Sendo o método mais preciso para estimar a dose absorvida em radioterapia, o Método de Monte Carlo (MMC) tem sido amplamente utilizado no planejamento de tratamento radioterápico. No entanto, a sua eciência pode ser melhorada para aplicações clínicas de rotina. Nesta dissertação é apresentado o código CUBMC, um código de Monte Carlo que simula o transporte de fótons para cálculo de dose, desenvolvido na plataforma CUDA (Compute Unified Device Architecture). A simulação de eventos físicos é baseada no algoritmo presente no código PENELOPE, e as tabelas de seção de choque utilizadas são geradas pela rotina MATERIAL, também presente no código PENELOPE. Os fótons são transportados em objetos simuladores descritos por voxels. Existem duas abordagens distintas utilizadas para a simulação. A primeira delas obriga o fóton a realizar uma parada toda vez que cruza a fronteira de um voxel, a segunda e pelo Método de Woodcock, onde o fóton ignora a existência de fronteiras e é transportado em um meio homogêneo fictício. O código CUBMC tem como objetivo ser uma opção de código simulador que, ao utilizar a capacidade de processamento paralelo de unidades de processamento gráfico (GPU), apresente alto desempenho em máquinas compactas e de baixo custo, podendo assim ser aplicado em casos clínicos e incorporado a sistemas de planejamento de tratamento em radioterapia. / As the most accurate method to estimate absorbed dose in radiotherapy, Monte Carlo Method (MCM) has been widely used in radiotherapy treatment planning. Nevertheless, its efficiency can be improved for clinical routine applications. In this master thesis, the CUBMC code is presented, a GPU-based MC photon transport algorithm for dose calculation under the Compute Unified Device Architecture (CUDA) platform. The simulation of physical events is based on the algorithm used in PENELOPE, and the cross section table used is the one generated by the MATERIAL routine, also present in PENELOPE code. Photons are transported in voxel-based geometries with different compositions. There are two distinct approaches used for transport simulation. The first of them forces the photon to stop at every voxel frontier, the second one is the Woodcock method, where the photon ignores the existence of borders and travels in homogeneous fictitious medium. The CUBMC code aims to be an alternative for Monte Carlo simulator code that, by using the capability of parallel processing of graphics processing units (GPU), provides high performance simulations in low cost compact machines, and thus can be applied in clinical cases and incorporated in treatment planning systems for radiotherapy.

Neste trabalho desenvolvemos um potencial empírico para descrever as ligações químicas entre os átomos de silício, nitrogênio e hidrogênio usando a forma funcional de Tersoff. Exploramos as propriedades estruturais do nitreto de silício amorfo (a-SiNx:Hy) via simulação Monte Carlo e comparamos com dados experimentais. A boa descrição do sistema a-SiNx:Hy, para uma faixa de valores da concentração de nitrogênio (0<x<1,5) e da concentração de hidrogênio (0<y<40%) mostra que o modelo é realístico. Dependendo da concentração de nitrogênio, o hidrogênio possui preferência química diferente para ligar-se ao nitrogênio ou ao silício, o que é corroborado por resultados experimentais. Além do que, a incorporação do hidrogênio reduz consideravelmente a concentração de átomos subcoordenados no material. A estrutura eletrônica do amorfo e defeitos pontuais no nitreto de silício cristalino foram estudadas usando cálculos de primeiros princípios resolvendo as equações de Kohn-Sham. Para tal estudo as configurações inicialmente foram criadas via modelo empírico e serviram como entrada para o cálculo ab initio da energia total e das forças. Nossos resultados mostram que o hidrogênio tem um papel importante nas propriedades estruturais e eletrônicas do nitreto de silício amorfo. Em particular, demonstramos que o hidrogênio remove parcialmente níveis do gap de energia devido a saturação de ligações pendentes. / In this work we developed an empirical potential to describe the chemical bond among silicon, nitrogen and hydrogen atoms using the Tersoff functional form. We explored the structural properties of amorphous silicon nitride (a-SiNx:H,) through the Monte Carlo simulations and compared with experimental data. The good description of the a-SiNx:Hy, systems for a wide range of nitrogen contents (0<x<1.5) and hydrogen contents (0<y<40%) show the reliability of this model. Depending on nitrogen content, hydrogen has a different chemical preference to bond to either nitrogen or silicon, which is corroborated by experimental finding. Besides, hydrogen incorporation reduced considerably the concentration of undercoordinated atoms in the material. Electronic structure of amorphous and point defects in crystalline silicon nitride were studied using first-principles calculations solving the Kohn-Sham equations. For such study the configurations were created initially by empirical model as input for the ab initio total energy and forces calculations. Our results show that hydrogen plays an important role in the structural and electronic properties of amorphous silicon nitride. In particularly we demonstrated the role played by hydrogen to remove partially the levels in the energy gap due saturation of the dangling bond.

Neste trabalho, o método de Monte Carlo e a resolução da Equação Mestra foram utilizados para simular o processo de difusão espectral da excitação em um sistema polimérico emissor de luz. A metodologia utilizada incorpora a relaxação energética intramolecular, a migração de energia incoerente entre segmentos conjugados e o processo final radiativo (luminescência). O principal objetivo é comparar os resultados da simulação e de experimentos envolvendo medidas de absorção, de excitação óptica e de luminescência realizadas no IFSC ao longo dos últimos anos ou provenientes da literatura especializada. Além disso, a simulação pretende elucidar a natureza dos processos fotofísicos em semicondutores orgânicos e testar a validade de teorias analíticas existentes, o que é essencial para a aplicação dessa classe de materiais como dispositivos no futuro. Especial atenção é dada na análise do comportamento temporal da difusão espectral em sistemas homogêneos em que o acoplamento dipolar na transferência de energia é realizado entre uma matriz de segmentos conjugados distribuídas aleatoriamente. A temperatura foi incorporada ao modelo. A comparação dos resultados da simulação com os resultados experimentais permitiu comprovar a validade do modelo proposto, do programa utilizado e entender melhor características de parâmetros não conhecidos em polímeros conjugados, como a influência da forma da distribuição energética dos estados eletrônicos e a distribuição e da temperatura no processo de migração do éxciton. Foi possível reproduzir com sucesso os espectros de luminescência e de absorção em polímeros conjugados descritos na literatura. Além disso, a simulação permitiu explicar resultados relacionados a sistemas poliméricos homogêneos anisotrópicos como polímeros estirados por uma tensão mecânica e materiais não homogêneos híbridos contendo polímero conjugado emissor de luz e nanopartículas. A maior contribuição foi o entendimento do efeito da temperatura nas propriedades de emissão como deslocamento espectral e alargamento homogêneo. Efeitos anômalos, como o deslocamento da emissão com a temperatura e o alcance da difusão com o tempo, foram explicados em termos da termalização do estado excitado e frustração da migração. Por fim, foi possível estudar os processos fotofísicos envolvidos em heteroestruturas orgânicas contendo gradiente energético que permitem o controle da migração direcional do éxciton e suas propriedades de emissão a partir dos processos de transferência de energia tipo Förster (dipolo-dipolo). O controle sobre os processos fotofísicos do polímero luminescente foi realizado através da alteração tanto da orientação como do tamanho de conjugação do material de polimérico. / In the present work, the Monte Carlo method and the direct numerical integration of the Master Equation were employed to simulate the excitation spectral diffusion process in light emitting polymeric systems. The methodology employed a competition among the internal intra-molecular relaxation, the inter-molecular incoherent energy transfer via Förster mechanism and the final process that may be a radiative emission or a non radiative relaxation through a suppression center. This works main objective is to compare the simulation results with the experiments of absorption, optical excitation and luminescence carried out in our group, throughout the last years or from the specialized literature. Moreover, the simulation intends to elucidate the nature of the photophysical processes in organic semiconductors and to test the validity of existing theories, what is essential for the application of this class of materials to devices in the future. Special attention is given to the analysis of the time dependence and the effect of temperature in homogenous systems, where the energy transfer and spectral diffusion were carried out through a matrix of randomly distributed conjugated segments coupled by dipole interaction. The comparison of the simulation results with the experimental ones allowed to prove the validity of the model, the computational program and to better understand characteristic of parameters for conjugated polymers which are still studied. Different energy distributions of electronic states, molecular position and orientation are used in order to simulate molecular configurations obtained by various sample preparation methodologies. With the simulation, it was possible to reproduce with success the experimental luminescence and absorption spectra in polymers conjugated described in literature. Besides, the simulation allowed to explain the exciton migration and properties related to temperature, such as the red shift and broadening of the spectral lines of conjugated polymer emission. The non exponential characteristics of the emissions time resolved intensity curves have been reproduced. The simulation was used to understand effects of temperature on the spectral diffusion as well. Anomalies related to spectral shift emission spectra with temperature and the mean diffusion length with time were explained with the thermalization and frustration of the migration at sufficiently low temperatures and at long relaxation times. Finally, it was possible to study the photophysical processes present in organic heterostructures having energy gradient, as well as the control of the properties of emission via changing the Förster type energy transfer processes between emitting polymers. The control over the photophysical process of the luminescent polymer was accomplished by changing both orientation and mean conjugation length of the polymer material.

Le travail de cette thèse est méthodologique centré autour de l'imagerie du tenseur de diffusion par résonance magnétique (DTI) avec des développements incluant des simula- tion Monte Carlo des signaux RMN de diffusion dans des modèles géométriques du tissu cérébral et des acquisitions de séquence DTI haute résolution 3D pour aboutir à l'imagerie "fibre tracking" dans le cerveau de souris. Différents modèles géométriques de la substance blanche, grise ou encore incluant les deux structures sont proposés. Le principe de leur génération est décrit ainsi que la gestion des contraintes liées à la compartimentation. Il est montré aussi le principe de l'élaboration d'un nouveau “modèle composite” qui per- met de modéliser des géométries complexes comme le mélange de différentes structures ou encore des différentes orientations des axes des fibres de la substance blanche. Un avantage au modèle composite est sa simplicité et le gain en temps de calcul. Les résul- tats des simulations ont été confrontés à des données in vivo et ont permis d'interpréter l'origine des signaux et d'évaluer l'impact de certains paramètres géométriques sur ces signaux. Ils ont permis aussi d'optimiser les conditions d'acquisition. Une application majeure des développements de l'imagerie 3D haute résolution est son application dans un modèle apparenté à la schizophrénie chez la souris. Par comparaison à des souris nor- males, il est montré, pour la première fois en utilisant DTI et l'imagerie fibre tracking, une baisse du volume de la matière blanche et une réduction, voire une absence de la partie post-commissurale du fornix, un tract qui relaie l'hippocampe vers le corps mamillaire. / Le travail de cette thèse est méthodologique centré autour de l'imagerie du tenseur de diffusion par résonance magnétique (DTI) avec des développements incluant des simula- tion Monte Carlo des signaux RMN de diffusion dans des modèles géométriques du tissu cérébral et des acquisitions de séquence DTI haute résolution 3D pour aboutir à l'imagerie "fibre tracking" dans le cerveau de souris. Différents modèles géométriques de la substance blanche, grise ou encore incluant les deux structures sont proposés. Le principe de leur génération est décrit ainsi que la gestion des contraintes liées à la compartimentation. Il est montré aussi le principe de l'élaboration d'un nouveau “modèle composite” qui per- met de modéliser des géométries complexes comme le mélange de différentes structures ou encore des différentes orientations des axes des fibres de la substance blanche. Un avantage au modèle composite est sa simplicité et le gain en temps de calcul. Les résul- tats des simulations ont été confrontés à des données in vivo et ont permis d'interpréter l'origine des signaux et d'évaluer l'impact de certains paramètres géométriques sur ces signaux. Ils ont permis aussi d'optimiser les conditions d'acquisition. Une application majeure des développements de l'imagerie 3D haute résolution est son application dans un modèle apparenté à la schizophrénie chez la souris. Par comparaison à des souris nor- males, il est montré, pour la première fois en utilisant DTI et l'imagerie fibre tracking, une baisse du volume de la matière blanche et une réduction, voire une absence de la partie post-commissurale du fornix, un tract qui relaie l'hippocampe vers le corps mamillaire.

When a genetic factor is being studied for more than one response variable, estimates of the genetic covariances are essential, specially in breeding programs. In a genetic covariance analysis, genetic and residual mean cross-products are obtained. Stochastically, to quantify the magnitude of the joint variation of two response variables due to genetic effect with respect to the variation due to residual effect may allow one to make inferences about the significance of the associated genetic covariance. In this study it is presented tests of significance for genetic covariance upon a twofold way: tests that take into account the genetic and environmental effects and tests that only consider the genetic information. The first way refers to tests based on the mean cross-products ratio via nonparametric bootstrap resampling and Monte Carlo simulation of Wishart matrices. The second way of testing genetic covariance refers to tests based on adaptation of Wilks\' and Pillai\'s statistics for evaluating independence of two sets of variables. For the first type of tests, empirical distributions under the null hypothesis, i.e., null genetic covariance, were built and graphically analyzed. In addition, the exact distribution of mean cross-products ratio obtained from variables normally distributed with zero mean and finite variance was examined. Writing computational algorithms in R language to perform the proposed tests was also an objective of this study. Only under certain conditions does the probability density function of the product of two random Gaussian variables approximate a normal curve. Therefore, studying the distribution of a mean cross-products ratio as a quotient of two Gaussian variables is not suitable. Tests based on mean cross-products ratio are related to both the value of the genetic covariance and the magnitude of the latter relative to the residual covariance. And both approaches (bootstrap and simulation) are more sensitive than the tests based only on genetic information. The performance of the tests based on mean cross-products ratio is related to the quality of the original data set in terms of the MANOVA assumptions, and the test statistic does not depend on the estimation of the matrix of genetic covariances &Sigma;G. The adaptation of Wilks\' and Pillai\'s statistics can be used to test the genetic covariance. Their approximations to a &chi;21 distribution were checked and the accuracy of their inferences is related to the quality of G. / Quando um fator genético está sendo estudado em mais de uma variável de resposta, estimativas das covariâncias genéticas são essenciais, especialmente para programas de melhoramento. Em uma análise de covariância genética, produtos cruzados médios devido ao efeito genético, a partir do qual é obtida a covariância genética, e devido ao efeito residual são obtidos. Estocasticamente, quantificar a magnitude da variação conjunta de duas variáveis resposta devido ao efeito genético em relação à variação devida ao efeito residual pode permitir realizar inferências sobre a covariância genética associada. Neste estudo são apresentados testes de significância para a covariância genética de duas formas: testes que levam em conta os efeitos genéticos e ambientais (ou residuais) e testes que consideram apenas a informação genética. A primeira forma refere-se testes baseados na razão de produtos cruzados médios via bootstrap não paramétrico e simulação de matrizes Wishart pelo método de Monte Carlo. A segunda maneira de testar a covariância genética refere-se a testes com base em uma adaptação das estatísticas de Wilks e Pillai para avaliar a independência de dois conjuntos de variáveis. Para o primeiro tipo de testes, as distribuições empíricas sob a hipótese nula, ou seja, covariância genética nula, foram construídas e analisadas graficamente. Além disso, foi feito um estudo analítico da distribuição da razão de produtos cruzados médios obtidos a partir de variáveis normalmente distribuídas com média zero e variância finita. Escrever algoritmos computacionais em linguagem R para realizar os testes propostos também foi um dos objetivos deste estudo. Apenas sob certas condições a função de densidade de probabilidade do produto de duas variáveis aleatórias gaussianas aproxima-se da curva normal. Por conseguinte, o estudo da distribuição da razão de produtos cruzados médios como um quociente de duas variáveis gaussianas não é adequado. Os testes baseados na razão de produtos cruzados médios estão relacionados tanto com o valor da covariância genética quanto com a magnitude desta em relação à covariância residual. Ambas as abordagens (bootstrap e simulação) mostraram-se mais sensíveis do que os testes baseados apenas nas informações genéticas. O desempenho dos testes baseados na razão de produtos cruzados médios está relacionado à qualidade dos dados originais em termos das pressuposições da MANOVA, e a estatística de teste não depende da estimação da matriz de covariâncias genéticas &Sigma;G. A adaptação das estatísticas de Wilks e Pillai pode ser usada para testar a covariância genética. As aproximações à distribuição &Chi;21 foi verificada. A precisão de suas inferências está relacionada a qualidade da matriz G.

O trabalho tem por objetivo principal mensurar o risco financeiro da produção de tomate de mesa em duas importantes regiões produtoras do Brasil - Caçador (SC) e Mogi Guaçu (SP), representando a safra de verão e inverno respectivamente. Como objetivos específicos têm-se: descrever as propriedades tomaticultoras \"típicas\" de cada região e mensurar seu custo de implantação; compor o fluxo de caixa da produção para analisar a viabilidade econômica de cada propriedade \"típica\" e mensurar o risco econômico do negócio. Assim, fez-se uma análise determinista das variáveis que compõem o fluxo de caixa de cada região, entre 2006 e 2012, e dos indicadores de viabilidade econômica - Valor Presente Líquido (VPL) e Taxa Interna de Retorno (TIR). A descrição das propriedades \"típicas\" e o levantado do investimento inicial para a produção foi realizado por meio da metodologia do Painel. Para mensuração do risco financeiro realizou-se uma análise probabilística, com o cálculo do quantil negativo da distribuição de probabilidade das receitas líquidas operacionais (RLO) simuladas por Monte Carlo. O risco econômico do negócio em cada uma das propriedades típicas foi calculado pela probabilidade do VPL ser negativo. Por meio do Painel, constataram-se três modelos distintos de produção de tomate de mesa nas regiões pesquisadas. Em Caçador foi diagnosticado propriedades de pequena escala de produção (1,25 ha), cujo investimento foi de R$ 91.700,3 ha-1, e de grande escala (27,27ha), com investimento de R$ 52.354,5 ha-1. Em Mogi Guaçu a propriedade \"típica\" foi de média escala (15 ha) e o investimento totalizou R$ 42.789,2 ha-1. Comparando o fluxo de caixa das duas regiões entre 2006 e 2012, a soma das RLO\'s foi positiva, mas houve meses consecutivos de receita negativa. Este cenário pode levar o produtor ao endividamento e inviabilizar seu negócio no longo prazo. Quanto aos indicadores de viabilidade econômica (VPL e TIR), todas as propriedades típicas se mostraram viáveis entre 2006 e 2012. Porém, o risco financeiro de ambas as regiões foi elevado, 37,23% para Caçador e 32% para Mogi Guaçu. Já o risco econômico do negócio foi menor, 16,8% e 10,3% para pequena e grande escala de Caçador, respectivamente, e praticamente nulo para a média escala de Mogi Guaçu. Apesar de parecer vantajoso do ponto de vista econômico, o elevado risco financeiro mostra a importância de o tomaticultor fazer uma reserva financeira em meses de bons preços para cobrir os fluxos de caixa negativo e, assim, conseguir se manter na atividade no longo prazo. / The main objective of this study is to calculate the financial risk of fresh market tomato production in two important brazilian production regions - Caçador (SC) and Mogi Guaçu (SP), which represents the summer and winter harvest, respectively. The especific goals are: to characterize the \"tipical\" tomato farms in each region and to obtain their implantation cost; to compose the cash flow to analyze the economic viability of each \"tipical\" farm and to calculate the economical risk of the business. Therefore, it was carried a deterministic analysis of the cash flow variables and the economic viabiliy indicators - Net Present Value (NPV) and Internal Rate of Return (IRR) - in each region between 2006 until 2012. The \"tipical\" farm characterization and the measurement of the implantation cost was carried using the Painel methodology. The financial risk was calculated using a probabilistic analyzis, through the negative quantile of net revenues probability distribution using Monte Carlo simulation. The economic risk of business in each \"tipical\" farm was calculated using the probability of negative NPV. Through the Painel methodology it was distingueshed three tipical farms at the evaluated regions. At Caçador it was found small scale properties (1,25 ha), which the investment was R$ 91.700,3 ha-1, and large scale (27,27ha), with investment of R$ 52.354,5 ha-1. At Mogi Guaçu the tipical farm is a median scale property (15 ha) with an investment of R$ 42.789,2 ha-1. Regarding the cash flow analyses, the average of net revenues is positive, but there was consecutive negative net revenues for month. This cenarium can lead the producer to debt which might threaten the busines at long term. Regarding economic viability indicators, all tipical farms were viable during 2006 until 2012. But the financial risk was high in both regions, 37,23% at Caçador and 32% at Mogi Guaçu. The economic risk of busines was lower, 16,8% and 10,3% for the Caçador small and large scale property, respectively, and close to zero at the Mogi Guaçu median scale property. Despite the good economical results, the high financial risk reveles the importance of saving revenue during good prices periods to cover negative cash flow months and so continue busines at long term.

Cirurgia conservadora de mama seguida de radioterapia é considerada como tratamento padrão para câncer de mama. A radioterapia intraoperatória (IORT) pode ser vantajosa, pois diminui o tempo de tratamento, geralmente de 4 a 6 semanas, para uma única fração, aplicada durante o procedimento cirúrgico. As distribuições de doses para tratamento por IORT não são bem conhecidas, pois o volume a ser irradiado é definido no momento da aplicação e não existe uma rotina de otimização do plano. Dessa forma as distribuições de dose não foram foco de estudos até o momento, de forma que torna-se interessante conhece-las. O objetivo do presente trabalho é simular e comparar as distribuições de doses para IORT com diferentes feixes e geometrias mamárias e compará-las com as distribuições obtidas para radioterapia 3D (3DR). Através do pacote de simulação Monte Carlo PENELOPE foram obtidas as distribuições de doses em técnicas radioterápicas 3DR e IORT por feixe de elétrons, gerados pelo acelerador NOVAC7, e por raios-X de baixa energia, gerado pelo acelerador Intrabeam. A validação dos feixes estudados, realizada através de comparação com dados da literatura, mostrou, para o feixe de 3DR, o perfil de dose esperado para os feixes com os filtros simulados. As maiores diferenças ocorreram nas regiões de horns, que aparecem subestimados na simulação. Para os feixes de IORT, as maiores diferenças entre simulação e literatura, de 7,79 e 8,6 pontos percentuais, respectivamente para NOVAC7 e Intrabeam, ocorrem em baixas profundidades. A simulação do tratamento para três diferentes volumes mamários gerou distribuições de doses que puderam ser usadas para comparação qualitativa entre as técnicas de tratamento. Para 3DR, as distribuições de doses mostram que parte considerável da dose é depositada no tórax. Embora as maiores doses sejam entregues dentro do volume da mama, ocorrem regiões frias dentro desse volume. As distribuições de dose obtidas para o Intrabeam mostraram que parte da dose pode ser entregue no tórax, dependendo do volume mamário e da posição do aplicador. O tratamento com NOVAC7 apresentou distribuições mais homogêneas dentro do volume alvo, em relação às outras técnicas. De forma geral, os resultados indicam que os tratamentos podem ser largamente influenciados pelo tamanho e posicionamento do campo para 3DR e posicionamento do aplicador para ambas as técnicas de IORT. O tratamento através do Intrabeam é comparável à 3DR. Segundo os parâmetros de avaliação do plano, IORT por feixe de elétrons proporcionaria o melhor tratamento, independentemente do volume mamário. / Conservative breast surgery followed by radiation therapy is considered the standart treatment for breast cancer. Intraoperative radiation therapy (IORT) has the advantage of decreasing the treatment duration, from the usual 4 to 6 weeks, to a single fraction, delivered during the surgical procedure. The dose distribution for treatment given through IORT are not well known, as the volume to be irradiated is defined at the moment of treatment deliver and there is not a plan optimization routine. Therefore the dose distributions were not, to the moment, the goal of any study, what makes interesting to know them. The goal of the present work is to simulate and compare the IORT dose distribution for different beams and breast geometries, and to compare to the 3D radiation therapy (3DR) dose distribution. The dose distributions for 3DR and for electron beam IORT, generated by the NOVAC7 dedicated accelerator, and for low energy x-ray IORT, generated by Intrabeam dedicated accelerator, were obtained using the Monte Carlo simulation package PENELOPE. The beams validation, performed through comparison with literature data, showed, for the 3DR beam, the dose profile expected for the simulated filters. The greatest differences occurred at the horns region, that appear sub estimated in the simulation. For IORT beams the greatest difference between simulation and literature, of 7.79 and 8.6 percentage points, respectively for the NOVAC7 and Intrabeam, occurred at low depths. The treatment simulation, with three different breast volumes, generated dose distributions that were used for a qualitative comparison of the techniques. 3DR dose distribution showed that a considerable fraction of the dose was delivered to the thorax. Although the highest doses were delivered inside the breast volume, cold regions occurred inside this volume also. Intrabeam dose distributions showed that part of the dose may be delivered to the thorax, given the breast volume and applicator position. The treatment through NOVAC7 presented more homogeneous dose distribution in relation to the other techniques. In general the results indicated that the treatment may be greatly affected by field size and position in 3DR and by the applicator position for both of the IORT techniques. Treatment through low energy x-ray IORT is comparable to 3DR treatment. According to the plan evaluation parameters electron beam IORT could give the best treatment for all the breast volumes evaluated.

Esta pesquisa aborda o problema de alocação de jatos executivos compartilhados para casos em que a demanda diária é variável. É proposta uma ferramenta auxiliar de planejamento de uma empresa de operação de jatos compartilhados. São apresentadas as características principais do tipo de negócio que formam o problema estudado neste trabalho. Consideram-se os aspectos de uma empresa que administra jatos de propriedade compartilhada. O cliente adquire uma cota de uma aeronave e quando solicita uma viagem, com poucas horas de antecedência, a empresa deve garantir a realização do voo em uma aeronave da categoria adquirida. Também é de responsabilidade da empresa a gestão da tripulação, o reposicionamento da frota e a manutenção das aeronaves Este trabalho apresenta o desenvolvimento de uma ferramenta para auxiliar na tomada de decisões estratégicas que envolvem a escolha dos locais de base de operação e o dimensionamento da frota. A metodologia de solução é composta de um modelo de simulação e um de otimização. O modelo de simulação utiliza o método de Monte Carlo para obtenção da demanda de voos dia a dia que gera uma programação de clientes a atender. Os dados da simulação são então estruturados como um problema de fluxo em rede de mínimo custo e é realizada a alocação ótima das aeronaves. A ferramenta foi construída em ambiente de planilha eletrônica Microsoft Excel e aplicada em um caso prático de jatos executivos compartilhados com múltiplas bases. Foram testadas diversas configurações de bases e políticas operacionais como frota homogênea, frota heterogênea e frota alugada. Os resultados da ferramenta permitem determinar o impacto que a escolha das bases de operação tem no tamanho da frota e no reposicionamento de aeronaves. A metodologia mostrou-se robusta e, em tempo adequado, a ferramenta encontrou a solução ótima para cada configuração testada. / This research deals with the problem of scheduling jets with fractional ownership in cases where the demand varies daily. It has been devised a tool to support the planning phase of a company that operates shared jets. The main characteristics of the fractional shared market are presented in this manuscript and the research was developed under the point of view of a provider of fractional ownership. A client becomes a partial owner of an aircraft of a specific model and is entitled to a certain amount of flight hours. When the client requests a flight, usually only a few hours ahead, the fractional provider must guarantee that an aircraft of the requested model is available to the owner at the requested time and place. The provider is responsible for all the operational considerations, including managing the crew and having a well-maintained fleet. This work presents the development of a tool to help making decisions involving the choice of the operational bases and the size of the fleet. The solution methodology is composed of a simulation and a optimization model. Monte Carlo simulation is the method used to obtain the daily flight demand. The results of the simulation are structured as a minimum cost network flow problem to solve optimally the fleet allocation. This tool has been built in a Microsoft Excel spreadsheet environment and applied to a case of fractional jets with multiple bases. Several configurations and operational policies have been tested, such as operations with homogenous fleet, with heterogeneous fleet and with rented fleet. The results provided by the tool allow the user to evaluate the impact that the choice of the operational bases has on the size of the fleet and on the redeployment of the aircrafts. The methodology presented itself as adequate and the developed tool was able to solve optimally, in acceptable time, the problem for each case.

O objetivo desta tese foi desenvolver um modelo farmacocinético-farmacodinâmico (PK-PD) aplicável a avaliação de esquemas posológicos de antifúngicos sistêmicos no tratamento de infecções cerebrais associadas ao Cryptococcus neorformans. Inicialmente um modelo de infecção cerebral em ratos Wistar machos imunocompetentes foi estabelecido. Os animais foram inoculados a partir da administração iv de 1.106 UFC/mL na veia lateral caudal, de uma cepa de Cryptococcus neoformans var neoformans (ATCC 28957). A presença da levedura em cérebro, pulmão, fígado, rins e coração foi avaliada após 7, 10 e 14 dias. Paralelamente foram investigados os parâmetros bioquímicos (contagem de leucócitos, TGO, TGP, uréia, creatinina, albumina e CK) e a permeabilidade vascular cerebral com azul de Evans. Após 10 dias de inoculação foi produzida uma infecção com características semelhantes a doença em humanos. C. neoformans esteve presente em todos os tecidos investigados pelas análises histológicas e microbiológicas e diferenças nos níveis de albumina, ureia, TGP e CK, alteração no número de leucócitos (monócitos e neutrófilos) e elevação da permeabilidade cerebral ao azul de Evans foram observadas nos animais infectados. Após estabelecida e caracterizada a infecção, foi avaliada a farmacocinética plasmática e tecidual cerebral através da técnica de microdiálise, do fluconazol (FLU) (20 mg/kg, i.v. bolus) e do voriconazol (VRC) (5 mg/kg, i.v. bolus) em ratos Wistar sadios (n = 13) e infectados (n = 13). De posse dos dados das concentrações plasmáticas e teciduais vs tempo dos grupos sadios e infectados construiu-se um modelo farmacocinético populacional (PopPK) para cada fármaco investigado. A penetração cerebral do VRC demonstrou-se elevada nos animais infectados (fTsadios = 0,85 vs fTinfectados = 1,86). O modelo PopPK de dois compartimentos e eliminação por Michaelis Menten descreveu o perfil de concentrações versus tempo de VRC em plasma e tecido, simultaneamente. A covariável infecção foi incluída em V2 e VM. Observou-se o grande potencial do VRC para tratar meningite associada a C. neoformans, pois os níveis alcançados em tecidos infectados foram superiores aos valores descritos para CIM de VRC contra C. neoformans (0,03 - 0,5 μg/mL). A farmacocinética do FLC foi descrita através de um modelo PopPK de dois compartimentos com eliminação linear incluindo dados de concentrações plasmáticas e livres cerebrais para ambos os grupos investigados. Nesse modelo a covariável infecção foi atribuída ao parâmetro k21 e covariável peso foi atribuída aos parâmetros V1 e V2. De posse desse modelo popPK, foram investigados os desfechos farmacodinâmicos considerando o nível de exposição cerebral nas doses de 125 e 250 mg/kg para ratos e 400-2000 mg para humanos observado em tecido sadio e infectado através da probabilidade de atingir o alvo terapêutico (PTA - fASC/CIM = 389) do FLC usando simulações de Monte Carlo. Essas simulações demonstraram um uso limitado de fluconazol em monoterapia para o tratamento de meningite por C. neoformans. Após a etapa farmacocinética procederam-se os estudos farmacodinâmicos através da metologia de curvas de morte em função do tempo do fluconazol e voriconazol frente a C. neoformans. Os dados da curva de morte foram modelados adequadamente com o modelo PK-PD de Emax modificado incluindo um termo de atraso de crescimento. A CIM foi determinada para ambos os fármacos por microdiluição e os valores foram de 0,03 μg/mL para voriconazol e 0,5 μg/mL para fluconazol, indicando que esta cepa ATCC 28957 é sensível a ambos os fármacos. Os valores de k, EC50 e kmax foram determinados para vários múltiplos das CIM de cada fármaco (0,03×, 0,06×, 0,25×, 0,5×, 1× 4×, 16×, 32× e 64×). O valor médio de k foi de 0,38 h-1, EC50 foi de 1,26 ± 0,18 μg/mL e 0,32 ± 0,06 μg/mL e kmax foi de 0,95 ± 0,21 h-1 e 0,64 ± 0,12 h-1 para FLC e VRC, respectivamente. Por fim, de posse dos parâmetros calculados através do modelo PK-PD foram realizadas simulações dos desfechos de tratamento para meningite criptocócica no cenário clínico para ambos os fármacos após administração das doses 200 e 400 mg de voriconazol e 800 e 2000 mg de fluconazol por dez semanas. Através das simulações conclui-se que para fluconazol há 25% de insucesso na dose de 800 mg e 10% na dose de 2000 mg com um tempo médio de 3 semanas para erradicação da levedura. Para o voriconazol, o EC50 teve pouco impacto sobre a erradicação do fungo e, em todos os cenários foi observada uma erradicação completa do fungo em curto espaço de tempo (1 - 2 semanas). Os resultados incentivam o uso de voriconazol nos pacientes com meningite criptocócica e uma reavaliação do uso de fluconazol. / The aim of this thesis was to develop a pharmacokinetic-pharmacodynamic (PK-PD) model for the evaluation of systemic antifungal dosing regimens for the treatment of brain infections associated with Cryptococcus neorformans. Firstly a model of brain infection in immunocompetent male Wistar rats was established. The animals were inoculated by intravenously administration of 1. 106 CFU/mL of Cryptococcus neoformans var neoformans (ATCC 28957) into the tail lateral vein. The presence of yeasts in the brain, lung, the liver, kidneys and the heart was evaluated after 7, 10 and 14 days. The biochemical parameters (leucocytes counting, GOT, GPT, urea, creatinine, albumin and CK) and cerebral vascular permeability with Evans blue were investigated. After 10 days post inoculation an infection with characteristics similar in humans was produced. C. neoformans was present in all tissues investigated by histological and microbiological analyzes and differences in albumin, urea, GPT and CK levels, alterations in the number of leukocytes (monocytes and neutrophils), and elevation of cerebral permeability to Evans blue were observed in infected animals. After establishing and characterizing the infection, the plasma and cerebral tissue pharmacokinetics were evaluated by microdialysis after administration of fluconazole (FLU) (20 mg/kg, iv bolus) and voriconazole (VRC) (5 mg/kg, iv bolus) in healthy (n = 13) and infected Wistar rats (n = 13). A population pharmacokinetic model (PopPK) was build for each drug, based on data from plasma and tissue concentrations vs. time of healthy and infected groups. The brain penetration of voriconazole was shown to be high in infected animals (fThealthy = 0.85 vs fTinfected = 1.86) than in healthy ones. The two-compartment model with Michaelis Menten elimination best described the concentration of VRC in plasma and tissue. The covariate infection was included in V2 and VM. The great potential of voriconazole to treat meningitis associated with C. neoformans was observed, as the levels reached in infected tissues were higher than the values described for MIC against C. neoformans (0.03 - 0.5 μg/mL). The pharmacokinetics of FLC was described using a two-compartment model with linear elimination including data from plasma and brain free concentrations for both groups investigated. In this model the covariate infection was attributed to parameter k21 and covariate weight was assigned to parameters V1 and V2. With this popPK model, the pharmacodynamic outcomes were investigated considering the level of brain exposure at doses of 125 and 250 mg/kg for rats and 400 - 2000 mg for humans observed in healthy and infected tissue through the probability of attaining the target (PTA - fAUC/MIC = 389) of fluconazole using Monte Carlo simulations. These simulations demonstrated limited use of fluconazole in monotherapy for the treatment of C. neoformans meningitis. After the pharmacokinetics modeling, the pharmacodynamic studies were carried out using the methodology of time-kill curves of fluconazole and voriconazole versus C. neoformans. The kill curves data were suitably modeled with the modified Emax PK-PD model including a growth delay term. MIC was determined for both drugs by microdilution and values were 0.03 μg.mL-1 for voriconazole and 0.5 μg.mL-1 for fluconazole, indicating that this ATCC 28957 strain is sensitive to both drugs. The values of k, EC50 and kmax were determined for several MIC multiples of each drug (0.03 ×, 0.06 ×, 0.25 ×, 0,5×, 1 × 4 ×, 16 ×, 32 × and 64 ×). The mean value of k was 0.38 h-1, EC50 was 1.26 ± 0.18 μg.mL-1 and 0.32 ± 0.06 μg.mL-1 and kmax was 0.95 ± 0.21 h -1 and 0.64 ± 0.12 h-1 for FLC and VRC, respectively. Finally, the parameters obtained using the PK-PD model were used to simulate treatment outcomes for cryptococcal meningitis in the clinical setting for both drugs after administration of 200 and 400 mg of voriconazole and 800 and 2000 mg of fluconazole for 10 weeks. By the simulations it is concluded that for fluconazole there is a 25% rate of failure at the dose of 800 mg and 10% at the dose of 2000 mg with an average time of 3 weeks for eradication of the yeast. For voriconazole, the EC50 had little impact on fungus eradication and, in all scenarios complete eradication of the fungus was observed in a short time (1 - 2 weeks). The results encourage the use of voriconazole in patients with cryptococcal meningitis and a reassessment of fluconazole use.

Embora em um sistema bidimensional com simetria contínua não haja ordem de longo alcance para temperaturas finitas, o modelo XY 2D exibe uma transição de fase de ordem infinita não usual, associada com a dissociação de defeitos topológicos chamados de vórtices-inteiros, e que pertence à classe de universalidade de Kosterlitz-Thouless (KT). O modelo XY tridimensional exibe ordem de longo-alcance para baixas temperaturas e, à medida que a temperatura aumenta, passa para o estado desordenado através de uma transição ferromagnética usual. Generalizações do modelo XY, incluindo competição entre um termo ferromagnético e um nemático, foram introduzidas e estudadas por diversos autores. Essas interações nemáticas criam novas transições de fases e novos defeitos topológicos, como vórtices semi-inteiros. Neste trabalho, para casos particulares desses modelos generalizados, exploramos as classes de universalidade e os diagramas de fases em duas e três dimensões através de simulações de Monte Carlo usando algoritmos de cluster em GPUs, escalonamento de tamanhos finitos e análise da helicidade. Em particular, encontramos que a competição entre os termos ferromagnético e nemático dá origem a novas linhas de transição que podem pertencer a uma ampla gama de classes, desde a Kosterlitz-Thouless, 3dXY, Ising, Potts com 3 estados e até mesmo uma transição descontínua. / Although in a two-dimensional system with continuous symmetry there is no long-range order at finite temperature, the 2D XY model exhibits an unusual infinite order phase transition, associated with the unbinding of topological defects called integer-vortices, which belongs to the Kosterlitz-Thouless (KT) universality class. The three dimensional XY model exhibits a ferromagnetic long-range order at low temperatures and goes to the disordered state through a usual ferromagnetic transition. Generalizations of the XY model, including competition between a ferromagnetic and a nematic-like term, have been introduced and studied by many autors. These nematic-like interactions create new phase transitions and new topologial defects, like half-integer-vortices. In this work, for particular cases of these generalized models, we explore the universality classes of the transitions and the phase diagrams in two and three dimensions through Monte Carlo simulations using clusters algorithms on GPUs, finite size scaling and helicity analysis. In particular, we find that the competition between the ferromagnetic and nematic terms gives origin to new transition lines that can belong to a wide spectrum of classes, ranging from Kosterlitz-Thouless, 3dXY, Ising, 3 states Potts and even a discontinuous transition.