L'abolition de la peine de mort est aujourd'hui devenue une des valeurs fondamentales de la civilisation européenne. Nos recherches se feront sous l'axe d'une étude comparée entre les six pays fondateurs de l'actuelle Union Européenne. L'histoire et la culture communes à ces six États ont abouti à ce qu'aujourd'hui tout européen est le citoyen, l'habitant d'une entité quasi indéfinissable, d'un territoire multiple en recherche d'identité, mais abolitionniste. Comment concrètement sont-ils parvenus à imposer une telle clause morale, du sein de leurs propres institutions jusqu'au cœur législatif de l'Union, c'est à dire jusqu'au point où l'abolition devienne une condition sine qua non d'entrée dans l’Union Européenne ? Par l'unicité et le croisement infléchi par l'Europe de quelles histoires nationales est-on parvenu aujourd'hui à cet entendement effectif ? Quels furent les artisans de cette pensée : les hommes, les réseaux, les mouvements politiques ou idéologiques ? Et pour quelle raison s'impliquèrent-ils dans une telle cause ? Leur engagement européiste fut-il indissociable de l'abolitionnisme, et réciproquement ? L'histoire de la peine de mort et de son abolition s'inscrit dans l'histoire et la philosophie du droit, l'histoire des mentalités, les sciences politiques et ce que l'on pourrait nommer l'histoire civique. Cette dernière correspond aux fondamentaux idéologiques d'une société de droit, elle est la marque d'une appartenance à une même collectivité au service d'une même nation ou des mêmes idéaux. L'abolition de la sanction capitale est l'œuvre d'hommes particuliers, mais appartenant tous à un contexte national, qu'il soit économique, social, intellectuel ou juridique. Notre étude ne peut avoir de sens qu'à l'aune de l'ensemble de ces nombreux facteurs. / The abolition of the death penalty has now become one of the fundamental values of European civilization. Our research will be in the axis of a comparative study between the six founding countries of the current EU. The history and culture common to these six states led to what today is all European citizens, the living entity almost indefinable territory in search of multiple identity, but abolitionist. How are they actually able to impose such a clause morality, within their own institutions to the heart of the legislative union, ie to the point where abolition becomes a sine qua non of entry into the EU? By the uniqueness and cross deflected by the European national histories is what we today reached this understanding effective? What were the architects of this thought: men, networks, political or ideological movements? And why they became involved in such a cause? Their commitment Europeanist he was inseparable from abolitionism, and vice versa? The history of the death penalty and its abolition is part of the history and philosophy of law, history of mentalities, political science and what might be called the civic history. The latter corresponds to the fundamental ideological company law, it is the mark of belonging to the same community in the service of the same nation or ideals. The abolition of capital punishment is the work of particular men, but all belonging to a national context, whether economic, social, cultural or legal. Our study can be meaningful only in terms of all of these many factors.

Dans le cadre d'un projet visant à développer des agents ciblant spécifiquement le facteur HIF1alpha inductible par l'hypoxie, BAYER Pharmaceuticals a identifié de façon inattendue de nouveaux inhibiteurs du complexe I, impliqué dans la respiration mitochondriale, qui étaient capables de tuer les cellules cancéreuses hypoxiques in vitro et in vivo. Lors de la modification d'un composé principal plusieurs dérivés ayant des propriétés pharmacodynamiques et pharmacocinétiques favorables ont été identifiés. Ces composés de deuxième génération comprennent BAY87-2243 (B87), que j'ai étudié au cours de mon travail de thèse. Au cours de ces dix dernières années, les mitochondries ont attiré une attention sans précédent en tant que cibles pour le développement de nouveaux traitements anticancéreux avec des applications cliniques. Ainsi, il est apparu important de caractériser les effets antinéoplasiques potentiels de B87 en détail. Mon premier objectif était de tester B87 in vitro, afin de déterminer les conditions dans lesquelles B87 pourrait inhiber la prolifération ou réduire la viabilité des cellules transformées. Dans des conditions de culture standard (disponibilité en nutriments et en oxygène normale), B87 limite la prolifération de plusieurs lignées cellulaires de cancer humain (y compris du carcinome du poumon non à petites cellules H460 et des cellules de carcinome colorectal HCT116), mais ne favorise pas la mort cellulaire. Ensuite, j'ai testé les effets anti-prolifératifs et cytotoxiques de B87 en combinaison avec des médicaments anticancéreux actuellement employés ou molécules naturelles avec des effets antinéoplasiques putatifs. Dans ce contexte, j'ai identifié un fort effet de synergie entre B87 et l'alpha-ketoglutarate (alphaKG), centrale intermédiaire du cycle de Krebs. Pour caractériser les mécanismes moléculaires sous-jacents d'une telle synergie, j'ai étudié la capacité de B87 en association avec l’alphaKG à moduler les grandes voies cellulaires bioénergétiques par l’analyse de flux extracellulaires et par spectrométrie de masse. Dans les cellules HCT116 et H460, l'administration combinée de B87 et alphaKG inhibe non seulement la respiration mitochondriale (comme observé avec l’action de B87 seule), mais aussi la glycolyse, en favorisant par conséquent une baisse létale des taux d'ATP et de glucose-6-phosphate. La combinaison de faibles doses de B87 avec l’alphaKG a également exercée des effets antinéoplasiques robustes in vivo. En conclusion, l’alphaKG s’avère augmenter les effets anticancéreux de B87 in vitro et in vivo, lors de la mise en place d'une crise bioénergétique létale dans les cellules malignes. / In the context of a project aimed at the development of agents that specifically target hypoxia-inducible factor 1 alpha, BAYER Pharmaceuticals unexpectedly identified novel inhibitors of respiratory complex I, which were able to kill hypoxic cancer cells in vitro and in vivo. Upon modification of a lead compound, several derivatives with favourable pharmacodynamic and pharmacokinetic properties have been identified. These second-generation compounds include BAY87-2243 (B87), which I studied during my PhD thesis work.Throughout the past decade, mitochondria attracted unprecedented attention as targets for the development of novel anticancer regimens with clinical applications. Thus, it seemed important to characterize the potential antineoplastic effects of B87 in detail. My first aim was to test B87 in vitro, in order to identify conditions in which B87 might inhibit the proliferation or reduce the viability of transformed cells. In standard culture conditions (normal nutrient availability and oxygen tension), B87 limited the proliferation of several cancer cell lines (including human non-small cell lung carcinoma H460 cells and human colorectal carcinoma HCT116 cells), but did not promote cell death.Next, I tested the antiproliferative and cytotoxic effects of B87 in combination with currently employed anticancer drugs or natural molecules with putative antineoplastic effects. In this context, I identified a strong synergistic effect between B87 and alpha-ketoglutarate (alphaKG), a central intermediate of the Krebs’ cycle. To characterize the molecular mechanisms underlying such a synergy, I investigated the ability of B87 plus alphaKG to modulate the major bioenergetic cellular circuitries by extracellular flux analysis and mass spectrometry. In both H460 and HCT116 cells, the combinatorial administration of B87 and alphaKG inhibited not only mitochondrial respiration (as expected from B87 alone) but also glycolysis, hence promoting a lethal drop in ATP and glucose-6-phosphate levels.Combining low doses of B87 with alphaKG also exerted robust antineoplastic effects in vivo, in both H460 and HCT116 xenografts growing on immunodeficient mice. In conclusion, alphaKG turned out to boost the anticancer effects of B87 in vitro and in vivo, upon the establishment of a lethal bioenergetic crisis in malignant cells.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

La mort cellulaire programmée (MCP) est un phénomène physiologique essentiel constaté chez les organismes vivants. Cette mort peut être induite par plusieurs stimuli comme les stress biotiques, abiotiques ou physiologiques. Une panoplie de molécules est impliquée dans la réception et la transduction des stimuli ainsi que dans la régulation et dans les activités associées à la mort cellulaire. Les régulateurs de la MCP chez les plantes sont moins connus que chez les animaux. Des travaux de recherches antécédents ont toutefois montré, chez plusieurs espèces végétales, l'existence de la protéine antiapoptotique BI-1 (abréviation anglaise pour Bax Inhibitor-1). Cette protéine inhibe ou restreint la mort cellulaire induite par la protéine Bax, une protéine, surtout connue dans le règne animal pour favoriser le suicide cellulaire. Localisée principalement au reticulum endoplasmique (RE), l'action de BI-1 pourrait se situer à ce niveau. Pour vérifier cette hypothèse, nous avons, tout d'abord, identifié la séquence ERSE dans le promoteur de BI-1.Cette séquence, est connue comme étant un motif présent au niveau des promoteurs de plusieurs gènes notamment ceux liés aux stress du RE avec un rôle important dans l'expression de ces gènes lors d'un stress du RE. Nous avons aussi entrepris des études pour vérifier l'effet de la tunicamycine (TM), substance inductrice d'un stress du RE, et des UV-C, traitement pour l'expression de BI-1, dans les plantes de tabac et d'Arabidopsis transformées avec le promoteur intact et le promoteur muté. La mutation a été réalisée en supprimant le motif ERSE du promoteur. Les résultats montrent l'effet néfaste des traitements sur la croissance et la teneur en chlorophylle d'Arabidopsis et une augmentation du niveau d'expression de BI-1 et d'autres protéines de réponse au stress au niveau des plantes stressées. Nous avons également signalé une diminution de l'activité du promoteur de BI-1, voire même son inexistence en l'absence du motif ERSE. L'ensemble des résultats présentés conforte l'hypothèse d'une action de BI-1 au sein de la réponse au stress du RE.

L'hypothèse centrale du présent mémoire veut que la mort, physiquement omniprésente dans la vie quotidienne du XVIIe siècle et lieu commun de la littérature religieuse de la Réforme catholique, constitue aussi un concept-clé des Pensées de Blaise Pascal. Procédant certes d'un problème métaphysique avant tout, notre étude présente et explique cependant le discours pascalien sur la mort dans ses qualités internes et externes en mettant à contribution l'histoire des mentalités, l'histoire littéraire et religieuse ainsi que l'histoire de la philosophie. Elle s'inscrit dans la perspective large de l'histoire de la mort au XVIIe siècle et expose dans leurs généralités les aspects démographiques, psychologiques et discursifs des relations entre l'homme de l'Ancien Régime et la mort. C'est au sein de ces cadres spatio-temporels que sont intégrés à la fois l'auteur, Blaise Pascal, les grandes lignes de sa formation intellectuelle, les objectifs qui l'animent, sa vision du monde et son discours sur la mort proprement dit, tout à la fois discours chrétien, port-royaliste et augustinien. Donc l'objectif de ce mémoire consiste à étudier un discours sur la mort particulier, celui de Blaise Pascal, et à l'insérer au sein du contexte socio-historique duquel il est issu. / Québec Université Laval, Bibliothèque 2013

Tableau d’honneur de la Faculté des études supérieures et postdoctorales, 2010-2011 / Les mécanismes de mort cellulaire programmée (MCP), dont l'apoptose est le mieux caractérisé, assurent l'élimination des cellules qui sont potentiellement dangereuses pour l'organisme. Or, l'acquisition de lésions génétiques touchant des régulateurs clefs de l'apoptose contribue à la transformation cellulaire et à la résistance face à plusieurs thérapies anticancéreuses. Les travaux présentés dans cette thèse visent une meilleure compréhension des mécanismes alternatifs de MCP qui opèrent sélectivement dans les cellules cancéreuses. La protéine E4orf4 de 1'adenovirus humain active un tel mécanisme de MCP qui est indépendant des caspases et insensible à la surexpression de BCL-2. Au début de mon doctorat, les données indiquaient que l'activité toxique de E4orf4 reposait sur une modulation de l'activité des kinases de la famille Src (Src family kinases, SFKs) menant à des changements de la dynamique de l'actine régulés par les Rho GTPases. Notamment, il était établi que Cdc42 était activé par E4orf4 et stimulait la polymérisation de l'actine au niveau des endosomes de recyclage (ERs). En se basant sur ces données, l'objectif de cette thèse était d'étudier l'impact des changements de l'actine régulés par Cdc42 sur le trafic des ERs et les conséquences sur la dynamique des organelles impliquées dans la signalisation de la MCP. Mes résultats ont mis en évidence une voie de signalisation dépendante des SFKs Src et Yes, de Cdc42 et de Rabl la qui stimule le transport rétrograde des ERs au Golgi et inhibe le recyclage de cargos à la membrane plasmique. Une telle mobilisation des ERs au Golgi est associée à des changements de la dynamique du Golgi, lesquels sont requis pour la progression du signal de mort cellulaire et mènent à une fragmentation du Golgi. Ce processus a également été impliqué dans la mort cellulaire induite par la staurosporine en présence d'inhibiteurs de caspases, suggérant un rôle conservé dans les mécanismes alternatifs de mort cellulaire. Mes travaux ont aussi suggéré que les changements observés dans le transport endosomal et la dynamique du Golgi influence la dynamique des mitochondries en inhibant la fusion mitochondriale, laquelle est normalement requise pour le métabolisme énergétique et la survie cellulaire. En somme, mes travaux ont identifié une nouvelle voie de signalisation qui est activée en réponse au stress et qui est impliquée dans la communication inter-organelle via la mobilisation des ERs vers diverses organelles.

Notre thèse tente de dégager une structure globale, un espace de la mort en lien avec l’écriture du deuil qui serait propre à la poésie québécoise telle qu’elle est représentée par Anne Hébert (1916-2000), Fernand Ouellette (1930 –), Jacques Brault (1933 –) et Denise Desautels (1945 –). La notion d’hétérotopie de Michel Foucault constitue le cœur de notre approche théorique parce qu’elle fait le pont entre un lieu localisable et un lieu non localisable dans le réel. Nous l’utilisons pour montrer l’« espace imaginaire de la mort » (Michel Ragon) de chaque poète. Deux notions bachelardiennes – le retentissement et la résonance – guident notre compréhension des images poétiques dans l’écriture de la perte. La mort n’étant pas un sujet ni un thème comme les autres, en faire un concept nous permet de tenir compte de sa particularité philosophique puisqu’il « vise à dégager l’essence d’une notion d’abord perçue comme noyée dans une gangue de contingences multiples » (Claude Bremond). D’un poète à l’autre, l’hétérotopie révèle le passage d’un imaginaire utopique de la mort à une thématisation plus axée sur la problématique de la dépouille. C’est ainsi que la traversée des ténèbres entreprise par Anne Hébert pour naître à la parole vivante ouvre la porte à l’angoisse d’une fin définitive que Fernand Ouellette apaise par sa foi en un au-delà. Son espace de la mort rejoint la notion d’horizon de Michel Collot. De son côté, Jacques Brault thématise la mort comme la fin d’un chemin marqué de nombreux deuils que seule la mémoire peut surmonter. Quant à Denise Desautels, ses poèmes-cimetières sont de petits théâtres construits d’objets et de voix qui rompent la solitude de cet être de langage qu’est la mort.

Notre thèse tente de dégager une structure globale, un espace de la mort en lien avec l’écriture du deuil qui serait propre à la poésie québécoise telle qu’elle est représentée par Anne Hébert (1916-2000), Fernand Ouellette (1930 –), Jacques Brault (1933 –) et Denise Desautels (1945 –). La notion d’hétérotopie de Michel Foucault constitue le cœur de notre approche théorique parce qu’elle fait le pont entre un lieu localisable et un lieu non localisable dans le réel. Nous l’utilisons pour montrer l’« espace imaginaire de la mort » (Michel Ragon) de chaque poète. Deux notions bachelardiennes – le retentissement et la résonance – guident notre compréhension des images poétiques dans l’écriture de la perte. La mort n’étant pas un sujet ni un thème comme les autres, en faire un concept nous permet de tenir compte de sa particularité philosophique puisqu’il « vise à dégager l’essence d’une notion d’abord perçue comme noyée dans une gangue de contingences multiples » (Claude Bremond). D’un poète à l’autre, l’hétérotopie révèle le passage d’un imaginaire utopique de la mort à une thématisation plus axée sur la problématique de la dépouille. C’est ainsi que la traversée des ténèbres entreprise par Anne Hébert pour naître à la parole vivante ouvre la porte à l’angoisse d’une fin définitive que Fernand Ouellette apaise par sa foi en un au-delà. Son espace de la mort rejoint la notion d’horizon de Michel Collot. De son côté, Jacques Brault thématise la mort comme la fin d’un chemin marqué de nombreux deuils que seule la mémoire peut surmonter. Quant à Denise Desautels, ses poèmes-cimetières sont de petits théâtres construits d’objets et de voix qui rompent la solitude de cet être de langage qu’est la mort.

S'ha establert un sistema de cultiu organotípic de motoneurones (MNs)madures d'embrió de pollastre del dia embrionari (E) 16. Aquestes MNs, tot i serresistents a l'axotomia in vivo, moren en absència d'un suport tròfic exogen,majoritàriament durant els primers 7 dies in vitro (DIV). Després de testar els efectesde 15 factors tròfics (FTs) diferents, el GDNF ha resultat ser el FT més potentpromovent la supervivència de les MNs a llarg termini (fins als 28 DIV). A més, lapresència del GDNF al medi de cultiu ha afavorit l'expressió en les MNs dels mRNAsdel seu receptor Ret i del seu coreceptor GFRa1, afavorint la capacitat de respostasostinguda de les MNs a aquest FT. En aquest cultiu, s'ha evidenciat que el GDNF éscapaç de promoure la supervivència i la maduració a llarg termini de les MNs a travésde l'activació de la via de la PI3K. El GDNF ha reduït el percentatge de MNs caspasa-3activa positives que es detecten en absència de FT. Tot i que l'increment de cAMP ila despolarització amb K+ han permès rescatar les MNs de la mort que té lloc durantels primers 7 DIV no han resultat ser aproximacions vàlides per afavorir lasupervivència de les MNs a llarg termini. En aquest sistema, l'activació microglialpermanent amb LPS des dels 7 DIV provoca la mort de les MNs en aquests cultius.Considerant l'excitotoxicitat com la hipòtesi més plausible per explicarl'afectació selectiva de les MNs en l'ELA, hem assajat l'acció de diversos agonistes deglutamat sobre els cultius organotípics. En aquest sistema, les MNs mantenen lavulnerabilitat a les excitotoxines. L'àcid kaínic ha resultat ser l'agonistaglutamatèrgic més potent sobre les MNs actuant a través dels receptors ionotròpicsAMPA/KA. Les MNs també s'han mostrat vulnerables a una inhibició mitocondrialcrònica amb toxines mitocondrials i, en tal situació, degeneren i moren mitjançantun mecanisme excitotòxic.Finalment, hem avaluat els possibles efectes antiapoptòtics i antiexcitotòxicsdel liti sobre les MNs. El liti administrat in ovo durant l'etapa de la mort celBlularprogramada de les MNs (E6-E10) no ha rescatat aquestes neurones de la mortapoptòtica natural però actua com a agent neuroprotector enfront d'una lesióexcitotòxica amb kainat en el nostre sistema in vitro. Aquest rescat de les MNs de lamort excitotòxica s'ha acompanyat de la preservació de la ultrastructuramitocondrial i nuclear de les MNs. No obstant, el liti provoca alteracions estructuralscom l'acúmul de microtúbuls i de neurofilaments fosforilats en els eferoides axonals,l'increment de dense core vesicles i l'activació de l'autofàgia en les MNs. Hem posatde manifest que les dianes intracelBlulars del liti implicades en els seus efectesantiexcitotòxics són l'activació la via de la PI3K, la fosforilació/inhibició de la GSK-3bi possiblement una modulació diferencial de la fosforilació de les isoformes JNK.

Thèse d'exercice : Médecine. Psychiatrie : Paris 12 : 2005. / Titre provenant de l'écran-titre. Bibliogr. f. 150-166.