La relación de la personalidad esquizotípica con la patología psicótica y sus múltiples paralelismos, han generado en las últimas décadas numerosas investigaciones que han contribuido a clarificar la estructura de la esquizotipia y la naturaleza de su relación con la esquizofrenia, considerándola como un factor de riesgo para el desarrollo de trastornos psicóticos. Buena parte de los estudios realizados han ido encaminados hacia la posibilidad de determinar marcadores de vulnerabilidad de distinta naturaleza útiles para la detección, prevención e intervención precoz. Sin embargo, los marcadores hallados no son específicos y no siempre los hallazgos se replican de forma consistente. La tesis parte de los supuestos de continuidad entre normalidad y patología y se centra en el estudio de los rasgos de personalidad esquizotípicos en muestras no clínicas. Los objetivos principales planteados son, por una parte, establecer la presencia de rasgos esquizotípicos en población de estudiantes universitarios mediante la evaluación psicométrica y por otro lado, analizar las relaciones que puedan establecerse entre rasgos esquizotípicos y rendimiento cognitivo teniendo en cuenta la multidimensionalidad de la esquizotipia.Con este fin se han realizado nueve estudios en los que se ha administrado a diversas muestras de estudiantes universitarios el cuestionario psicométrico de evaluación de rasgos esquizotípicos O-LIFE y/o su versión reducida, O-LIFE-R. En los cinco primeros estudios se han llevado a cabo análisis de la validez convergente y externa de los instrumentos teniendo en cuenta su estructura multidimensional. Los resultados obtenidos nos indican que los instrumentos O-LIFE y O-LIFE-R son adecuados para la medida de la personalidad esquizotípica, aunque muestran algunas debilidades en la validez de contenido de alguna escala. En los tres estudios siguientes se han analizado los correlatos cognitivos en la esquizotipia, administrándose además tareas cognitivas que examinan principalmente procesos atencionales. De los resultados obtenidos concluimos que las alteraciones cognitivas sólo son apreciables ante tareas que exigen cierto nivel de esfuerzo mental. Pero que el incremento en la complejidad de la tarea implica la intervención de otros procesos cognitivos, y por tanto cuestiona la validez de los indicadores de rendimiento. Partiendo de dichas conclusiones, en el estudio 9 se plantea determinar la relación entre los componentes de la esquizotipia psicométrica y las alteraciones en el rendimiento en tareas de diferente naturaleza que examinan diferentes procesos cognitivos (atención, percepción, función ejecutiva) y la medida de tiempo de reacción. A su vez, se plantea analizar la relación entre esquizotipia y rendimiento cognitivo en función de la complejidad de la tarea cognitiva. Los resultados obtenidos indican que si bien existe relación entre variables psicométricas de esquizotipia y rendimiento cognitivo, hay una dificultad para determinar marcadores cognitivos específicos y sensibles y más bien se aprecian alteraciones difusas en el rendimiento. Por otra parte, se ha observado la influencia de la complejidad de la tarea como variable mediadora en la relación entre componentes esquizotípicos y rendimiento cognitivo. Respecto a las dimensiones de la esquizotipia se observa que se asocian diferencialmente a distintos indicadores de rendimiento. Los resultados obtenidos ponen de manifiesto que el estudio de marcadores cognitivos en la esquizotipia mediante medidas cognitivas combinadas obtenidas a partir de una batería de tareas y de índices clásicos como la velocidad y la precisión, facilitan la comprensión de los resultados y su comunicabilidad. / "Schizotypal personality and cognitive markers. Cognitive correlates in psychometric schizotypy".TEXT:The present study is based on the assumption of continuity between schizotypal personality and psychotic pathology and considers the schizotypy as a risk factor for the development of psychotic disorders. This research focuses on study of schizotypal personality traits in non-clinical samples and the possibility of identifying vulnerability markers. The main objectives are: a) determining the presence of schizotypal traits in university students; b) exploring the relations that could be established between schizotypal traits and cognitive performance.With these objectives in mind, we have carried out a total of nine studies in which the questionnaires O-LIFE or O-LIFE-R, for the assessment of schizotypal traits, have been administered to several groups of university students. In the first five studies, we have analysed the convergent and external validity of the instruments, taking into account their multidimensional structure. The results show that the O-LIFE and O-LIFE-R are suitable for the measurement of schizotypal personality. In the next three studies, we have analysed the cognitive correlates in the schizotypy, administering cognitive tasks as well. The results show that cognitive deficits can only be observed when the subject is involved in tasks that require a certain level of mental effort. Nevertheless, the increase in the complexity of the task involves the contribution of other cognitive processes. In the ninth study we wanted to determine the relationship between the psychometric schizotypal components and the deficits in the performance observed when the subject is faced with tasks of a different nature, which evaluate a variety of cognitive processes (attention, perception, executive function) and the measurement of the reaction time. Also, we want to analyse the relationship between schizotypy and cognitive performance, regarding the complexity of the cognitive tasks given. The results show that, although there is a relationship between schizotypal psychometric variables and cognitive performance, it is difficult to identify sensitive and specific cognitive markers, and we can only observe non-specific changes in performance. Furthermore, it has been shown that there is an influence of the complexity of the task as a mediating variable in the relationship between the schizotypal components and cognitive performance.

Es revisa l'estat actual sobre la relació entre consum de drogues i psicopatologia.Diversos autors (Freud, S. 1897; Rado, S. 1927; Krystal & Rasskin, 1970; Kohut, H. 1971; Oughourlian, JM. 1977; Adams, JM. 1978; Wurmser.1978; Khantzian, EJ. 1985; Newcomb i Cols. 1986; Lavouvie, EW. 1987; Cabal Bravo i Cols. 1989; Duran Gervilla.1989; Casas Brugué, M.1991; Alonso Fernandez, F. 1992; Llopis Llacer, JJ. I Cols. 1992; Millon, T. 1998 i altres han definit la íntima interrelació entre els dos aspectes, essent allò que actualment es defineix com a comorbiditat o diagnòstic dual.En aquest context s'enquadra el present estudi. Es preten demostrar l'existència de comorbiditat entre la dependència a l'heroïna i els trastorns de la personalitat. També es preten observar si el perfil obtingut en una amplia mostra de pacients heroinòmans, mitjançant el "Qüestionari de Personalitat Mini Mult" (Kincannon, 1968), s'assembla al perfil psicopatològic que caracteritza i defineix el trastorn esquizotípic de la personalitat. Amb aquest fi, es dissenya un estudi de tipus observacional, organitzant les puntuacions obtingudes en taules de contingència (2x2) en funció de manifestar o no psicopatologia en les diverses subescales del test. Una altra mesura registrada es refereix a le spuntuacions mitjanes d eles puntuacions típiques de cada escala. Es realitza contrast estadístic entre el grup experimental (N=167 pacients heroinòmans) i el grup control (N= 124 individuos de la població normal). Els resultats obtinguts manifesten un evident nivell de psicopatologia en el grup experimental versus el grup control. Concretament, el perfil propi dels pacients heroinòmans es defineix com 6-8 + (4-2), és a dir, puntuacions significatives en les escales paranoia-esquizofrènia i desviació psicopàtica-depressió. Segons alguns autors (Nuñez, R. 1974 i Millon, T. 1998), aquest perfil coincideix amb el propi del que defineix el trastorn esquizotípic de la personalitat. Altres resultats de la investigació demostren que els pacients amb més psicopatologia es caracteritzen per: estar inclosos en el programa de Manteniment amb Metadona, ésser els que més tractaments han rebut, més gran incidència entre els homes i edat mitjana més gran.

Los defectos de creatina cerebral (DCC) constituyen un grupo de enfermedades neurometabólicas hereditarias, descritas recientemente y hasta ahora infradiagnosticadas, tanto por la falta de procedimientos adecuados para su diagnóstico, como por el amplio e inespecífico espectro de síntomas con que se manifiestan.Se ha reportado que el defecto de transportador de creatina (CRTR) constituye una de las causas más frecuentes de retraso mental ligado al cromosoma X. Por ello, uno de nuestros objetivos ha sido determinar la prevalencia en nuestro medio del defecto de CRTR, mediante el cribaje de metabolitos de la Cr en orina en una población de pacientes afectos de retraso mental y/o autismo. Además se realizaron estudios bioquímicos para evaluar qué factores dietéticos pueden influir en la alteración de los resultados bioquímicos en orina y así dificultar el diagnóstico bioquímico de esta entidad.Posteriormente con el objetivo de incrementar el conocimiento del fenotipo clínico en pacientes con defecto de CRTR, evaluamos específicamente las características de la epilepsia, síntoma frecuente y que asocia complicaciones graves. Hemos estudiado los mecanismos fisiopatogénicos de la epilepsia y la eficacia de los respectivos tratamientos antiepilépticos además de evaluar la correlación fenotipo-genotipo respecto a la gravedad de la epilepsia.Dado que el defecto de CRTR, es una enfermedad que no dispone de tratamiento efectivo en la actualidad, gran parte de nuestro trabajo se ha basado en ensayar diferentes estrategias terapéuticas en pacientes con defecto de CRTR, y evaluar la respuesta a estos tratamientos.

Hi ha nombrosos estudis que fan constar la diversitat de déficits cognitius que pateixen les persones amb esquizofrènia. Aquests déficit es troben en diverses àrees (atenció, llenguatge, memòria i especialment les funcions executives = FE), i conseqüentment afecta al funcionament de la vida diària d'aquestes persones.Muñoz i Tirapu (2001) definiren "la síndrome disexecutiva" com una constel.lació d'alteracions cognitiva-conductuals relacionades amb l'afectació de les FE i que en persones amb esquizofrènia afecta als següents elements: dificultat per centrar-se en una tasca i finalitzar-la sense un control ambiental extern; presència d'un comportament rígid, perseverant i en ocasions amb conductes estereotipades; dificultats en l'establiment de nous repertoris conductuals juntament amb una absència d'estratègies operatives, de creativitat i amb una mancança de flexibilitat cognitiva. Entre els diferents models de rehabilitació, hi ha autors com (Roder i cols. 1996) que proposen models integradors (programa ITP) suggerint un programa terapèutic tenint present la influència interactiva de les variables biològiques, cognitives i ambientals.Els objectius generals d'aquest estudi són: avaluar l'eficàcia del programa d'entrenament cognitiu de les funcions executives i el manteniment dels resultats obtinguts després del programa al cap de sis mesos d'haver finalitzat aquest. Els criteris d'inclusió dels subjectes a l'estudi són: diagnòstic d'esquizofrènia (DSM-IVTR). La mostra estava formada per 19 subjectes: el grup d'estimulació cognitiva (GEC) amb 12 pacients i el grup control (GC) format per 7 pacients. Els dos grups només es diferenciaven perquè en el grup GEC es va aplicar el programa d'entrenament cognitiu de sis mesos, i el grup GC no va rebre cap tipus de programa terapèutic.Es va administrar a tots els subjectes tres avaluacions cognitives aplicant les mateixes proves en tres moments diferents (la primera avaluació: abans d'iniciar el programa, la segona avaluació que s'administrava immediatament després d'haver finalitzat el programa, i la tercera avaluació administrada sis mesos després d'haver finalitzat els sis mesos de programa d'entrenament cognitiu). Les proves consistien en diferents mesura d'avaluació, entre d'altres, de la qualitat de vida, simptomatologia, rendiment executiu i funcional (DEX, PANSS, QLS, Test of Porteus, Tower of London i WCST).El programa d'entrenament de sis mesos de duració administrat al grup GEC consistia en tres fases: la primera fase estava formada per exercicis de raonament abstracte i formació conceptual; la segona fase per tasques de planificació i seqüenciació de diverses accions; i la tercera consistia en la resolució de problemes reals dels pacients.Els resultats obtinguts mostra efectivitat en el programa d'entrenament cognitiu de les funcions executives, i en concret, en el raonament conceptual i abstracte, planificació i seqüenciació, i resolució de problemes. Aquesta millora es manté sis mesos després d'haver finalitzat el programa.Probablement els efectes obtinguts en el programa han generat una influència positiva en la disminució de la simptomatologia i un augment en el rendiment funcional executiu i de qualitat de vida. / "Study of the efficacy of an executive training program (ETP) applied to people with schizophrenia"TEXT:It was carried out/applied a cognitive training program to schizophrenic people. Muñoz i Tirapu (2001) defined the "disexecutive syndrome" in reference to the fact that these patients have difficulties in concentrating on an activity, in planning and in having lack of creativity and mental flexibility. Some authors propose integrating models (Roder et al. 1996). Following this approach, this training program of the executive functions has been developed (ETP). The objectives of this study were two: firstly to evaluate the efficiency of an ETP applied to people with schizophrenia and secondly to evaluate the maintenance of the results after the program.To people with schizophrenia were divided into two groups (19 patients): the cognitive training group (CTG) (12 patients) and the control group (CG) (7 patients). All subjects underwent three cognitive evaluations (initial, 6 months and 12 months) that assessed symptoms, quality of life, functional performance and executive functions. The tests carried out, among others, were: DEX, PANSS, QLS, Test of Porteus, Tower of London and WCST.The ETP lasted 6 months and included exercises of planning, problem solving and abstract reasoning. For example, several exercises of planning (journeys, culinary dishes and some other sequential actions), and reasoning exercises about daily life situations and problem-solving trainingThe CTG obtained better scores immediately after the ETP. The patients of this group partially maintained these results in the evaluation done 6 months after the finishing of the program. These positive results are mainly observed in the capacity of planning, mental flexibility, abstract reasoning and problem solving. An improvement was also observed in the rest of parameters that were evaluated.The results show the effectiveness of the cognitive training program that not only appeared immediately after the program, but with the 12 months followup.The effects of the ETP may have had a positive influence in the decreased of the schizophrenic symptomathology and, therefore, an increase of quality of life and functional performance.

L'objectiu principal d'aquesta tesi va ser estudiar el funcionament cognitiu en pacients diagnosticats de Trastorn Obsessiu-Compulsiu (TOC), així com la possible influència que poden exercir sobre el rendiment cognitiu variables com la gravetat del trastorn, la presència de simptomatologia depressiva, prendre psicofàrmacs o l'evolució del trastorn després de fer un tractament adequat. En el primer treball realitzat amb pacients adults es va avaluar a pacients i subjectes controls sans amb una bateria neuropsicològica que avaluava habilitats visuo-espacials, memòria visual i funcions executives, àrees on pacients amb TOC han mostrat dèficits en altres estudis. Seguint el model neuropsicològic de Savage et al (1998), es va realitzar una anàlisi on es va confirmar, tal com proposa el model, que les funcions cognitives afectades primàriament en aquests pacients són les funcions executives i que les alteracions de memòria detectades serien conseqüència de les primeres.En el segon treball es va estudiar el funcionament cognitiu de nens i adolescents (7-18 anys) diagnosticats de TOC en comparació amb controls sans amb una bateria neuropsicològica extensa, amb la condició de conèixer el perfil cognitiu en aquesta població escassament estudiada. Els resultats mostren que els nens i adolescents en un moment agut de la malaltia i sense trastorns comòrbids mostren un perfil de disfunció cognitiva similar al descrit en adults, caracteritzat per afectació de funcions executives, memòria i velocitat motora. Variables com el prendre psicofàrmacs no va afectar al rendiment cognitiu, però sembla que la presència de simptomatologia depressiva podria estar influint sobre un pitjor rendiment en algunes funcions, com la memòria verbal.Finalment, es van tornar a avaluar els nens i adolescents d'aquest segon estudi després de 6 mesos de tractament naturalístic en el Servei de Psiquiatria i Psicologia Infantil i Juvenil de l'Hospital Clínic de Barcelona. Després d'una important milloria clínica (disminució de 58'7% de la gravetat del trastorn) es va observar una significativa millora en el rendiment cognitiu dels pacients. El perfil neuropsicològic, que prèviament mostrava una disfunció en diferents àrees, s'equipara entre pacients i controls de tal manera que en aquesta segona avaluació desapareixen la majoria de diferències observades en l'avaluació pre-tractament, persistint únicament dificultats en memòria verbal.Podem concloure que tant adults com nens i adolescents amb TOC mostren un perfil de disfunció cognitiva similar, amb afectació de funcions executives i memòria visual, quan es troben en un moment agut de la malaltia. Després d'una important milloria simptomatològica, els nens i adolescents amb TOC mostren una milloria també en el seu rendiment cognitiu, mostrant un perfil neuropsicològic similar als controls sans. Aquests resultats són contraris als descrits en la majoria d'estudis longitudinals amb adults, que proposen una disfunció frontoestriatal crònica en pacients amb TOC. El temps d'evolució de la malaltia i els diferents subgrups de pacients que es troben dins d'aquest trastorn tan heterogeni poden ser la causa d'aquestes dades discrepants entre població infantil i adulta.

La esquizofrenia es una enfermedad altamente prevalente, cerca del 1% de la población, en la que se distinguen tres grandes tipos de sintomatología, los déficits cognitivos, los síntomas positivos y los síntomas negativos, con distinta respuesta a los tratamientos actuales.Abaperidona, es una nueva entidad química investigada y desarrollada como potencial antipsicótico atípico, con un favorable perfil 5HT2/D2 y elevada afinidad por el receptor alfa1-adrenérgico. Abaperidona también mostró afinidad en rango nM por otros receptores centrales (D3, D1, 5HT2C, 5HT1A y H1) y escasa afinidad (superior a 100 nM) por los receptores muscarínicos. Este compuesto se evaluó mediante pruebas predictivas tanto de eficacia antipsicótica como de efectos extrapiramidales (EPS).Abaperidona inhibió de manera dosis dependiente las hiperactividades inducidas por agonistas dopaminérgicos en ratón y revirtió los déficits sensorimotores (PPI) inducidos por apomorfina en ratas. Además, Abaperidona demostró elevada afinidad por el receptor 5HT2A en el córtex y bloqueó potentemente las sacudidas de cabeza inducidas por DOI [1-(2,5-dimetoxi-4-iodofenil)-2-aminopropano, agonista preferente 5HT2A] en ratón, así como tendencia a revertir de manera dosis dependiente la hipolocomoción inducida por mCPP (1-(3-clorofenil)piperazina, agonista 5HT2C). Su potente antagonismo alfa1-adrenérgico se demostró en estudios funcionales en rata anestesiada y desmedulada y en la protección a la letalidad inducida por noradrenalina, a dosis 5 veces inferiores a las necesarias para inducir el bloqueo de los receptores D2. Sin embargo, Abaperidona únicamente indujo EPS a dosis entre 21 (estereotipias inducidas por agonistas dopaminérgicos) y 35 (catalepsia) veces superiores a las dosis predictivas de actividad antipsicótica preclínica, y demostró menor regulación ascendente del receptor D2 en el estriado que Haloperidol y Risperidona tras administración prolongada. Además, la inducción de prolactina debida a la administración del compuesto fue significativamente menor que la inducida por Haloperidol o Risperidona. Abaperidona también demostró una potente acción moduladora del receptor NMDA al inhibir la hiperactividad inducida por dizocilpina (antagonista NMDA) en el mismo rango de dosis que la dosis predictiva de actividad antipsicótica preclínica. Interesantemente, Abaperidona no mostró efectos significativos sobre la presión arterial y escasos efectos sobre frecuencia cardiaca en estudios en ratas conscientes, inclusive a dosis 10 veces superiores a la dosis predictiva de actividad antipsicótica preclínica, a diferencia de Risperidona y Clozapina. Abaperidona también demostró escasa inducción de sedación comparativamente a Haloperidol, Risperidona y Clozapina.En resumen, el antagonismo a los receptores 5HT2A y alfa1-adrenérgico, favorecería las acciones en las vías mesolímbicas y mesocorticales dopaminérgicas frente a las vías dopaminérgicas menores, por lo que podría contribuir a la mejora de la eficacia, incluyendo los síntomas cognitivos y negativos, y minimizando la aparición de EPS, mientras que el antagonismo a 5HT2C, por su acción sobre la vía dopaminérgica tuberoinfundibular, contribuiría a controlar la prolactinemia. Además la modulación de los niveles de glutamato, también contribuiría a la mejora cognitiva y de la sintomatología negativa. En conclusión, Abaperidona mostraría un perfil farmacológico multireceptorial indicativo de actividad terapéutica sobre la sintomatología global de la esquizofrenia, con escasa propensión a la aparición de efectos adversos relacionados con el mecanismo de acción.

S'ha establert un sistema de cultiu organotípic de motoneurones (MNs)madures d'embrió de pollastre del dia embrionari (E) 16. Aquestes MNs, tot i serresistents a l'axotomia in vivo, moren en absència d'un suport tròfic exogen,majoritàriament durant els primers 7 dies in vitro (DIV). Després de testar els efectesde 15 factors tròfics (FTs) diferents, el GDNF ha resultat ser el FT més potentpromovent la supervivència de les MNs a llarg termini (fins als 28 DIV). A més, lapresència del GDNF al medi de cultiu ha afavorit l'expressió en les MNs dels mRNAsdel seu receptor Ret i del seu coreceptor GFRa1, afavorint la capacitat de respostasostinguda de les MNs a aquest FT. En aquest cultiu, s'ha evidenciat que el GDNF éscapaç de promoure la supervivència i la maduració a llarg termini de les MNs a travésde l'activació de la via de la PI3K. El GDNF ha reduït el percentatge de MNs caspasa-3activa positives que es detecten en absència de FT. Tot i que l'increment de cAMP ila despolarització amb K+ han permès rescatar les MNs de la mort que té lloc durantels primers 7 DIV no han resultat ser aproximacions vàlides per afavorir lasupervivència de les MNs a llarg termini. En aquest sistema, l'activació microglialpermanent amb LPS des dels 7 DIV provoca la mort de les MNs en aquests cultius.Considerant l'excitotoxicitat com la hipòtesi més plausible per explicarl'afectació selectiva de les MNs en l'ELA, hem assajat l'acció de diversos agonistes deglutamat sobre els cultius organotípics. En aquest sistema, les MNs mantenen lavulnerabilitat a les excitotoxines. L'àcid kaínic ha resultat ser l'agonistaglutamatèrgic més potent sobre les MNs actuant a través dels receptors ionotròpicsAMPA/KA. Les MNs també s'han mostrat vulnerables a una inhibició mitocondrialcrònica amb toxines mitocondrials i, en tal situació, degeneren i moren mitjançantun mecanisme excitotòxic.Finalment, hem avaluat els possibles efectes antiapoptòtics i antiexcitotòxicsdel liti sobre les MNs. El liti administrat in ovo durant l'etapa de la mort celBlularprogramada de les MNs (E6-E10) no ha rescatat aquestes neurones de la mortapoptòtica natural però actua com a agent neuroprotector enfront d'una lesióexcitotòxica amb kainat en el nostre sistema in vitro. Aquest rescat de les MNs de lamort excitotòxica s'ha acompanyat de la preservació de la ultrastructuramitocondrial i nuclear de les MNs. No obstant, el liti provoca alteracions estructuralscom l'acúmul de microtúbuls i de neurofilaments fosforilats en els eferoides axonals,l'increment de dense core vesicles i l'activació de l'autofàgia en les MNs. Hem posatde manifest que les dianes intracelBlulars del liti implicades en els seus efectesantiexcitotòxics són l'activació la via de la PI3K, la fosforilació/inhibició de la GSK-3bi possiblement una modulació diferencial de la fosforilació de les isoformes JNK.