La salvinorine A est un néoclérodane naturel possédant une forte affinité pour les récepteurs opioïdes kappa. Tout comme elle, de nombreux terpénoïdes bioactifs naturels, tels que l’acide hardwickiique, possèdent une chaîne latérale 2-(furan-3-yl)-éthyle en position 9. L’introduction de cette chaîne sur le squelette décaline est actuellement reportée dans la littérature en 3 à 8 étapes formelles et nécessitent souvent une dérivatisation préalable des autres fonctionnalités, diminuant ainsi la possibilité d’accéder à plusieurs analogues à partir d’un seul intermédiaire. L’objectif de ce travail a été de développer une méthode d’introduction efficace et diastéréosélective de ce motif à partir de la dicétone de Wieland-Miescher C(9)-méthylée (DWM). Ceci a été envisagé afin d’accéder à un intermédiaire commun peu fonctionnalisé pouvant ensuite être dérivatisé en de nombreux analogues naturels ou synthétiques. Pour cela, plusieurs stratégies ont été envisagées et testées mais l’introduction du motif désiré n’a pas été possible. L’une d’elle a tout de même permis de synthétiser de manière fortuite un nouveau composé, l’α-iodocétone de la DWM. Des essais de dérivatisation ont été effectués et sont toujours en cours de développement. Une stratégie d’aldolisation de Mukaiyama en présence de l’éther d’énol silylé de la DWM et de divers acétals a également été mise au point et permet d’accéder de manière diastéréosélective en 2 étapes à 36 nouveaux aldols simples, silylés, méthylés ou bien encore benzylés comportant différentes chaînes latérales en position C(9) avec des rendements compris entre 9 et 97%. Des fonctionnalisations ultérieures ont ensuite été entrepris sur certains intermédiaires dans l’optique de synthétiser deux sesquiterpénoïdes naturels, le (+)-auréol et la (+)-strongyline A. / The natural neoclerodane salvinorin A exhibits a great affinity for kappa opioid receptors. Several other bioactive natural terpenoids, such as hardwickiic acid, are also bearing a 2-(furan-3-yl)-ethyl chain at position 9. The introduction of this chain is usually performed with 3 to 8 formal synthetic steps. Derivatization of other functionalities is often mandatory in order to meet the chemoselectivity requirements, and is preventing the possibility to access multiple analogues. The aim of this work was to develop an efficient and diastereoselective method to introduce this lateral chain at C(9) position of the C(9)-methylated Wieland-Miescher diketone (DWM) in order to access many natural or synthetic analogues from a common intermediate. Several strategies were designed, but the introduction of the ethyl-3-furyl chain remained unsuccessful. Nevertheless, the new α-iodoketone of the DWM was obtained by serendipity during this work. Experiments in order to derive this compound are still under investigation. A Mukaiyama aldol reaction strategy was set up and permit a diastereoselective access to 36 new aldols (simple, silylated, methylated or benzylated), bearing different lateral chains at C(9) position, with 9 to 97% yield. Further functionalization of two aldols were undertaken in order to synthesize two natural sesquiterpenoids, the (+)-aureol and the (+)-strongylin A.

Thèse numérisée par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal

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Les nucléotides naturels sont les monomères constitutifs de l’ADN et de l’ARN, et sont nécessaires à la prolifération des cellules cancéreuses et des virus. L’utilisation d’analogues de nucléosides comme agents anti-cancéreux et/ou antiviraux a rapidement suscité un grand intérêt thérapeutique. Plusieurs analogues comportant un centre quaternaire carboné en position C3' ont été synthétisés par le laboratoire du Dr. Guindon et possèdent d’intéressantes activités biologiques. Une nouvelle approche acyclique a été développée afin d’accéder efficacement et sélectivement à une multitude de nouveaux analogues de nucléosides ciblés. Cette stratégie se distingue par l’élaboration d’une nouvelle réaction d’aldolisation de Mukaiyama énantiosélective à partir d’un alpha-alkoxy aldéhyde protégé et d’un complexe chiral. L’addition stéréosélective de la nucléobase sur un précurseur dithioacétal, suivi d’une cyclisation intramoléculaire de type « SN2-like », permet la synthèse directe des anomères alpha de la série (D)-1',2'-trans porteurs d’un atome de fluor en C2' et d’un centre quaternaire en C3'. La différenciation des deux alcools primaires rend possible la fonctionnalisation sélective sur la position C3' ou C5' en fin de synthèse pour potentiellement conférer une amélioration des propriétés biologiques sur de tels analogues. L’application de cette stratégie a également permis de synthétiser facilement et efficacement une nouvelle famille d’analogues de nucléosides C2'-désoxy porteurs d’un centre quaternaire en C3'. La différenciation des deux alcools primaires en C3' et C5' facilite la séparation des produits de glycosylation suite à la déprotection sélective d’une de ces deux positions. Il a été déterminé que lorsque le précurseur de glycosylation contient une acétylglycine sur la position C3', un effet bêta-directeur est induit. Finalement, de nouveaux analogues C2'-désoxy ont été préparés et sont présentement testés contre une série de virus et d’enzymes polymérases. / Natural nucleotides are the constituent monomers of DNA and RNA, and are necessary for the proliferation of cancer cells and viruses. The use of nucleoside analogues as anti-cancer and/or antiviral agents quickly aroused great therapeutic interest. Several analogues containing an all-carbon quaternary center in the C3' position have been synthesized by the Guindon laboratory and have interesting biological activities. A new acyclic approach has been developed in order to gain efficient and selective access to a multitude of these novel targeted nucleoside analogues. This strategy is distinguished by the development of a new enantioselective Mukaiyama aldol reaction starting from a protected alpha-alkoxy aldehyde and a chiral complex. The stereoselective addition of the nucleobase on an acyclic dithioacetal precursor, followed by an intramolecular SN2-like cyclization, allows the direct synthesis of alpha-anomers in the (D) -1',2'-trans series bearing a fluorine atom at the C2' position and a quaternary center at C3'. The differentiation of the two primary alcohols throughout the synthetic routes is necessary to selectively functionalize the C3' or C5' position at the end of the synthesis to potentially confer enhanced biological properties on such analogues. The application of this strategy has also made it possible to easily and efficiently synthesize a new family of C2'-deoxy analogues bearing a C3' quaternary center. The differentiation of the C3' and C5' primary alcohols facilitates the separation of the glycosylation products through the selective deprotection of one of these two positions. It has been determined that when the glycosylation precursor contains an acetylglycine at the C3' position, a bêta-directing effect is induced. Finally, new C2'-deoxy analogues have been prepared and are currently being tested against a series of viruses and polymerase enzymes.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

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Aminoalcohols are very important compounds used in various asymmetric transformations as chiral ligands or chiral auxiliaries. In this thesis, four novel heterocyclic amine substituted chiral 1,4-aminoalcohols were synthesized. In the synthetic strategy, amide esters were synthesized from (2S, 3R)-3-methoxycarbonylbicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxylic acid by DCC coupling method. Subsequent reduction of these amide esters lead to target 1,4-aminoalcohols. The activities of these novel chiral 1,4-aminoalcohols were tested in enantioselective diethylzinc addition, Mukaiyama aldol and Diels-Alder reactions. The enantioselectivities were measured by HPLC. All the products were identified by H NMR and C NMR spectroscopy