta dois mecanismos de ação diferentes e promissoras características que viabiliza a sua utilização no tratamento da malária. Neste contexto, foi realizado um estudo estrutural do MEFAS em estado sólido e foi proposta uma síntese mecanoquímica para sua obtenção. Com o uso da difração de raios X por policristais (DRXP) foi verificado que uma das amostras de MEFAS estudadas, apresenta uma fase amorfa. A estabilidade química do MEFAS também foi estudada, visto que fases amorfas tendem a ser instáveis; os resultados mostraram que o MEFAS se degradou após dezoito meses de armazenamento, formando a diidroartemisinina (DHA). Isto foi evidenciado com o uso das técnicas de espectroscopia vibracional na região do infravermelho por transformada de Fourier (FTIR), ressonância magnética nuclear de estado sólido (RMN) e também pelos dados de DRXP e método de Rietveld. A estabilidade química do MEFAS em solventes orgânicos também foi estudada. Para os solventes testados, o MEFAS demonstrou ser estável quimicamente apenas em éter etílico. Por fim, uma rota de síntese via mecanoquímica é proposta para a obtenção do MEFAS, com a possibilidade de utilização de pequenas quantidades de solventes. Essa é uma boa estratégia, pois é uma rota de síntese mais rápida, comparada com a obtenção do MEFAS via reação química em solução, e ainda é uma síntese considerada "química verde", ou seja, um método sustentável. Os resultados obtidos pelas técnicas de FTIR e RMN indicaram que a síntese mecanoquímica foi promissora na formação do MEFAS, sendo que após quinze minutos de moagem foi obtido o sal hibrido desejado. / Malaria, despite being a treatable disease, still continues to cause a large number of deaths, especially on the African continent, and is considered one of the most prevalent parasitic diseases in the world. The recommendation of the World Health Organization (WHO) for the treatment of malaria is the use of artemisinin combination therapy ¿ ACT. ACT aims to combine artemisinin or derivative with another antimalarial drug that has a longer half-life and thus make treatment more effective and prevent the emergence of parasite resistance to antimalarials. The MEFAS, a new hybrid salt derived from artesunate and mefloquine ¿ two antimalarials compounds ¿ has two different mechanisms of action and presents promising characteristics that make its use feasible in the treatment of malaria. In this context, a structural study of MEFAS in solid state was performed and a mechanochemical synthesis was proposed to obtain this hybrid salt. With the use of X-ray powder diffraction data (XRPD) it was verified that the MEFAS is in the amorphous form. The chemical stability of MEFAS has also been studied, since that the amorphous phases tend to be unstable; the results showed that MEFAS degraded after eighteen months of storage. When degradation of this hybrid salt occurs, dihydroartemisinin (DHA) is formed. This was evidenced by Fourier transform infrared (FTIR) spectroscopy, nuclear magnetic resonance (NMR) as well as by the Rietveld method with X-ray powder diffraction data. Finally, a route of synthesis via mechanochemistry is proposed to obtain the MEFAS, with the possibility of using catalytic amounts of solvents. This is a good strategy and is still a synthesis considered "green chemistry", that is, a more ecologically correct method. The results obtained by FTIR and NMR techniques indicated that the mechanochemical synthesis was promising in the formation of MEFAS, after fifteen minutes of milling the desired hybrid salt was obtained.

Orientador: Fabio Furlan Ferreira / Dissertação (mestrado) - Universidade Federal do ABC, Programa de Pós-Graduação em Nanociências e Materiais Avançados, 2013

A mefloquina (MQ), fármaco utilizado na profilaxia e tratamento da malária ocasionada por Plasmodium falciparum resistente à cloroquina, é comercializada na forma racêmica. Apresenta disposição cinética estereosseletiva e ação farmacológica diferencial entre os enantiômeros. A maioria dos métodos analíticos desenvolvidos para análise do fármaco em plasma utiliza como técnicas de preparação das amostras, a extração líquido-líquido ou a extração em fase sólida. Por outro lado, a microextração em fase líquida (LPME), técnica recentemente desenvolvida, pode oferecer resultados bastante satisfatórios para amostras complexas, como fluidos biológicos. Portanto, o presente trabalho teve por finalidade o desenvolvimento e validação de um método analítico empregando a cromatografia líquida de alta eficiência com fases estacionárias quirais juntamente com a LPME para a análise enantiosseletiva da MQ em plasma. Empregando-se a coluna Chiralpak AD com fase móvel constituída por hexano/etanol/DEA (97:3:0,05, v/v/v), obteve-se a separação dos enantiômeros da MQ, com tempos de retenção reduzidos e resolução apropriada. Utilizando-se uma membrana capilar de polipropileno, juntamente com éter diexílico (fase orgânica) e ácido perclórico 10 mmol L-1 (fase aceptora) como componentes do sistema de três fases, obteve-se excelente isolamento dos interferentes endógenos aliado a um enriquecimento satisfatório dos analitos, sendo então possível a validação do método desenvolvido. A metodologia otimizada apresentou linearidade satisfatória no intervalo de 50 ? 1500 ng mL-1 com coeficientes de determinação > 0,998 para ambos enantiômeros. Os valores de recuperação absoluta de (-)-(SR)-MQ e (+)-(RS)-MQ foram 33,2% e 35,0%, respectivamente. Precisão e exatidão, avaliadas por estudos intra-ensaio e interensaio, foram < 15% para ambos enantiômeros. Além disso, não foram observadas racemização ou degradação do fármaco durante a preparação das amostras e análise cromatográfica. Posteriormente, o método desenvolvido e validado foi aplicado em um estudo-piloto de disposição cinética em ratos. Verificou-se que a disposição cinética da MQ em ratos foi estereosseletiva, já que maiores concentrações de (+)-(RS)-MQ foram obtidas em todos os tempos de análise avaliados. / Mefloquine (MQ), a drug used for prophylaxis and treatment of malaria caused by chloroquine-resistant strains of Plasmodium falciparum, is commercialized as a racemic mixture. MQ enantiomers demonstrate differential stereoselective dispositions and pharmacodynamic actions. The majority of methods developed for the determination of mefloquine in plasma includes liquid-liquid or solid-phase extraction as sample preparation. On the other hand, liquid-phase microextraction (LPME), a recently developed technique, may offer satisfactory results for complex matrices, such as biological fluids. Therefore, the aim of this work was to develop and validate an analytical method using chiral high-performance liquid chromatography combined with LPME for the enantioselective analysis of MQ in plasma. Employing a Chiralpak AD column with hexane/ethanol/DEA (97:3:0.05, v/v/v) as mobile phase, separation of MQ enantiomers was achieved with short retention times and appropriate resolution. Using a polypropylene-based capillary membrane together with di-n-hexyl ether (organic phase) and 10 mmol L-1 perchloric acid (acceptor phase) as components of a three-phase system, an excelent clean-up of endogenous interferents, allied with a satisfactory enrichment of analytes, was obtained, which allowed method validation. The optimized methodology exhibited good linearity over a 50 - 1500 ng mL-1 range with correlation coefficients of > 0.998 for both enantiomers. The mean recoveries of (-)-(SR)-MQ and (+)-(RS)-MQ were 33.2 and 35.0%, respectively. Precision and accuracy, demonstrated by within-day and between-day assays, were lower than 15% for both enantiomers. Furthermore, no racemization or degradation were seen during sample preparation and chromatographic analysis. Finally, the developed and validated method was applied to a pilot pharmacokinetic assay in rats. An enantiosselective kinetic disposition of MQ enantiomers was observed in rat plasma, as concentrations of (+)-(RS)-MQ were greater than its antipode at all measured times.

Submitted by Edisangela Bastos (edisangela@ufpa.br) on 2013-05-20T22:18:00Z No. of bitstreams: 2 license_rdf: 23898 bytes, checksum: e363e809996cf46ada20da1accfcd9c7 (MD5) Dissertacao_ValidacaoMetodologiaAnalitica.pdf: 647101 bytes, checksum: 9ac4ae0c678d90b0ac188167bf3d7edb (MD5) / Approved for entry into archive by Ana Rosa Silva(arosa@ufpa.br) on 2013-05-22T14:33:17Z (GMT) No. of bitstreams: 2 license_rdf: 23898 bytes, checksum: e363e809996cf46ada20da1accfcd9c7 (MD5) Dissertacao_ValidacaoMetodologiaAnalitica.pdf: 647101 bytes, checksum: 9ac4ae0c678d90b0ac188167bf3d7edb (MD5) / Made available in DSpace on 2013-05-22T14:33:17Z (GMT). No. of bitstreams: 2 license_rdf: 23898 bytes, checksum: e363e809996cf46ada20da1accfcd9c7 (MD5) Dissertacao_ValidacaoMetodologiaAnalitica.pdf: 647101 bytes, checksum: 9ac4ae0c678d90b0ac188167bf3d7edb (MD5) Previous issue date: 2010 / Dentre os principais desafios para o controle da malária no Brasil e no mundo, o advento da resistência do plasmódio, em especial do Plasmodium falciparum, se apresenta como o de maior relevância. A mefloquina é o fármaco de primeira linha para o tratamento da malária falciparum, e a disponibilidade de métodos sensíveis e baixo custo para monitorização das concentrações sanguíneas do fármaco e da carboximefloquina auxilia na otimização dos esquemas terapêuticos. Neste sentido, foi validada metodologia analítica, de acordo com parâmetros sugeridos pelos órgãos regulamentadores oficiais, para determinação de mefloquina e seu derivado carboxilado em amostra de sangue total adsorvida em papel de filtro. Foi empregado cromatografia líquida de alta eficiência após extração líquido-líquido dos analitos de interesse. A detecção foi realizada em λ = 222nm. Não foi observada interferência de outros antimaláricos comumente utilizados. O método foi linear em intervalo de concentração de 0,25 a 2,5 μg/mL, para mefloquina e seu derivado carboxilado. O limite de detecção foi de 35 ng/mL e do de quantificação de. 70 ng/mL, para mefloquina e carboximefloquina, respectivamente. A precisão intra ensaio média foi 31±4 % para mefloquina e de 21±5 % para carboximefloquina. A precisão inter ensaio média foi de e 38±4% para mefloquina e de 25±7% para carboximefloquina. A recuperação média para concentrações de mefloquina variando de 0,25 a 2,5 μg/mL foi de 83± 14%, e de carboximefloquina nas concentrações de 0,375 a 3740 μg/mL foi de 88±11%. O fármaco foi estável nas amostras adsorvidas em papel de filtro pelo período de um mês. O método foi robusto para pequenas variações de pH da fase móvel. Para avaliar a aplicabilidade do método foi realizada determinação dos analítos em amostras de sangue adsorvidas em papel de filtro de pacientes com malária falciparum. A concentração média de mefloquina foi de 0,861±0,723 μg/mL e de carboximefloquina de 0,472±0,086 μg/mL. Os parâmetros de validação da metodologia analítica seguem as recomendações propostas pelos órgãos oficiais sendo o método adequado para determinação de mefloquina e carboximefloquina em amostras de sangue total adsorvidas em papel de filtro. / Among the main challenges for malaria control in Brazil and in the world, the advent of resistance to the Plasmodium, particularly Plasmodium falciparum, is presented as the most relevant. Mefloquine is a drug of first line for the treatment of falciparum malaria, and the availability of sensitive methods and low cost for monitoring of blood concentrations of the drug and carboxymefloquine assists in the optimization of drug regimens. In this sense, analytical methodology was validated in accordance with the parameters suggested by official regulatory agency for determination of mefloquine and its carboxylated derivative on the whole blood sample adsorbed on filter paper. The method was employed using High Performance Liquid Chromatography after liquid-liquid extraction of the analytes. The detection was performed at 222nm. No interference was observed in other antimalarials commonly used. The method was linear in concentration range from 0.25 to 2.5 μg/mL for mefloquine and its carboxylated derivative. The detection and quantification limits were 35 ng/mL and 70 ng/mL for mefloquine and carboxymefloquine, respectively. The average intra assay precision was 31±4% for mefloquine and 21±5% for carboxymefloquine. The average inter assay precision was 38±4% for mefloquine and 25±7% for carboxymefloquine. The average of recovery for concentrations of mefloquine ranging from 0.25 to 2.5μg/mL was 83±14% and carboxymefloquine varying from 0.375 to 3740 μg/mL was 88±11%. The drug was stable in samples adsorbed on filter paper for a period of a month. . The method showed to be robust for small changes on pH of the mobile phase. To evaluate the applicability of the method was performed determination of analytes in blood samples adsorbed on filter paper from patients with falciparum malaria. The average concentration of mefloquine was 0.861±0.723 μg/mL and carboxymefloquine 0.472±0.086 μg/mL. The validation parameters of the analytical methodology followed the recommendations proposed by the official agencies and the method showed to be appropriate for determination of mefloquine and carboxymefloquine in whole blood samples adsorbed on filter paper.

A mefloquina (MQ), fármaco utilizado na profilaxia e tratamento da malária ocasionada por Plasmodium falciparum resistente à cloroquina, é comercializada na forma racêmica. Apresenta disposição cinética estereosseletiva e ação farmacológica diferencial entre os enantiômeros. A maioria dos métodos analíticos desenvolvidos para análise do fármaco em plasma utiliza como técnicas de preparação das amostras, a extração líquido-líquido ou a extração em fase sólida. Por outro lado, a microextração em fase líquida (LPME), técnica recentemente desenvolvida, pode oferecer resultados bastante satisfatórios para amostras complexas, como fluidos biológicos. Portanto, o presente trabalho teve por finalidade o desenvolvimento e validação de um método analítico empregando a cromatografia líquida de alta eficiência com fases estacionárias quirais juntamente com a LPME para a análise enantiosseletiva da MQ em plasma. Empregando-se a coluna Chiralpak AD com fase móvel constituída por hexano/etanol/DEA (97:3:0,05, v/v/v), obteve-se a separação dos enantiômeros da MQ, com tempos de retenção reduzidos e resolução apropriada. Utilizando-se uma membrana capilar de polipropileno, juntamente com éter diexílico (fase orgânica) e ácido perclórico 10 mmol L-1 (fase aceptora) como componentes do sistema de três fases, obteve-se excelente isolamento dos interferentes endógenos aliado a um enriquecimento satisfatório dos analitos, sendo então possível a validação do método desenvolvido. A metodologia otimizada apresentou linearidade satisfatória no intervalo de 50 ? 1500 ng mL-1 com coeficientes de determinação > 0,998 para ambos enantiômeros. Os valores de recuperação absoluta de (-)-(SR)-MQ e (+)-(RS)-MQ foram 33,2% e 35,0%, respectivamente. Precisão e exatidão, avaliadas por estudos intra-ensaio e interensaio, foram < 15% para ambos enantiômeros. Além disso, não foram observadas racemização ou degradação do fármaco durante a preparação das amostras e análise cromatográfica. Posteriormente, o método desenvolvido e validado foi aplicado em um estudo-piloto de disposição cinética em ratos. Verificou-se que a disposição cinética da MQ em ratos foi estereosseletiva, já que maiores concentrações de (+)-(RS)-MQ foram obtidas em todos os tempos de análise avaliados. / Mefloquine (MQ), a drug used for prophylaxis and treatment of malaria caused by chloroquine-resistant strains of Plasmodium falciparum, is commercialized as a racemic mixture. MQ enantiomers demonstrate differential stereoselective dispositions and pharmacodynamic actions. The majority of methods developed for the determination of mefloquine in plasma includes liquid-liquid or solid-phase extraction as sample preparation. On the other hand, liquid-phase microextraction (LPME), a recently developed technique, may offer satisfactory results for complex matrices, such as biological fluids. Therefore, the aim of this work was to develop and validate an analytical method using chiral high-performance liquid chromatography combined with LPME for the enantioselective analysis of MQ in plasma. Employing a Chiralpak AD column with hexane/ethanol/DEA (97:3:0.05, v/v/v) as mobile phase, separation of MQ enantiomers was achieved with short retention times and appropriate resolution. Using a polypropylene-based capillary membrane together with di-n-hexyl ether (organic phase) and 10 mmol L-1 perchloric acid (acceptor phase) as components of a three-phase system, an excelent clean-up of endogenous interferents, allied with a satisfactory enrichment of analytes, was obtained, which allowed method validation. The optimized methodology exhibited good linearity over a 50 - 1500 ng mL-1 range with correlation coefficients of > 0.998 for both enantiomers. The mean recoveries of (-)-(SR)-MQ and (+)-(RS)-MQ were 33.2 and 35.0%, respectively. Precision and accuracy, demonstrated by within-day and between-day assays, were lower than 15% for both enantiomers. Furthermore, no racemization or degradation were seen during sample preparation and chromatographic analysis. Finally, the developed and validated method was applied to a pilot pharmacokinetic assay in rats. An enantiosselective kinetic disposition of MQ enantiomers was observed in rat plasma, as concentrations of (+)-(RS)-MQ were greater than its antipode at all measured times.

Submitted by Cássio da Cruz Nogueira (cassionogueirakk@gmail.com) on 2017-10-18T14:51:39Z No. of bitstreams: 2 license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) Dissertacao_CorrelacaoTeoresSericos.PDF: 732831 bytes, checksum: 3bf43f8f4706176b775d0e79390d6d61 (MD5) / Approved for entry into archive by Irvana Coutinho (irvana@ufpa.br) on 2017-11-08T12:16:16Z (GMT) No. of bitstreams: 2 license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) Dissertacao_CorrelacaoTeoresSericos.PDF: 732831 bytes, checksum: 3bf43f8f4706176b775d0e79390d6d61 (MD5) / Made available in DSpace on 2017-11-08T12:16:16Z (GMT). No. of bitstreams: 2 license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) Dissertacao_CorrelacaoTeoresSericos.PDF: 732831 bytes, checksum: 3bf43f8f4706176b775d0e79390d6d61 (MD5) Previous issue date: 2010 / A malária é uma das principais causas de morbidade e mortalidade no mundo, com mais de 100 milhões de casos e pelo menos um milhão de mortes por ano. É uma doença presente nos países de clima tropical e subtropical do planeta. No Brasil, ocorre principalmente na região Amazônica, onde as condições climáticas favorecem a reprodução do vetor e a disseminação da doença. Com o surgimento da resistência do vetor aos inseticidas, a falta de uma vacina eficaz e, principalmente, a resistência do plasmódio aos antimaláricos disponíveis atualmente, se observou um ressurgimento e o avanço da doença pelo mundo. Dentre os fármacos empregados no tratamento da doença se destaca a mefloquina, que apresenta elevada lipossolubilidade, estando associada especificamente a um polipetídio (apo-A1) presente nas lipoproteínas de alta densidade (HDL). Desta forma, os eritrócitos infectados tendem a se ligar às partículas de HDL circulantes para obtenção do suprimento lipídico, o que favoreceria a passagem e o acúmulo do fármaco nestes. Contudo, pacientes com malária demonstram anormalidades no perfil lipídico, como diminuição dos valores do colesterol total, HDL e LDL, elevação dos valores da lac - tato desidrogenase e aumento moderado dos valores de triglicerídeos. O objetivo do trabalho consiste na correlação entre as concentrações séricas de colesterol total, HDL, LDL e triglicerídeos com os teores séricos de mefloquina (MQ) e carboximefloquina (CMQ) em pacientes com malária por Plasmodium falciparum não complicada. Para isso foi utilizado à dosagem bioquímica, através do auto analisador Cobas-plush para a determinação dos teores séricos do colesterol e frações e triglicerídeos e a Cromatografia líquida de alta efi - ciência para determinação das concentrações séricas de mefloquina e carboximefloquina. Foi observada diferença significativa nos níveis séricos de colesterol total, e das frações HDL e LDL, as quais aumentaram com o decorrer da evolução clínica dos pacientes, que corrobora com achados na literatura e foi observada diferença significativa nos níveis séricos de triglicerídeos, os quais reduziram com a evolução clínica dos pacientes. / Malaria is a major cause of morbidity and mortality worldwide, with over 100 million cases and at least one million deaths annually. It is a disease prevalent in the countries of tropical and subtropical climate of the planet. In Brazil, it occurs mainly in the Amazon region where climatic conditions favor the breeding of the vector and the spread of disease. With the emergence of vector resistance to insecticides, the lack of an effective vaccine, and especially the resistance of plasmodia to antimalarial drugs available today, there has been a resurgence and spread of the disease worldwide. Among the drugs used to treat the disease stands to mefloquine, which has high lipid solubility, being associated to a specific polipetídio (apo-A1) present in high density lipoproteins (HDL). Thus, infected erythrocytes tend to bind to circulating HDL particles to obtain the lipid supply, which would favor the passage and accumulation of the drug in these. However, malaria patients showed abnormal lipid profile, such as decreased levels of cholesterol total, HDL and LDL cholesterol, elevated values of lactate dehydrogenase, and a moderate increase of triglyceride level. This study is the correlation between serum concentrations of total cholesterol, HDL, LDL and triglycerides in serum levels of mefloquine (MQ) and carboximefloquina (CMC) in patients with falciparum malaria not complicated. For this we used the biochemical determination through self-plush Cobas analyzer to determine the levels of serum cholesterol and triglycerides and high performance liquid chromatography for determination of serum levels of mefloquine and carboximefloquina. Significant difference in serum total cholesterol, and HDL and LDL, which increased over the course of clinical evaluation, which corroborates findings in the literature and there was significant difference in serum triglycerides, which decreased with clinical outcome of patients.

Submitted by Edisangela Bastos (edisangela@ufpa.br) on 2013-05-06T22:24:50Z No. of bitstreams: 2 license_rdf: 23898 bytes, checksum: e363e809996cf46ada20da1accfcd9c7 (MD5) Dissertacao_DeterminacaoMefloquinaCarboximefloquina.pdf: 1291291 bytes, checksum: 9721045117f75e0d7367df44c1ce1bd2 (MD5) / Approved for entry into archive by Ana Rosa Silva(arosa@ufpa.br) on 2013-05-09T13:47:34Z (GMT) No. of bitstreams: 2 license_rdf: 23898 bytes, checksum: e363e809996cf46ada20da1accfcd9c7 (MD5) Dissertacao_DeterminacaoMefloquinaCarboximefloquina.pdf: 1291291 bytes, checksum: 9721045117f75e0d7367df44c1ce1bd2 (MD5) / Made available in DSpace on 2013-05-09T13:47:34Z (GMT). No. of bitstreams: 2 license_rdf: 23898 bytes, checksum: e363e809996cf46ada20da1accfcd9c7 (MD5) Dissertacao_DeterminacaoMefloquinaCarboximefloquina.pdf: 1291291 bytes, checksum: 9721045117f75e0d7367df44c1ce1bd2 (MD5) Previous issue date: 2008 / A determinação das concentrações plasmáticas e eritrocitárias de mefloquina (MQ) e carboximefloquina (CMQ) foram estudadas em crianças e adultos com malária por Plasmodium falciparum não complicada no estado do Amapá. Os pacientes adultos receberam esquema oral de MQ 20 mg/kg dividido em dois dias e artesunato 4 mg/kg/dia durante três dias. Para as crianças a dose de MQ seguiu o esquema preconizado pelo manual de terapêutica da malária. As concentrações eritrocitárias de MQ e CMQ foram quantificadas por cromatografia líquida de alta eficiência no terceiro dia de tratamento (D3) e os teores plasmáticos foram mensurados no terceiro e quadragésimo segundo dia após a instituição da terapia (D3 e D42). A concentração média de MQ e CMQ no plasma de crianças em D3 foram 1,84 ± 0,83 μg/mL e 1,44 ± 0,70 μg/mL, e a eritrocitária 5,26 ± 1,46 μg/mL e 1,18 ± 0,65 μg/mL. Em D42 as concentrações plasmáticas foram 0,45 ± 0,11 μg/mL e 0,51 ± 0,10 μg/mL, respectivamente. A relação entre as concentrações eritrocitárias e plasmáticas de MQ e CMQ foram 2,86 ± 1,27 e 0,75 ± 0,26. Nos indivíduos adultos, as concentrações de MQ e CMQ no plasma foram 2,43 ± 1,13 μg/mL e 1,10 ± 0,38 μg/mL, e as eritrocitárias 5,51 ± 1,92 μg/mL e 1,08 ± 0,35 μg/mL, respectivamente. A concentração plasmática em D42 foram 0,54 ± 0,15 μg/mL e 0,58 ± 0,93 μg/mL, respectivamente. A relação hemácia:plasma para MQ foi 3,03 ± 1,56 e para CMQ 1,12 ± 0,29. O coeficiente de correlação entre as concentrações plasmáticas e eritrocitárias de MQ nas crianças foi 0,035 e nos adultos 0,0436. Para CMQ o coeficiente de correlação foi 0,8722 nas crianças e 0,5155 nos adultos. O maior acúmulo de MQ no eritrócito nos permite enfatizar a importância do mecanismo de difusão simples para a entrada do fármaco na célula em função das suas características físico-químicas. / The determination of plasmatic and erythrocyte concentrations of mefloquine (MQ) and carboxymefloquine (CMQ) were studied in children and adults with malaria by Plasmodium falciparum not complicated in the Amapa state. The adult patients received oral outline of MQ 20 mg/kg divided in two days and artesunate 4 mg/kg/day for three days. For children the dose of MQ followed the schedule recommended by the manual of malaria therapy. Concentrations of MQ and CMQ in erythrocytes were quantified by high performance liquid chromatography on the third day of treatment (D3) and plasma levels were measured in the third and second fortieth day after the institution of therapy (D3 and D42). The average concentration of MQ and CMQ in plasma of children in D3 were 1.84 ± 0.83 μg/mL and 1.44 ± 0.70 μg/mL, and in erythrocytes 5.26 ± 1.46 μg/mL and 1.18 ± 0.65 μg/mL. In D42 the plasma concentrations were 0.45 ± 0.11 μg/mL and 0.51 ± 0.10 μg/mL, respectively. The relationship between plasma and erythrocytes concentrations of MQ and CMQ were 2.86 ± 1.27 and 0.75 ± 0.26. In adults, concentrations of MQ and CMQ in plasma were 2.43 ± 1.13 μg/mL and 1.10 ± 0.38 μg/mL, and in erythrocytes 5.51 ± 1.92 μg/mL and 1.08 ± 0.35 μg/mL, respectively. The plasma concentrations in D42 were 0.54 ± 0.15 μg/mL and 0.58 ± 0.93 μg/mL, respectively. The relationship erythrocyte:plasma for MQ was 3.03 ± 1.56 and 1.12 ± 0.29 to CMQ. The correlation coefficient between plasma and erythrocytes concentrations of MQ in children was 0.035 and adults 0.0436. For CMQ the correlation coefficient in children was 0.8722 and in adults 0.5155. The higher accumulation of MQ in the red blood cells allows us to emphasize the importance of the simple diffusion for the entry of the drug in the cell because of their physical and chemical characteristics.