L'objectif de cette thèse fut de développer un process pour la production d'acide peroxycarbolique à partir du peroxyde d'hydrogène et d'un acide carboxylique dans un réacteur continu. Dans un premier temps, la stabilité des espèces peroxydées fut étudiée en utilisant une méthode d'analyse en direct (spectromètre de masse). Un effort particulier a été apporté pour trouver un catalyseur hétérogène ne provoquant pas la décomposition des espèces peroxydées et ayant une activité catalytique similaire à l'acide sulfurique. Un réacteur en continu en lit fixe a été construit en utilisant des résines échangeuses de cation.

Dans le contexte de mondialisation actuel, les gouvernements se font de plus en plus concurrence pour attirer les firmes mobiles. Plusieurs articles ont montré que lorsque les gouvernements s'adonnent à la concurrence au niveau fiscal, il en découle une perte d'efficience. À l'aide d'un modèle simple d'équilibres de Nash, nous tentons de déterminer si cette perte d'efficience apparaît également dans un contexte de concurrence intergouvernementale au niveau du salaire minimum. Nous trouvons que sous certaines conditions, nous allons effectivement arriver à cette même conclusion et qu'ainsi il serait possible d'augmenter le bien-être de la population si les gouvernements coopéraient au moment de fixer leur salaire minimum respectif.

La présente étude avait pour objectif principal d'examiner la validité des tables de rendement dans la prédiction de l'évolution de la hauteur dominante des peuplements mixtes situés dans la région du Lac Duparquet (Abitibi-Témiscaminque, Québec). Plus précisément, nous avons d'abord mesuré la hauteur de la canopée pour la période 1945 à 2003 à partir de modèles numériques de surface (MNS) et de modèle numérique de terrain (MNT) photo-lidar pour ensuite les comparer avec les valeurs prédites par les modèles de Pothier et Savard (1998). Notre étude envisageait également une analyse des facteurs environnementaux qui pourraient affecter le développement des peuplements mixtes et en conséquence, engendrer un biais dans la prédiction de la croissance de la hauteur de ceux-ci. Nous avons réussi à reproduire avec succès les procédures de télédétection, puisque nous avons observé une précision sub-métrique pour les mesures altimétriques des MNS de 1965 et 1983 (0.67 m et 0.60 m respectivement) et une précision d'environ 1.65 m pour 1945. L'erreur quadratique de la hauteur dominante calibrée varie entre 57 cm et 2.12 m et le biais moyen absolu est entre 36 cm à 1.8 m. À partir de l'analyse des changements de la hauteur dominante entre 1945 et 2003, nous avons constaté que les modèles proposés dans Pothier et Savard (1998) prédisent la hauteur dominante avec une grande acuité pour l'ensemble des peuplements étudiés, à l'exception des peuplements mixtes dominés par les résineux. Les erreurs de prédictions étaient en dessous de 10 % pour les peuplements purs (PF : biais = 1.32% (0.27 m), RMSE = 6.61 % (1.36 m); PR : biais = 3.08 % (0,37 m), RMSE : 5.17 % (0.62 m)), et ce, pour les peuplements de dominance feuillue ou résineuse. Pour les peuplements mixtes, cependant, nous avons observé que le modèle a tendance à sous-estimer la hauteur dominante, notamment pour les résineux (MF : biais = -4.67 % (-0.86 m), RMSE = 1l.38 % (2.11 m); MR : biais: -11.92 % (-1.74 m), RMSE: 20.77 % (3.03 m)). Lorsque nous avons analysé le biais de prédiction en utilisant les variables environnementales, nous avons constaté que trois variables ont contribué de manière significative à la prédiction de l'erreur : le nombre d'essences dans la placette, la tolérance à l'ombre de l'essence dominante, ainsi que le temps depuis la dernière perturbation. Ainsi, le problème dans l'estimation de l'évolution de peuplements mixtes résineux semble être lié à de nombreux facteurs qui vont du trait fonctionnel de l'essence dominante (le sapin baumier est tolérant à l'ombre), à la dynamique du peuplement (âge, nombre d'essences, stabilité de la cohorte dominante, effet de la TBE). ______________________________________________________________________________ MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : forêt boréale mixte, modèles de croissance, hauteur dominante, photogrammétrie, altimétrie laser

La forêt boréale, seconde aire biotique terrestre sur Terre, est actuellement considérée comme un réservoir important de carbone pour l'atmosphère. Les modèles basés sur le processus des écosystèmes terrestres jouent un rôle important dans l'écologie terrestre et dans la gestion des ressources naturelles. Cette thèse examine le développement, la validation et l'application aux pratiques de gestion des forêts d'un tel modèle. Tout d'abord, le module récemment développé d'échange du carbone TRIPLEX-Flux (avec des intervalles de temps d'une demi heure) est utilisé pour simuler les échanges de carbone des écosystèmes d'une forêt au peuplement boréal et mixte de 75 ans dans le nord est de l'Ontario, d'une forêt avec un peuplement d'épinette noire de 110 ans localisée dans le sud de Saskatchewan, et d'une forêt avec un peuplement d'épinette noire de 160 ans située au nord du Manitoba au Canada. Les résultats des échanges nets de l'écosystème (ENE) simulés par TRIPLEX-Flux sur l'année 2004 sont comparés à ceux mesurés par les "tours de mesures de covariance des turbulences" et montrent une bonne correspondance générale entre les simulations du modèle et les observations de terrain. Le coefficient de détermination moyen (R2) est approximativement de 0.77 pour le peuplement mixte boréal, et de 0.62 et 0.65 pour les deux forêts d'épinette noire situées au centre du Canada. Le modèle est capable d'intégrer les variations diurnes de l'échange net de l'écosystème (ENE) de la période de pousse (de mai à août) de 2004 sur les trois sites. Le peuplement boréal mixte ainsi que les peuplements d'épinette noire agissaient tous deux comme des réservoirs de carbone pour l'atmosphère durant la période de pousse de 2004. Cependant le peuplement boréal mixte montre une plus grande productivité de l'écosystème, un plus grand piégeage du carbone ainsi qu'un meilleur taux de carbone utilisé comparé aux peuplements d'épinette noire. L'analyse de la sensibilité a mis en évidence une différence de sensibilité entre le matin et le milieu de journée, ainsi qu'entre une concentration habituelle et une concentration doublée de CO2. De plus, la comparaison de différents algorithmes pour calculer la conductance stomatale a montré que la production nette de l'écosystème (PNE) modélisée, utilisant une itération d'algorithme est conforme avec les résultats utilisant des rapports Ci/Ca constants de 0.74 et de 0.81 respectivement pour les concentrations courantes et doublées de CO2. Une variation des paramètres et des données variables de plus ou moins 10% a entrainé, respectivement pour les concentrations courantes et doublées de CO2, une réponse du modèle inférieure ou égale à 27.6% et à 27.4%. La plupart des paramètres sont plus sensibles en milieu de journée que le matin excepté pour ceux en lien avec la température de l'air, ce qui suggère que la température a des effets considérables sur la sensibilité du modèle pour ces paramètres/variables. L'effet de la température de l'air était plus important dans une atmosphère dont la concentration de CO2 était doublée. En revanche, la sensibilité du modèle au CO2 qui diminuait lorsque la concentration de CO2 était doublée. Sachant que, les incertitudes de prédiction des modèles proviennent majoritairement des hétérogénéités spatio-temporelles au cœur des écosystèmes terrestres, à la suite du développement du modèle et de l'analyse de sa sensibilité, sept sites forestiers à tour de mesures de flux (comportant trois forêts à feuilles caduques, trois forêts tempérées à feuillage persistant et une forêt boréale à feuillage persistant) ont été sélectionnés pour faciliter la compréhension des variations mensuelles des paramètres du modèle. La méthode de Monte Carlo par Markov Chain (MCMC) à été appliquée pour estimer les paramètres clefs de la sensibilité dans le modèle basé sur le processus de l'écosystème, TRIPLEX-Flux. Les quatre paramètres clefs sélectionnés comportent: un taux maximum de carboxylation photosynthétique à 25°C (Vmax), un taux du transport d'un électron (Jmax) saturé en lumière lors du cycle photosynthétique de réduction du carbone, un coefficient de conductance stomatale (m), et un taux de référence de respiration à 10°C (R10). Les mesures de covariance des flux turbulents du CO2 échangé ont été assimilées afin d'optimiser les paramètres pour tous les mois de l'année 2006. Après que l'optimisation et l'ajustement des paramètres ait été réalisée, la prédiction de la production nette de l'écosystème s'est améliorée significativement (d'environ 25%) en comparaison avec les mesures de flux de CO2 réalisés sur les sept sites d'écosystèmes forestiers. Les résultats suggèrent, dans le respect des paramètres sélectionnés, qu'une variabilité plus importante se produit dans les forêts à feuilles larges que dans les forêts d'arbres à aiguilles. De plus, les résultats montrent que l'approche par la fusion des données du modèle incorporant la méthode MCMC peut être utilisée pour estimer les paramètres basés sur les mesures de flux, et que des paramètres saisonniers optimisés peuvent considérablement améliorer la précision d'un modèle d'écosystème lors de la simulation de sa productivité nette et cela pour différents écosystèmes forestiers situés à travers l'Amérique du Nord. Finalement, quelques uns de ces paramètres et algorithmes testés ont été utilisés pour mettre à jour l'ancienne version de TRIPLEX comportant des intervalles de temps mensuels. En outre, le volume d'un peuplement et la quantité de carbone de la biomasse au dessus du sol des forêts d'épinette noire au Québec sont simulés en relation avec un peuplement des âges, cela à des fins de gestion forestière. Ce modèle a été validé en utilisant à la fois une tour de mesure de flux et des données d'un inventaire forestier. Les simulations se sont avérées réussies. Les corrélations entre les données observées et les données simulées (R2) étaient de 0.94, 0.93 et 0.71 respectivement pour le diamètre à l.3 m, la moyenne de la hauteur du peuplement et la productivité nette de l'écosystème. En se basant sur les résultats à long terme de la simulation, il est possible de déterminer l'âge de maturité du carbone du peuplement considéré comme prenant place à l'époque où le peuplement de la forêt prélève le maximum de carbone, avant que la récolte finale ne soit réalisée. Après avoir comparé l'âge de maturité du volume des peuplements considérés (d'environ 65 ans) et l'âge de maturité du carbone des peuplements considérés (d'environ 85 ans), les résultats suggèrent que la récolte d'un même peuplement à son âge de maturité de volume est prématuré. Décaler la récolte d'environ vingt ans et permettre au peuplement considéré d'atteindre l'âge auquel sa maturité du carbone prend place, mènera à la formation d'un réservoir potentiellement important de carbone. Aussi, un nouveau diagramme de la gestion de la densité du carbone du peuplement considéré, basé sur les résultats de la simulation, a été développé pour démontrer quantitativement les relations entre les densités de peuplement, le volume de peuplement et la quantité de carbone de la biomasse au dessus du sol à des stades de développement variés, dans le but d'établir des régimes de gestion de la densité optimaux pour le rendement de volume et le stockage du carbone. ______________________________________________________________________________ MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : écosystème forestier, flux de CO2, production nette de l'écosystème, eddy covariance, TRIPLEX-Flux module, validation d'un modèle, Markov Chain Monte Carlo, estimation des paramètres, assimilation des données, maturité du carbone, diagramme de gestion de la densité de peuplement

Nous construisons un modèle dépendant du temps, en géométrie tridimensionnelle sphérique, de la convection dans un manteau compressible et dissipatif qui est compatible avec la dynamique de l'écoulement mantellique instantané basé sur la tomographie sismique. Nous réalisons cet objectif à l'aide d'une méthode numérique pseudo-spectrale actualisée et révisée. En résolvant le problème direct de la convection thermique dans le manteau, nous obtenons une gamme réaliste de flux de chaleur à la surface de la Terre, variant de 37 TW pour une surface rigide à 44 TW pour une surface avec plaques tectoniques couplés à l'écoulement mantellique. De plus, nos modèles de convection prédisent des flux de chaleur à la frontière noyau-manteau (CMB) qui se trouvent à la limite supérieure des valeurs estimées précédemment, à savoir 13 TW et 20 TW, pour la surface rigide et la surface avec plaques, respectivement. Les deux conditions aux limites de surface, ainsi que les profils radiaux de viscosité inférés de la géodynamique, donnent des flux convectifs en état d'équilibre qui sont dominés par de longues longueurs d'onde tout à travers la partie inférieure du manteau. À savoir la condition de surface rigide donne un spectre d'hétérogénéité mantellique dominé par le degré 4 à 1 intérieur des couches limites thermiques (TBL), et la condition de surface avec plaques donne comme résultat un spectre dominé par le degré 1. Nous démontrons que la structure initiale thermique est fortement imprimée sur l'évolution future du manteau, et aussi que la mesure dans laquelle l'hétérogénéité initiale du manteau détermine la distribution de la température finale dépend de la condition à la limite de la surface. Notre exploration de la dépendance temporelle de l'hétérogénéité spatiale indique que, pour ces deux types de condition aux limites à la surface, les remontées de matière chaude provenant du manteau profond qui sont résolues dans le modèle tomographique sont des caractéristiques durables et stables de la convection dans le manteau terrestre. Ces panaches chauds profondément enracinées dans le manteau profond démontrent une longévité remarquable au cours de très longues des intervalles de temps géologiques. Cette stabilité des panaches profonds est principalement due à la forte viscosité dans le manteau inférieur inférée avec les données géodynamiques. Nous proposons également que les panaches mantelliques profondes sous les points chauds («hotspots») suivants : Pitcairn, Pâques, Galápagos, Crozet, Kerguelen, Caroline, et le Cap-Vert, sont les mieux résolus par l'imagerie tomographique du manteau à grand échelle. Afin de résoudre et évaluer la robustesse du problème inverse de la convection mantellique, nous considérons et comparons deux différentes techniques numériques actuellement utilisées dans la modélisation de la convection vers le passé : les méthodes de la quasi-réversibilité (QRV) et de l'advection vers l'arrière (BAD), sur un intervalle de temps de plus de 65 millions d'années. Nous définissons une nouvelle formulation du paramètre de régularisation pour la méthode QRV en terme d'une fonction dépendant du temps et nous quantifions la gamme des incertitudes suivantes, [7 à 29]% [11 à 37]% [8 à 33]%, et [6 à 9]% pour les champs de la divergence des plaques, les anomalies de gravité à l'air libre, la topographie dynamique de la surface, et la topographie de la CMB, respectivement. Les implications dominantes pour le problème inverse de la convection mantellique sont à la fois le choix d'un géotherme et le type de condition limite à la surface. Toutefois, l'impact critique sur la reconstruction de l'évolution thermique du manteau provient de l'intégration entre les hétérogénéités du manteau (structures décrites par degrés harmoniques l ≥ 1) et un géotherme «réaliste» (structure décrite par le degré harmonique l = 0), à l'intérieur des couches limites thermiques. ______________________________________________________________________________ MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : Flux de chaleur, tomographie sismique, tectonique planétaire, courants de convection, panaches mantelliques, points chauds, rhéologie du manteau, méthodes d'inversion, Cénozoïque.

Les changements climatiques et ses effets potentiels sur les systèmes environnementaux renforcent la nécessité de stratégies de gestion forestière qui augmentent l'adaptabilité et la capacité de séquestration du carbone (C) forestier. Un modèle qui évalue avec précision les changements dans la productivité des forêts et des stocks de C en réponse aux changements climatiques et la gestion des forêts va nous permettre d'évaluer l'impact des changements globaux sur les forêts. L'objectif de cette thèse était d'améliorer la compréhension de la façon dont les forêts existantes séquestrent une plus grande quantité de C à cause des changements climatiques mondiaux au moyen de stratégies d'aménagement forestier. Tout d'abord, un module de gestion des forêts incluant un modèle (TRIPLEX) basé sur les processus a été développé pour quantifier les effets des pratiques d'aménagement forestier (coupes d'éclaircie et coupes à blanc) sur la croissance des forêts, le rendement du bois et la séquestration du C en réponse à des conditions climatiques pour les forêts de pin gris (Pinus banksiana Lamb.). Ce modèle récemment mis au point (TRIPLEX-Management) a ensuite été utilisé pour étudier les moyens d'accroître la séquestration du C dans les forêts de pin gris en utilisant la gestion des forêts exploitées par l'industrie forestière pour la production de bois à long terme. Pour accroître la crédibilité et l'applicabilité du modèle, il a été validé par rapport à des sources de données multiples (mesures de eddy covariance, de stocks de C et de données de croissance d'arbres) et, par la suite, a été utilisé dans la projection des effets potentiels des changements climatiques et des coupes à blanc sur la dynamique du C de la forêt boréale (Populus tremuloides Michx.) et des forêts de pin gris. Finalement, les relations entre la diversité structurelle et les stocks de C dans les forêts dominées par l'épinette ont été examinées par analyse de corrélation, de régression linéaire multiple et de corrélation partielle. Dans le développement du modèle, la validation de ce dernier a montré que le « TRIPLEX-Management » a été généralement capable de simuler la réponse de croissance aux éclaircies pré-commerciales des peuplements de pins gris. Dans l'analyse des scénarios de gestion forestière, les résultats des simulations ont montré que les rotations courtes (10-20 ans par exemple) pourraient améliorer l'absorption du C et diminuer le risque des changements climatiques sur les forêts de pin gris. Les effets positifs des forêts éclaircies sur la production de bois ont été éliminés par le réchauffement climatique. En outre, un éventuel changement climatique sur la limite sud de la forêt boréale en Amérique du Nord pourrait améliorer le taux de séquestration du C s'il n'y avait pas d'épisodes de sécheresse sévère. Dans les forêts dominées par l'épinette, l'analyse statistique pour 411 placettes-échantillons permanentes a confirmé que la diversité structurelle du peuplement a eu un effet positif significatif sur les stocks de C hors sol, même si la relation était faible dans l'ensemble (les coefficients de corrélation de Spearman sont généralement de l'ordre de 0,319-0,600, P<0,01). En résumé, cette thèse présente une tentative d'améliorer notre compréhension du rôle de la gestion des forêts dans l'atténuation et dans l'adaptation des forêts aux changements climatiques. En conséquence, le raccourcissement de l'âge de rotation peut être nécessaire pour les forêts de trembles et de pins gris dans le but d'augmenter la séquestration du C pour une échelle donnée temporelle, et diminuer le risque des impacts des changements climatiques. Le maintien de la complexité de la composition et de la structure peut aider les forêts à s'adapter aux futures conditions environnementales et à absorber les perturbations (par exemple, les insectes, les maladies, les incendies, ou les sécheresses). Cette thèse a des implications pratiques pour l'utilisation de stratégies d'aménagement forestier pour atténuer les effets des changements climatiques futurs. ______________________________________________________________________________ MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : distribution des diamètres, gestion des forêts, gestion du carbone, hypothèse de la complémentarité de niches, indice del Shannon-Wiener, analyse de scénarios, durée de la rotation

Cette thèse de mathématiques appliquées en physiologie rénale a pour thème principal l'étude de l'homéostasie du calcium à travers le développement d'un modèle mathématique à l'échelle de l'organisme. Nous cherchons à répondre à certaines questions soulevées par les néphrologues dans le cas de pathologies impliquant la formation de calculs rénaux ou de calcifications. Nous examinons notamment les cas de l'hypercalciurie observée durant l'hyperparathyroïdie primaire dont les causes ne sont pas élucidées ainsi que les mécanismes de complexation du calcium et phosphate et notamment les conséquences d'une infusion intraveineuse de phosphate sur l'homéostasie du calcium. Notre modèle est composé d'équations différentielles décrivant la dynamique du calcium dans les compartiments impliqué dans son métabolisme (intestin, os, reins) ainsi que les mécanismes de régulation par l'hormone parathyroïdienne (PTH), la vitamine D3 et le récepteur sensible au calcium (CaSR). Ce modèle est par ailleurs couplé à un modèle de l'homéostasie du phosphate. Les résultats de ce modèle suggèrent que la présence ou non d'une hypercalciurie lors de l'hyperparathyroïdie primaire peut être expliquée par des mécanismes antagonistes dans la branche ascendante large de Henle, avec d'un côté le CaSR inhibant la réabsorption de calcium et de l'autre la PTH diminuant l'excrétion de calcium. Nous concluons que l'infusion intraveineuse de phosphate induit une hypocalcémie majeure, due principalement à la précipitation du calcium et du phosphate dans le plasma et dans l'os. En outre, cette étude suggère un retard dans l'activation de la synthèse de PTH par le phosphate. / This thesis of applied mathematics in renal physiology focuses on the study of calcium homeostasis, through the development of a mathematical model at the organism scale. This model is built based upon recent experimental studies as well as previous models in the field. We aim to answer several questions raised by nephrologists regarding diseases involving calcium stone formation or calcifications. In particular, we are interested in the origins of the hypercalciuria observed during primary hyperparathyroidism, the causes of which remain to be elucidated, the effects of bone resorption inhibition by bisphosphonates on calcium metabolism, as well as the consequences of an intravenous infusion of phosphate on calcium homeostasis. Our model is composed of differential equations describing the dynamics of calcium in the compartments involved in its metabolism (intestine, bone and kidneys), as well as complex feedback mechanisms by parathyroid hormone (PTH), vitamin D3 and the calcium sensing receptor (CaSR). Besides, this model is coupled to a phosphate homeostasis model. This model suggests that the variable presence of hypercalciuria during primary hyperparathyroidism can be explained by counteracting mechanisms in the thick ascending limb of Henle, involving on one hand the calcium sensing receptor, which inhibits calcium reabsorption, and on the other hand PTH which decreases calcium excretion. We conclude that the intravenous infusion of phosphate triggers a major hypocalcemia, mainly due to the precipitation of calcium and phosphate in both bone and plasma. Moreover, this study suggests a delay in the activation of PTH synthesis by phosphate

Les gliomes des bas-grade sont des tumeurs cérébrales lentement évolutives, affectant principalement les jeunes adultes, qui peuvent rester des années sans symptôme. Les patients peuvent être opérés, ou traités par radiothérapie ou chimiothérapie, avec deux thérapies possibles : le PCV et le témozolomide (TMZ).Nous souhaitons montrer dans ces travaux de thèse que la modélisation mathématique, à travers l'approche de population, peut permettre l'amélioration des traitements en termes de durée et d'amplitude de décroissance pour les gliomes de bas-grade traités par chimiothérapie (PCV et TMZ).Dans un premier temps, nous nous concentrons sur la possibilité de modifier le protocole d'administration du PCV, au niveau de la population, afin de prolonger la durée de décroissance tumorale. Nous concluons qu'espacer les cycles de traitement permet de repousser de manière significative le moment de recroissance de la tumeur.Dans un second temps, nous étudions l'évolution des gliomes de bas-grade traités par TMZ. Sur la base des données de tailles tumorales de 77 patients, ainsi que d'informations génétiques, nous développons un modèle K-PD à effets mixtes permettant de décrire la dynamique tumorale avant, et suite au traitement. Nous évaluons ensuite les capacités du modèle à prédire la durée et l'amplitude de la réponse tumorale, à partir de mesures précoces de tailles de la tumeur ainsi que des informations génétiques. Ces prédictions pourraient être utilisées pour aider les cliniciens à déterminer si le traitement doit être prolongé ou non, pour un patient donné.Enfin, nous nous intéressons plus particulièrement au phénomène de résistance au traitement par TMZ. A partir des mêmes données de tailles tumorales que précédemment, nous construisons un modèle PK-PD à effets mixtes décrivant l'apparition des cellules résistantes au sein de la tumeur. Ce modèle reproduit plus précisément l'évolution du TMZ dans l'organisme et son impact sur la tumeur. Il est utilisé pour optimiser le protocole thérapeutique au niveau individuel. A l'aide d'un algorithme d'optimisation, nous déterminons l'intervalle entre chaque cycle et la dose à administrer afin de prolonger la durée de décroissance tumorale tout en limitant l'émergence de résistance. Les protocoles ainsi optimisés sont évalués à l'aide d'une approche stochastique, permettant de tester la robustesse du modèle et de l'optimisation.A travers les différents travaux de cette thèse, nous montrons l'utilité de la modélisation mathématique pour aider à l'amélioration des traitements chimiothérapiques pour les patients souffrant de gliomes de bas-grade. Nous croyons que ces résultats peuvent être transposés à d'autres types de cancers. / Low-grade gliomas are slow-growing brain tumors, mainly affecting young adults who may remain without any symptoms for years. Patients can undergo surgery, or receive radiotherapy or chemotherapy with two different treatments: PCV of temozolomide (TMZ).In our different projects, we aim to show that mathematical modeling, and population approach, can allow to improve treatments, in terms of response duration and amplitude, for low-grade gliomas treated with chemotherapy (PCV and TMZ).In a first part, we focus on the possibility to modify PCV administration protocol, on a population level, to prolong tumor decrease duration. We claim that prolonging time interval between cycles enables us to significantly postpone the time to tumor regrowth.In a second part, we study the evolution of low-grade gliomas treated with TMZ. We analyze tumor size observations of 77 low-grade glioma patients, as well as genetic information, to develop a K-PD mixed-effects model describing tumor evolution before and after treatment onset. We then evaluate model capacity to predict tumor response duration and amplitude, on the base of early tumor sizes and genetic information. These predictions could be used to help clinicians to determine if they should prolong the treatment or not, for a given patient.In a last part, we more particularly focus on the phenomenon of resistance to TMZ. We build a PK-PD mixed-effects model describing the emergence of resistant tumor cells, using the same tumor size observations as previously. This model more accurately reproduces the evolution of TMZ in the body and its effect on the tumor. It is then used to optimize TMZ therapeutic protocol, on an individual level. Using an optimization algorithm, we determine the time interval between TMZ cycles, and the dose to administer, to prolong tumor decrease duration while limiting the emergence of resistance. The optimized protocols are evaluated with a stochastic approach, allowing to test the robustness of the model and the optimization.Through these different projects, we show the utility of mathematical modeling to help to improve chemotherapy treatments of low-grade glioma patients. We believe that these results could be transposed to other types of cancers.

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Endothelial cells (EC) are essential regulator of vascular homeostasis through the generation and release of various bioactive agents, including nitric oxide (NO). NO modulates several vascular functions such as vascular tone and permeability, through the stimulation of soluble guanylate cyclase (sGC) leading to the production of cGMP. Conversely, phosphodiesterases (PDEs) are enzymes metabolizing cyclic nucleotides (cGMP and cAMP) and are therefore major regulatory players for cGMP and cAMP signalling pathways. Although ECs are the main source of NO, little is known on the endothelial NO-cGMP signalling pathway and cellular outcomes. It was then hypothesized that a specific population of cGMP-phosphodiesterases allows ECs to stabilize cGMP levels despite the elevated production of NO. Expression of cGMP-phosphodiesterases was initially studied in resistance mesenteric arteries from mice. PDE5 and PDE6 were both found at mRNA and protein levels in native arteries but PDE6 is not found in cultured ECs. Interestingly, subcellular distributions of both enzymes were distinct. PDE5 appeared to be homogeneously distributed whilst PDE6 catalytic subunits (PDE6 and PDE6) showed a preferential staining in the perinuclear region. These results suggest that PDE6 might be involved in the regulation of cGMP microdomains. Based on these findings, a mathematical model was developed. Simulations of dynamic cGMP levels in ECs support the notion of cGMP microdomains dependent on PDE6 expression and localization. In the absence of PDE6, application of NO either as a single bolus or repetitive pulses led to a homogeneous increase in cGMP levels in ECs despite PDE5 homogeneous distribution. However, PDE6 subcellular targeting to the perinuclear membrane generated a cGMP-depleted perinuclear space. The findings from this study provide the first evidence of the expression and specific intracellular distribution of PDE6 in native endothelial cells that strongly support their involvement in the generation of cGMP microdomains / Les cellules endothéliales (CEs) participent au maintien de l’homéostasie vasculaire en générant et libérant de nombreux agents bioactifs, incluant l’oxyde nitrique (NO). Le NO module plusieurs fonctions vasculaires telles que le tonus et la perméabilité vasculaire via la stimulation de la guanylate cyclase soluble (GCs) provoquant la formation de GMPc. D’autre part, les phosphodiestérases (PDEs) sont des enzymes métabolisant les nucléotides cycliques (GMPc et AMPc) et participent donc à des étapes essentielles du contrôle des voies de signalisation du GMPc et de l’AMPc. Bien que les CEs soient la source principale de NO, la voie de signalisation NO-GMPc endothéliale et les répercussions fonctionnelles demeurent méconnues. Nous avons alors émis l’hypothèse qu’une population spécifique de PDEs ciblant le GMPc (PDEs-GMPc) permettrait aux CEs de maintenir des niveaux de GMPc faible malgré l’importante production de NO. L’expression des isoformes de PDEs-GMPc dans les artères mésentériques de souris fut initialement déterminée. PDE5 et PDE6 furent détectées tant sous la forme d’ARNm que de protéines dans les artères natives alors que PDE6 est absente de lignées de CEs en culture. La distribution intracellulaire des deux enzymes est distincte. Alors que PDE5 est distribué uniformément dans le cytoplasme des cellules endothéliales, les sousunités catalytiques de PDE6 ( et ) sont préférentiellement présentes dans la région périnucléaire. Ces résultats suggèrent que PDE6 puisse être impliqué dans le contrôle de microdomaines de GMPc. Des simulations effectuées à l’aide d’un modèle mathématique développé sur la base de ces données sont en accords avec la notion selon laquelle l’expression et la distribution subcellulaire de PDE6 sont responsables de microdomaines de GMPc dans l’endothélium. En absence de PDE6, l’ajout de NO sous forme de bolus unique ou répétée mène à une augmentation homogène de la concentration cytoplasmique en GMPc malgré la présence de PDE5. Toutefois, la présence de PDE6 à la membrane péri-nucléaire crée un espace péri-nucléaire pauvre en GMPc. Les résultats de cette étude forment les premières évidences de l’expression et de la distribution intracellulaire hétérogène de PDE6 dans les cellules endothéliales natives et suggèrent leur implication dans la génération de microdomaines.