La caractérisation des modules cis-régulateurs (CRM) ainsi que de leur activité sont essentiels pour comprendre la régulation des gènes au cours du développement des métazoaires. La technique de l'immunoprécipitation de la chromatine suivie du séquenage à haut débit de l'ADN (ChIP-seq) constitue une approche puissante pour localiser les CRM. Afin de localiser des facteurs génériques au sein de tissus spécifiques, nous avons développé une approche ChIP-seq sur des noyaux triés par cytométrie de flux et localisons des modifications post-traductionelles de l'histone H3, ainsi que l'ARN polymérase II (PolII) dans le mésoderme de la Drosophile. Nous montrons que les CRM actifs sont caractérisés par la présence d'H3 modifiés (K27Ac et K79me3) et de PolII. De plus, la présence et la forme des signaux correspondants à ces marques corrèlent dynamiquement avec l'activité des CRM. Enfin, nous prédisons la présence de CRM actifs et confirmons leur activité in vivo à 89%. Paralllement, nous étudions comment cinq facteurs essentiels au développement cardiaque se coordonnent en cis au sein du mésoderme dorsal, précurseur des mésodermes cardiaque (MC) et viscéral (MV). Nous démontrons que ces facteurs sont recrutés en tant que collectif au niveau des CRM cardiaques via un nombre limité de sites de fixation et en l'absence de contraintes architecturales. En outre, nous découvrons que ces facteurs cardiaques sont recrutés au niveau de CRM actifs dans le MV voisin et activement réprimés dans le MC, reflétant ainsi l'origine tissulaire commune de ces deux populations cellulaires. Nous concluons que les CRM impliqués dans le développement peuvent présenter une empreinte développementale.

Measuring the amount of information and of shared information in biological strings, as well as relating information to structure, function and evolution, are fundamental computational problems in the post-genomic era. Classical analyses of the information content of biosequences are grounded in Shannon's statistical telecommunication theory, while the recent focus is on suitable specializations of the notions introduced by Kolmogorov, Chaitin and Solomonoff, based on data compression and compositional redundancy. Symmetrically, classical estimates of mutual information based on string editing are currently being supplanted by compositional methods hinged on the distribution of controlled substructures. Current compositional analyses and comparisons of biological strings are almost exclusively limited to short sequences of contiguous solid characters. Comparatively little is known about longer and sparser components, both from the point of view of their effectiveness in measuring information and in separating biological strings from random strings, and from the point of view of their ability to classify and to reconstruct phylogenies. Yet, sparse structures are suspected to grasp long-range correlations and, at short range, they are known to encode signatures and motifs that characterize molecular families. In this thesis, we introduce and study compositional measures based on the repertoire of distinct subsequences of any length, but constrained to occur with a predefined maximum gap between consecutive symbols. Such measures highlight previously unknown laws that relate subsequence abundance to string length and to the allowed gap, across a range of structurally and functionally diverse polypeptides. Measures on subsequences are capable of separating only few amino acid strings from their random permutations, but they reveal that random permutations themselves amass along previously undetected, linear loci. This is perhaps the first time in which the vocabulary of all distinct subsequences of a set of structurally and functionally diverse polypeptides is systematically counted and analyzed. Another objective of this thesis is measuring the quality of phylogenies based on the composition of sparse structures. Specifically, we use a set of repetitive gapped patterns, called motifs, whose length and sparsity have never been considered before. We find that extremely sparse motifs in mitochondrial proteomes support phylogenies of comparable quality to state-of-the-art string-based algorithms. Moving from maximal motifs -- motifs that cannot be made more specific without losing support -- to a set of generators with decreasing size and redundancy, generally degrades classification, suggesting that redundancy itself is a key factor for the efficient reconstruction of phylogenies. This is perhaps the first time in which the composition of all motifs of a proteome is systematically used in phylogeny reconstruction on a large scale. Extracting all maximal motifs, or even their compact generators, is infeasible for entire genomes. In the last part of this thesis, we study the robustness of measures of similarity built around the dictionary of LZW -- the variant of the LZ78 compression algorithm proposed by Welch -- and of some of its recently introduced gapped variants. These algorithms use a very small vocabulary, they perform linearly in the input strings, and they can be made even faster than LZ77 in practice. We find that dissimilarity measures based on maximal strings in the dictionary of LZW support phylogenies that are comparable to state-of-the-art methods on test proteomes. Introducing a controlled proportion of gaps does not degrade classification, and allows to discard up to 20% of each input proteome during comparison.

BACKGROUND: A long-standing challenge in the post-genomic era of Bioinformatics is the prediction of protein-protein interactions, and ultimately the prediction of protein functions. The problem is intrinsically harder, when only amino acid sequences are available, but a solution is more universally applicable. So far, the problem of uncovering protein-protein interactions has been addressed in a variety of ways, both experimentally and computationally. MOTIVATION: The central problem is: How can protein complexes with solved threedimensional structure be utilized to identify and classify protein binding sites and how can knowledge be inferred from this classification such that protein interactions can be predicted for proteins without solved structure? The underlying hypothesis is that protein binding sites are often restricted to a small number of residues, which additionally often are well-conserved in order to maintain an interaction. Therefore, the signal-to-noise ratio in binding sites is expected to be higher than in other parts of the surface. This enables binding site detection in unknown proteins, when homology based annotation transfer fails. APPROACH: The problem is addressed by first investigating how geometrical aspects of domain-domain associations can lead to a rigorous structural classification of the multitude of protein interface types. The interface types are explored with respect to two aspects: First, how do interface types with one-sided homology reveal convergently evolved motifs? Second, how can sequential descriptors for local structural features be derived from the interface type classification? Then, the use of sequential representations for binding sites in order to predict protein interactions is investigated. The underlying algorithms are based on machine learning techniques, in particular Hidden Markov Models. RESULTS: This work includes a novel approach to a comprehensive geometrical classification of domain interfaces. Alternative structural domain associations are found for 40% of all family-family interactions. Evaluation of the classification algorithm on a hand-curated set of interfaces yielded a precision of 83% and a recall of 95%. For the first time, a systematic screen of convergently evolved motifs in 102.000 protein-protein interactions with structural information is derived. With respect to this dataset, all cases related to viral mimicry of human interface bindings are identified. Finally, a library of 740 motif descriptors for binding site recognition - encoded as Hidden Markov Models - is generated and cross-validated. Tests for the significance of motifs are provided. The usefulness of descriptors for protein-ligand binding sites is demonstrated for the case of "ATP-binding", where a precision of 89% is achieved, thus outperforming comparable motifs from PROSITE. In particular, a novel descriptor for a P-loop variant has been used to identify ATP-binding sites in 60 protein sequences that have not been annotated before by existing motif databases.

Dans le premier chapitre, on démontre divers résultats sur le plus grand quotient du groupe fondamental étale premier aux caractéristiques, parmi lesquels la formule de Künneth et l'invariance par changement de corps séparablement clos pour les schémas de type fini sur un corps. Ces énoncés sont déduits de faits généraux sur les images directes de champs, une fois spécialisés au cas des torseurs sous un groupe constant fini d'ordre inversible sur la base. Des résultats analogues<br />pour le groupe fondamental modéré sont également discutés.<br /><br />Au deuxième chapitre, on déduit de la formule du conducteur, conjecturée par S. Bloch, celle de P. Deligne exprimant, dans le cas d'une singularité isolée, la dimension totale des cycles évanescents en fonction du nombre de Milnor.<br />En particulier, la formule de Deligne est établie en dimension relative un.<br /><br />Dans le troisième chapitre, on compare les 1-isomotifs de P. Deligne sur un corps avec la théorie de V. Voevodsky en dimension inférieure à 1.

Durant cette thèse, nous avons travaillé sur l'adaptation des algorithmes d'inférence grammaticale pour la recherche des propriétés communes à un ensemble de protéines. L'inférence grammaticale positive cherche à générer, à partir d'un ensemble de mots appartenant à un langage cible particulier inconnu, une représentation grammaticale qui est "optimale" par rapport à ce langage, c'est-à-dire qui rassemble et organise les particularités des mots du langage. Nous avons utilisé le diagramme de Taylor, qui classe les acides aminés suivant leurs propriétés physico-chimiques, pour construire, sous forme de treillis, un ordre sur les groupes d'acides aminés. Nous avons aussi développé une méthode d'inférence (SDTM) qui calcule les meilleurs alignements locaux entre les paires de protéines suivant un score fondé à la fois sur cet ordre et sur les propriétés statistiques de l'ensemble de protéines donné. Le résultat est une machine séquentielle proche de celle de Mealy avec des sorties réduites à "accepte" et "rejette". L'algorithme commence par construire le plus grand automate reconnaissant exactement les mots du langage et le généralise par fusions successives des paires de transitions correspondant aux acides aminés appariés dans les alignements sélectionnés. Les expérimentations ont montré l'intérêt de cette combinaison de méthodes importées de la découverte de motifs et de l'inférence grammaticale.

Le calcul de réécriture ou rho-calcul est une généralisation du lambda-calcul avec filtrage et agrégation de termes. L'abstraction sur les variables est étendue à une abstraction sur les motifs et le filtrage correspondant peut être effectué modulo une théorie <br />équationnelle a priori arbitraire. L'agrégation est utilisée pour collecter les différents résultats possibles.<br />Dans cette thèse, nous étudions différentes combinaisons des ingrédients fondamentaux du rho-calcul: le filtrage, l'agrégation et les mécanismes d'ordre supérieur.<br />Nous étudions le filtrage d'ordre supérieur dans le lambda-calcul pur modulo une restriction de la beta-conversion appelée super-développements. Cette nouvelle approche est suffisamment expressive pour traiter les problèmes de filtrage du second-ordre et ceux avec des motifs d'ordre supérieur à la Miller.<br />Nous examinons ensuite les modèles catégoriques du<br />lambda-calcul parallèle qui peut être vu comme un enrichissement du lambda-calcul avec l'agrégation de termes. Nous montrons que ceci est une étape significative vers la sémantique dénotationnelle du calcul de réécriture.<br />Nous proposons également une étude et une comparaison des calculs avec motifs éventuellement dynamiques, c'est-à-dire qui peuvent être instanciés et réduits. Nous montrons que cette étude, et plus particulièrement la preuve de confluence, est suffisamment générale pour<br />s'appliquer à l'ensemble des calculs connus. Nous étudions ensuite l'implémentation de tels calculs en proposant un calcul de réécriture avec filtrage et substitutions explicites.

Ce manuscrit décrit mes activités de recherche effectuées au Laboratoire de Physique Statistique de l'Ecole Normale Supérieure et contient une sélection d'articles. L'un des principaux sujets de recherche que j'ai étudié concerne dynamique de la propagation des fissures. L'approche suivie tourne autour de la formation de motifs dans des systèmes en présence d'une ou de plusieurs fissures. Une fois qu'une fissure est formée et qu'elle commence à se propager quelle trajectoire va-t-elle suivre? quelle sera sa dynamique? est-ce que les instabilités dynamiques et morphologiques observées expérimentalement ont la même origine? comment sont-elles correllées? lorsque plusieurs fissures sont présentes, comment interagissent-elles et quelle est la morphologie résultante? peut-on contrôler le motif final en contrôlant seulement les conditions d'application des contraintes ou la géométrie globale?<br /><br />Dernièrement, j'ai commencé à aborder de nouveaux problèmes tournant autour de la morphogenèse induite par la mécanique. Le principal objectif de ces projets est d'apporter une meilleure compréhension du comportement mécanique de certaines structures biologiques et physiques, et de leur morphogenèse.

Thèse de doctorat : Littérature française : Metz : 1998. / 1998METZ009L. 925 ref.

Dans les agroécosystèmes, les réseaux trophiques sont souvent structurés à partir de la plante d'intérêt agronomique, qui permet aux herbivores qui lui sont associés de se développer, notamment les bioagresseurs. La monoculture de bananiers a permis au charançon du bananier (Cosmopolites sordidus) de prospérer. Les larves de C. sordidus se nourrissent exclusivement de bananiers et provoquent leur chute, réduisant fortement le rendement dans la plupart des régions de production. Cette thèse a cherché à élucider la structure et le fonctionnement du réseau trophique de la bananeraie et particulièrement les interactions trophiques qui lient le C. sordidus aux autres espèces. L'objectif appliqué en ligne de mire était de favoriser les prédateurs généralistes pour augmenter la régulation naturelle de C. sordidus.1. Quel est l'effet de l'ajout d'une plante de couverture sur la prédation de C. sordidus ? En utilisant une variété de méthodes - isotopes stables, piégeage, infestation artificielle de bananiers, nous avons testé avec succès l'hypothèse selon laquelle l'enherbement induit, via le développement de proies alternatives, un changement de régime alimentaire des prédateurs généralistes, une augmentation de leurs abondances et une plus forte prédation des oeufs de C. sordidus.2. Quel est la structure du réseau trophique ? Nous avons combiné le séquençage haut-débit (technologie 454) avec le concept de codes-barres à ADN pour identifier les proies présentes dans le contenu stomacal des consommateurs. Nous avons utilisé un marqueur chloroplastique (boucle P6 trnL) pour identifier le bol alimentaire des herbivores, et un marqueur mitochondrial (mini-CO1) pour les prédateurs. Cette approche a permis de détecter des espèces qui n'avaient pas été échantillonnées, d'identifier les prédateurs naturels de C. sordidus au champ, et de quantifier les interactions à l'échelle des populations.3. Comment la structure du réseau trophique peut-elle influencer la régulation de C. sordidus ? Nous avons cherché les différents éléments structuraux (motifs) présents dans le réseau trophique de deux agroécosystèmes bananiers (sur sol nu et sur sol enherbé), et analysé leurs fonctions. Nous avons notamment décelé un motif composé de 4 espèces (2 ressources et 2 consommateurs) qui est représenté en grand nombre par rapport à un modèle neutre de réseau trophique. Ce motif s'est révélé systématiquement déséquilibré en faveur d'une proie, ce qui démontre qu'une distribution asymétrique des forces d'interactions permet de structurer le réseau. L'analyse de la position de C. sordidus dans les motifs décelés a permis de révéler ses interactions préférentielles avec les autres espèces de la communauté.Cette thèse montre comment le couplage de méthodes innovantes et complémentaires permet d'avoir une approche globale du fonctionnement trophique de l'agroécosystème. Les résultats montrent l'importance des ressources primaires (autres que la plante cultivée) sur la structuration du réseau trophique des arthropodes et sur le potentiel de régulation des bioagresseurs. Ce travail illustre également le lien entre la structure globale d'une communauté et l'évaluation des fonctions qui y sont associées

<p>In summary there currently exist techniques to discover miRNA however both require many calculations to be performed during the identification limiting their use at a genomic level. Machine learning techniques are currently providing the best results by combining a number of calculated and statistically derived features to identify miRNA candidates, however almost all of these still include computationally intensive secondary-structure calculations. It is the aim of this project to produce a miRNA identification process that minimises and simplifies the number of computational elements required during the identification process.</p>