Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

La maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC) a des répercussions significatives sur la vie des personnes qui en sont atteintes. L'intolérance à l'effort en est une conséquence majeure. Des altérations au niveau des muscles périphériques ont été observées chez ces patients, ce qui contribuerait à les rendre plus susceptibles à la fatigue musculaire. Une fatigue au niveau du quadriceps a déjà été observée après un effort sur ergocycle. L'objectif de ce travail vise à comparer la réponse cardiorespiratoire et l'activation électrique dans cinq muscles périphériques entre les sujets MPOC et les sujets témoins pendant la marche. Des changements semblables au niveau du profil électromyographique ont été observés dans les deux groupes, mais à des intensités d'effort moindres pour les MPOC. Ces résultats démontrent que, dans le quotidien, les patients ayant une MPOC doivent déployer un effort d'intensité relative beaucoup plus élevée que les sujets en santé afin de marcher.

L'hypertension artérielle pulmonaire (HT AP) est caractérisée par une augmentation graduelle des résistances vasculaires pulmonaires conduisant éventuellement à l'insuffisance cardiaque droite et au décès. Les traitements spécifiques récents ont considérablement amélioré la survie à long terme de ces patients. Cependant, la majorité de ceux-ci conserve une dyspnée et une intolérance à l' effort marquée. Notre étude a testé l 'hypothèse que les patients souffrant d 'HT AP présentaient une atteinte musculaire périphérique intrinsèque contribuant à cette intolérance à l' effort. Nos résultats ont permis de mettre en lumière qu'en comparaison avec des sujets sains sédentaires, le muscle du patient HT AP présente des anomalies tant morphologiques que fonctionnelles qui corrèlent avec la tolérance à l'effort des patients. Finalement, nous avons réalisé un projet pilote de réadaptation testant son effet sur la condition des patients HT AP. En plus de s'avéré sécuritaire, le programme a permis d'améliorer les caractéristiques musculaires et la tolérance à l' effort de ces patients. 11

Comprendre et mieux définir la pathophysiologie de l'asthme est essentiel au développement de traitements plus efficaces. L'hyperréactivité bronchique et le tonus élevé du muscle lisse entourant les voies respiratoires sont deux caractéristiques majeures de l'asthme. Si une causalité existe entre ces caractéristiques, elle demeure encore inconnue. Le travail présenté dans ce Mémoire décrit comment un tonus, induit par un spasmogène, affecte la réactivité bronchique à une bronchoprovocation in vivo chez la souris. La capacité contractile de trachées murines excisées a aussi été mesurée afin d'évaluer si la réponse obtenue in vivo implique le muscle lisse. Les résultats présentés dans ce mémoire démontrent qu'in vivo, les souris exposées à un tonus voient leur réactivité bronchique augmenter en réponse à une dose d'un spasmogène, comparées aux souris contrôles. Les résultats démontrent également que la réponse obtenue est causée, du moins en partie, par une augmentation de la capacité contractile du muscle lisse. Suite à ces résultats, les mécanismes moléculaires possiblement impliqués dans le gain de force induit par le tonus ont été investigués. L'hypothèse est que les voies de signalisation en aval de l'activation des récepteurs couplés aux protéines G sont responsables de l'augmentation de la capacité contractile du muscle lisse. L'inhibition de la polymérisation de l'actine, l'activation de la chaîne légère de myosine, l'activation de protéines G et l'inhibition des protéines kinases activées par les mitogènes ont donc été évaluées. Les résultats démontrent qu'aucune des voies de signalisation étudiées est impliquée dans le gain de force du muscle lisse provoqué par un tonus induit par la présence continue d'un spasmogène. Ces résultats démontrent la complexité que représente la recherche des mécanismes moléculaires du gain de force et que cette recherche doit être plus approfondie. / To understand and better define the pathophysiology of asthma is essential for the development of more effective treatments. Airway hyperresponsiveness and an elevated airway smooth muscle tone are two common features of asthma. Whether causality exists between these two characteristics is unknown. The work presented in this Master's thesis describes how a tone induced by a spasmogen affects airway responsiveness in vivo in mice to a spasmogenic challenge. The contractile capacity of excised murine tracheas was also measured to evaluate whether the obtained response in vivo involved airway smooth muscle. The results presented in this Master's thesis demonstrate that mice exposed to tone in vivo have an increased response to a high dose of a spasmogen, compared to control mice. The results also show that this response is caused, at least partly, by an increase in airway smooth muscle contractile capacity. Following these results, molecular mechanisms possibly involved in the gain in force induced by tone were investigated. It was hypothesized that signaling pathways downstream of G protein-coupled receptors were responsible for the increase in airway smooth muscle contractile capacity. Therefore, the inhibition of actin polymerization, the activation of myosin lightchain, the activation of G proteins, and the inhibition of mitogen-activated protein kinases were evaluated to assess whether they mediate the gain in force induced by tone. The results show that none of the pathways studied were implicated in the gain in force induced by tone elicited by the continuous presence of a spasmogen. These latter results demonstrate that the mechanisms leading to a gain in airway smooth muscle force following an induced tone are complex and will require further investigation.

Protocole d'entente entre l'Université Laval et l'Université du Québec à Chicoutimi. / L’entraînement d’adultes atteints de dystrophie myotonique de type 1 a des spécificités encore méconnues. Le but de cette recherche est donc de vérifier l’impact d’un programme d’entraînement ciblé sur la force musculaire, l’endurance cardiorespiratoire ainsi que sur l’amélioration des capacités fonctionnelles chez des adultes atteints de DM1. Neuf participants (4 femmes et 5 hommes) âgés de 47,8 ± 4,6 ans ont complété un programme d’entraînement d’une durée de 8 semaines combinant un entraînement en force, un circuit d’endurance cardiorespiratoire ainsi que des exercices fonctionnels. En comparant les résultats du groupe avant et après les 8 semaines d’entraînements, on remarque une amélioration significative (p<0,05) pour 4 des 6 tests de force 1 RM et une tendance à l’amélioration de la capacité fonctionnelle. La durée du projet, l’absence d’un groupe témoin et le faible nombre de participants font en sorte qu’une interprétation prudente des résultats est requise. Malgré ces contraintes, les résultats préliminaires obtenus sont très prometteurs. / Training of adults suffering from myotonic dystrophy type 1 (DM 1) has specificities still unknown. The purpose of this research is therefore to verify the impact of a periodized training program targeted on muscle strength, cardiorespiratory endurance as well as improving functional capacities in adults with DM1. Nine participants (4 women and 5 men) aged 47.8 ± 4.6 years completed an 8-week training program combining strength training, cardiorespiratory endurance training and functional exercises. Comparing the results of the group before and after the 8 weeks of training, we noticed a significant improvement (p<0.05) for 4 of the 6 RM muscular strength tests and a tendency to improve the functional capacity. The duration of the project, the absence of a control group and the small number of participants mean that a careful interpretation of the results is required. Despite these constraints, it remains that the preliminary results obtained are very promising.

Protocole d'entente entre l'Université Laval et l'Université du Québec à Chicoutimi. / Le but de cette investigation vise à analyser l’impact du génotype de l’ACTN3 sur la conservation et l’évolution de la force musculaire chez les individus atteints de DM1. Cette étude se veut une recherche longitudinale, les patients ayant été évalués sur deux périodes séparées de 9 ans (temps 1 et temps 2). L’analyse de l’impact du génotype de l’ACTN3 comporte deux volets. Le premier volet a pour objectif d’identifier si l’absence de protéine alpha-actinine 3 (génotype 577XX) provoque chez les personnes atteintes de DM1 un niveau de force musculaire global plus faible que chez l’individu des deux autres génotypes, en l’occurrence 577RX et 577RR. Le deuxième volet, quant à lui, a pour objet la comparaison de la perte de force musculaire entre le temps 1 et le temps 2 des trois génotypes. Les patients ont été recrutés dans le registre de la clinique neuromusculaire du Saguenay. Les personnes invitées à participer à cette étude devaient avoir été testées par une analyse génétique confirmant la présence de la maladie (phénotype adulte et tardif) et être âgées de 18 ans ou plus. Un total de 113 participants, soit 42 hommes et 71 femmes, a été en mesure de compléter cette étude longitudinale. Ces derniers ont été évalués à l’aide de 17 tests musculaires. Les résultats du temps 2 ont montré que l’absence de la protéine alpha-actinine 3 chez les hommes atteints de DM1 induisait un niveau de force musculaire global plus faible que chez ceux de génotype 577RX. En effet, le sexe masculin de génotype 577XX a vu sa force décroître plus rapidement au fil des années. Somme toute, si l’encadrement le permet, connaître le profil génotypique associé au gène ACTN3 chez les hommes atteints de DM1 est un élément important à prendre en considération afin de ralentir la progression de la maladie et d’optimiser les stratégies de réadaptation / The purpose of this investigation was to analyze the impact of the genotype of ACTN3 on the conservation and evolution of muscle strength in individuals with DM1. This study was a longitudinal study, the patients having been evaluated on two different occasions with 9 years in between (time 1 and time 2). The analysis of the impact of the ACTN3 genotype had two components. The first part aimed at identifying whether the absence of alpha-actinin 3 protein (genotype 577XX) caused a lower level of overall muscular strength in people with DM1 when compared to the other two genotypes, in this case 577RX and 577RR. The second part aimed at comparing the loss of muscle strength between time 1 and time 2 for the three genotypes. Patients were recruited from the Saguenay Neuromuscular Clinic Registry. Those invited to participate in this study had been previously tested by a genetic analysis confirming the presence of the disease (adult and late phenotype) and be 18 years of age or older. A total of 113 participants, 42 men and 71 women, were able to complete this longitudinal study. These were assessed using 17 muscle tests. At time 2, results showed that the absence of alpha-actinin 3 protein in men with DM1 induced a lower level of overall muscle strength than men with 577RX genotype. Indeed, the male genotype 577XX had a more rapid decrease in strength over the years. In light of these results, knowing the genotype profile associated with the ACTN3 gene in men with DM1 is an important element to consider in order to optimize rehabilitation strategies.

La prise en charge thérapeutique de la fatigue musculaire par le biais d’exercices physiques vise à améliorer la qualité de vie et implique habituellement des exercices unilatéraux ou l’électrostimulation neuromusculaire pour compenser une fonction musculaire altérée aussi bien chez les personnes saines ou dites vulnérables (e.g. atteintes d’une pathologie ou d’un traumatisme). La fatigue musculaire est une réduction de la capacité de production maximale de force, induite par l’exercice, que la tâche puisse être maintenue ou non (Bigland-Ritchie et al. 1983; Gandevia 2001; Enoka and Duchateau 2008). L’objectif général de cette thèse était d’étudier les stratégies d’activation neuromusculaire lors de la fatigue musculaire, de l’endurance musculaire et sur la performance musculaire au cours et/ou après des contractions volontaires et évoquées électriquement chez des personnes saines ou vulnérables tels que des enfants atteints d’infirmité motrice cérébrale (IMC) et des patients atteints de dystrophie musculaire facio-scapulo-humérale (DMFSH). / The clinical care of muscle fatigue with exercise therapies aim at quality of life improvement and usually involve unilateral exercises or neuromuscular electrical stimulation to compensate impaired muscle function in both healthy and health-compromised people. Muscle fatigue is a decline in maximal force production, induced with exercising, whether or not the task can be maintained (Bigland-Ritchie et al. 1983a; Gandevia 2001a; Enoka and Duchateau 2008). The overall objective of this thesis was to study the effect of neuromuscular activation strategies during muscle fatigue, endurance and muscle performance after voluntary and electrically evoked contractions in healthy and health-compromised populations such as children with cerebral palsy (CP) and patients with facioscapulohumeral muscular dystrophy (FSHD).

La dystrophie musculaire de Duchenne (DMD) est la maladie neuromusculaire la plus fréquente de l'enfant. Son évolution progressive inexorable conduit habituellement au décès dans la troisième décade. La DMD constitue cependant une affection hétérogène pour la sévérité de l'atteinte musculaire, cognitive et cardiaque, et cette hétérogénéité n'est pas totalement expliquée par la localisation des mutations dans le gène de la dystrophine. Ma thèse comporte trois volets: (1) une analyse clinique multivariée d'une cohorte de DMD suivie à long terme qui nous a permis de définir 4 phénotypes distincts de DMD; (2) une étude de corrélation clinico-pathologique qui a identifié la fibrose endomysiale précoce comme seul facteur histologique prédictif de sévérité motrice; (3) la mise au point d'un modèle murin original de myofibrose dystrophique chez la souris mdx déficiente en dystrophine. 1- Étude multiparamétrique clinique. La saisie par la même équipe des données fonctionnelles musculaires, cardiaques, respiratoires et cognitives de 75 patients atteints de DMD (tous génotypés et présentant une absence complète de dystrophine musculaire), suivis pendant &gt;10 ans, a permis d'établir un modèle multiparamétrique satisfaisant à deux dimensions principales, cognitive et motrice, et de définir 4 clusters phénotypiques : (i) DMD cognitive et motrice congénitale (20%), (ii) DMD classique (28%), (iii) DMD motrice pure modérée (22%), (iv) DMD motrice pure sévère (30%). La corrélation génotypephénotype était restreinte à la seule atteinte cognitive. Des indicateurs pronostics précoce ont été identifiés et validés sur une 2ème série de 34 patients. 2- Étude histopathologique. Les variations de sévérité de l'atteinte musculaire n'étant pas expliquées par la génétique moléculaire, nous avons cherché à corréler les paramètres moteurs et la biopsie musculaire prélevée dans le quadriceps à un stade précoce (3-7 ans) chez 25 patients (analyse stéréologique des images numérisées pour les paramètres élémentaires: nécrose/régénération, fibres hypercontractées, adipocytes, fibrose endomysiale et périmysiale). Seule la fibrose endomysiale était associée à un pronostic moteur défavorable (p&lt;0.002) attesté par l'âge de perte de marche, la force du quadriceps et le testing musculaire global à 10 ans. Cette fibrose endomysiale dissociait les capillaires des myofibres (écartement x 2.5), et s'accompagnait d'une augmentation sélective des macrophages CD206+ activés dans la voie alterne (M2) et d'une diminution relative des cellules satellites musculaires (p&lt;0.0001). Ces données suggèrent un rôle clé de la fibrose endomysiale (et des macrophages M2 profibrosant) et dans la sévérité clinique de la DMD. 3- Étude expérimentale. Ces éléments rendent nécessaire la mise au point d'un modèle expérimental de myofibrose dystrophique, la souris mdx présentant peu de fibrose et un déficit moteur modéré et tardif. Nous avons mis au point une nouvelle méthode de lésion musculaire focale profibrosante du tibialis antérieur chez la souris mdx (piqûres multiples quotidiennes pendant 15 jours). Une fibrose endomysiale attestée par un fort immunomarquage du collagène I (à 8, 30, 60 et 90 jours) a été quantifiée et corrélée à la perte de la force musculaire dans la patte lésée (comparée au muscle contralatéral). Ces résultats légitiment et préparent les futures stratégies thérapeutiques "anti-fibrosantes" dans la DMD</abstract> / The clinical heterogeneity of Duchenne muscular dystrophy (DMD) may prove a major obstacle to the interpretation of therapeutic trials but has not been subjected to systematic analysis. In a first part, we present a statistical analysis on two series of steroid-free patients with complete lack of dystrophin determined by Western blot. Series 1 consisting of 75 patients longitudinally evaluated for motor, respiratory, cardiac and cognitive functions by the same team (median follow-up: 10.5yrs) was subjected to exploratory data analysis whose main conclusion were confirmed by exploration of data obtained from 34 routinely evaluated patients (series 2). Main outcome measures were age at loss of ambulation and of onset of contractures, manual muscle testing (MMT), cardiac and respiratory functional tests, general intelligence assessment (IQ), educational level. Multivariate exploratory analysis of series 1 classified 70/75 patients into 4 clusters with distinctive intellectual and motor outcomes: A (congenital DMD, 20%): markedly poor intellectual and motor outcome; B (classical DMD, 28%): intermediate intellectual and poor motor outcome; C (moderate pure motor DMD, 22%): normal intelligence and delayed motor impairment; and D (severe pure motor DMD, 30%): normal intelligence and poor motor outcome. Group A patients had the most severe respiratory and cardiac involvement. Frequency of mutations upstream to exon 30 increased from group A to D, but genotype/phenotype correlations were restricted to cognition. Diagnostic accuracy tests showed that combination of "clinical onset &lt;2yrs" with "mental retardation" reliably assigned patients to group A (sensitivity 0.93, specificity 0.98). Combination of "lower limb MMT score&gt;6 at 8yrs" with "normal or borderline mental status" reliably assigned patients to group C (sensitivity: 1, specificity: 0.94). These early criteria were also predictive of "congenital DMD" and "moderate pure motor DMD" in series 2. In a second part, we included 25 steroid-free DMD patients in a multiparametric analysis plotting initial histological alterations in quadriceps muscle with 13 relevant clinical data collected by the same team over a long-term follow-up (mean&gt;10yrs). Elementary histological parameters (fiber size, hypercontracted fibers, necrotic/basophilic fibers, edema, endomysial and perimysial fibrosis, and fatty degeneration) were assessed by morphometry. Endomysial fibrosis was the sole myopathological parameter significantly correlated with poor motor outcome, assessed by quadriceps muscle strength, manual muscle testing of upper and lower limbs at 10yrs, and age at ambulation loss (all p&lt;0.002). Motor outcome and fibrosis were not correlated with genotype. Myofibers exhibited oxidative stress-induced protein alterations and became separated from capillaries by fibrosis, which was associated with both increase of CD206+ alternatively activated macrophages and relative decrease of CD56+ satellite cells (both p&lt;0.0001). This study provides firm basis for antifibrotic therapeutic strategies in DMD, and supports the view that alternatively activated macrophages, known to inhibit myogenesis while promoting collagen-producing cell formation, play a key role in myofibrosis. In the third experimental part, experiments were conducted on mdx mice at 6-8 weeks of age. Fifteen micropunctures were made daily in the right tibialis anterior (TA) muscle with micropins used for entomology (150 µm diameter) during 2 weeks. Our data suggest that repeated microinjuries of muscle deficient in dystrophin protein triggers a endomysial fibrotic process that stabilizes with time well associated with muscle strenght decrease. Endomysial fibrosis seems to be one of the target of therapy in DMD. This satisfactory model will be usefull to study the mechanisms of fibrosis process in dystrophin deficient muscle and to evaluate antifibrotic treatment

La prise en charge thérapeutique de la fatigue musculaire par le biais d'exercices physiques vise à améliorer la qualité de vie et implique habituellement des exercices unilatéraux ou l'électrostimulation neuromusculaire pour compenser une fonction musculaire altérée aussi bien chez les personnes saines ou dites vulnérables (e.g. atteintes d'une pathologie ou d'un traumatisme). La fatigue musculaire est une réduction de la capacité de production maximale de force, induite par l'exercice, que la tâche puisse être maintenue ou non (Bigland-Ritchie et al. 1983; Gandevia 2001; Enoka and Duchateau 2008). L'objectif général de cette thèse était d'étudier les stratégies d'activation neuromusculaire lors de la fatigue musculaire, de l'endurance musculaire et sur la performance musculaire au cours et/ou après des contractions volontaires et évoquées électriquement chez des personnes saines ou vulnérables tels que des enfants atteints d'infirmité motrice cérébrale (IMC) et des patients atteints de dystrophie musculaire facio-scapulo-humérale (DMFSH).

L’objectif général de ce travail doctoral était de comparer les effets de la fatigue musculaire des quadriceps femoris après un exercice musculaire volontaire (VOL) et un exercice musculaire électroinduit (ES) sur le contrôle postural bipodal, ainsi que sur la fatigue centrale. Les résultats montrent qu’à l’issue d’une tâche fatigante unilatérale ou bilatérale, l’exercice ES dégrade davantage la force usculaire que l’exercice VOL. Cependant, le contrôle postural bipodal est indifféremment perturbépar les deux exercices. En outre, les vitesses de récupération des capacités posturales et de force musculaire ne diffèrent pas à l’issue des exercices. Par ailleurs, l'exercice VOL altère davantage la commande centrale que l'exercice ES (immédiatement à l’issue de l’effort), tandis que celui-ci retarde l’apparition de la fatigue centrale et la maintient plus longuement. Etant donné que l'exercice VOL estinduit par la commande centrale et que l'exercice ES est généré par une stimulation artificielle externe, on peut émettre l’hypothèse que l'exercice VOL produit essentiellement une fatigue supraspinale, tandis que l'exercice ES engendre surtout une fatigue spinale. / The overall objective of this thesis was to compare the effect of fatigue of the quadriceps femoris after fatiguing voluntary contractions (VOL) and fatiguing neuromuscular electrical stimulation (ES) on bipedal postural control, and central fatigue. The results show that after unilateral or bilateral muscle fatigue, the ES exercise affected the muscle strength more than the VOL exercise. However, bipedal postural control was similarly deteriorated for both exercises. Moreover, the recovery speeds of postural control and muscle strength abilities did not differ for the both exercises. In addition, the VOL exercise alters central drive quicker than the ES exercise immediately after their completion while the ES exercise delays and prolongs the central fatigue. As the VOL exercise is induced by central command and the ES exercise is generated by artificial external stimulation, one can hypothesize that the VOL exercise especially produces supraspinal fatigue, while the ES exercise especially engenders spinal fatigue.