O resveratrol (Res), um polifenol presente no vinho tinto, é conhecido por possuir potente atividade antioxidante. O efeito do resveratrol (Res) frente à nefrotoxicidade do antineoplásico cisplatina (cDDP) foi avaliado em ratos neste estudo. Os animais foram tratados com Res (25 mg/Kg de peso copóreo, ip., dose única) 30 minutos antes da administração de cisplatina (5 mg/Kg de peso copóreo, ip., dose única) e foram sacrificados depois de 2 ou 5 dias do tratamento. Após 5 dias, o aumento da creatinina sérica, volume urinário e proteinúria, que são marcadores de alterações renais, apresentaram significativa redução (p < 0,05) com a administração de resveratrol. Os ratos tratados com cisplatina apresentaram necrose tubular aguda e maior marcação imuno-histoquímica para células ED1 e linfócitos T no córtex e medula externa renal. Estas alterações foram menos intensas nos animais tratados com resveratrol. Após 2 dias, a administração de cisplatina aos ratos induziu aumento na concentração de malonaldeído (MDA) e reduziu nos níveis de glutationa (GSH) no tecido renal, que não foram amenizadas pelo resveratrol. Os resultados desse estudo indicam que o tratamento com resveratrol atenuou as alterações renais funcionais, histológicas e imuno-histoquímicas induzidas pela cisplatina. O efeito protetor provavelmente está relacionado à diminuição de infiltrado de células inflamatórias no tecido renal / Resveratrol (Res), a polyphenolic present in red wine, is known to possess potent antioxidant properties. The ability of resveratrol to protect against the nephrotoxicity of the antineoplastic agent cisplatin (cDDP) was evaluated in rats. The animals were treated with Res (25 mg/Kg body weight, ip., single dose) 30 minutes before administration of cDDP (5 mg/Kg body weight, ip., single dose) and then, sacrificed in 2 or 5 days followed by the treatment. After 5 days with resveratrol administration, the enhanced serum creatinine levels, urinary volume and urinary protein, which are indicative of renal injury, shown a significant reduction (p < 0.05). The cisplatintreated rats presented a tubular cell necrosis and increase immunostaining for ED1 and T-lymphocytes in the renal cortex and outer medulla. Those alterations were less intense in animals treated with resveratrol. After 2 days, administration of cisplatin to rats induced a higher malondialdehyde levels (MDA), and reduction in glutathione (GSH) concentrations in kidney tissue that were not prevented by resveratrol. In this study, the results indicate that resveratrol treatment attenuated the functional, histological and immunohistochemical renal alterations induced by cisplatin. The protect effect is relatated to the decrease of cells infiltrated at kidney tissue.

Orientador: Daniela Ponce / Resumo: Introdução: A vancomicina é um antimicrobiano estratégico no tratamento de infecções graves por germes Gram positivos, que embora usado há mais de 60 anos ainda gera dúvidas quanto a sua eficácia e segurança. São escassos os estudos que avaliaram a monitorização de seu nível plasmático em pacientes sépticos e sua associação com desfechos clínicos, como desenvolvimento de lesão renal aguda (LRA) e óbito. Esse estudo tem por objetivo avaliar a prevalência de níveis séricos adequados, subterapêuticos e tóxicos de vancocinema em pacientes sépticos hospitalizados e associar a adequação da monitorização terapêutica com desfechos clínicos. Metodologia: Estudo de coorte unicêntrico que avaliou pacientes maiores de 18 anos em uso de vancomicina admitidos tanto em unidades de terapia intensiva (UTIs) quanto em enfermarias clínicas e cirúrgicas de um centro universitário brasileiro no período de 01 de agosto de 2016 a 31 de julho de 2017 de modo diário e ininterrupto. Foram excluídos pacientes com LRA prévia à introdução de vancomicina ou com desenvolvimento de LRA em menos de 48h após o seu uso, pacientes com LRA de outras etiologias, doentes renais crônicos estadio 5 e gestantes. Foram avaliados dois desfechos clínicos: desenvolvimento de LRA e óbito. Resultados: Foram avaliados 198 pacientes, sendo incluídos 63 pacientes críticos e 135 não críticos. Na população admitida em UTI, a dosagem de nível sérico de vancomicina foi realizada em 92% dos pacientes e destas, 58,7% estavam em nív... (Resumo completo, clicar acesso eletrônico abaixo) / Abstract: Introduction: Vancomycin is a strategic antimicrobial for the treatment of severe Gram-positive infections, which raises doubts to its efficacy and safety although it used for more than 60 years. There are few studies evaluating the monitoring of its serum level in septic patients and its association with clinical outcomes, such as the development of acute kidney injury (AKI) and death. This study aims evaluate the prevalence of adequate, subtherapeutic and toxic serum levels of vancomycin in hospitalized septic patients and associate the adequacy of therapeutic monitoring with clinical outcomes. Methodology: A unicentric cohort study that evaluated patients older than 18 years with vancomycin use admitted in intensive care units (ICUs) and clinical and surgical wards of a Brazilian university center from August 1, 2016 to July 31, 2017 on a daily and uninterrupted basis. Patients with AKI prior to the introduction of vancomycin or with the development of AKI in less than 48 hours after their use were excluded, patients with AKI of other etiologies, end stage of kidney disease, and pregnant women were excluded. Two clinical outcomes were evaluated: AKI development and death. Results: 198 patients were evaluated, including 63 critical and 135 non-critical patients. In the population admitted to the ICU, the serum level of vancomycin was measured in 92% of the patients, of which 58.7% were in the toxic level. The prevalence of AKI was 44.4% and occurred on average at the 6th da... (Complete abstract click electronic access below) / Mestre

O resveratrol (Res), um polifenol presente no vinho tinto, é conhecido por possuir potente atividade antioxidante. O efeito do resveratrol (Res) frente à nefrotoxicidade do antineoplásico cisplatina (cDDP) foi avaliado em ratos neste estudo. Os animais foram tratados com Res (25 mg/Kg de peso copóreo, ip., dose única) 30 minutos antes da administração de cisplatina (5 mg/Kg de peso copóreo, ip., dose única) e foram sacrificados depois de 2 ou 5 dias do tratamento. Após 5 dias, o aumento da creatinina sérica, volume urinário e proteinúria, que são marcadores de alterações renais, apresentaram significativa redução (p < 0,05) com a administração de resveratrol. Os ratos tratados com cisplatina apresentaram necrose tubular aguda e maior marcação imuno-histoquímica para células ED1 e linfócitos T no córtex e medula externa renal. Estas alterações foram menos intensas nos animais tratados com resveratrol. Após 2 dias, a administração de cisplatina aos ratos induziu aumento na concentração de malonaldeído (MDA) e reduziu nos níveis de glutationa (GSH) no tecido renal, que não foram amenizadas pelo resveratrol. Os resultados desse estudo indicam que o tratamento com resveratrol atenuou as alterações renais funcionais, histológicas e imuno-histoquímicas induzidas pela cisplatina. O efeito protetor provavelmente está relacionado à diminuição de infiltrado de células inflamatórias no tecido renal / Resveratrol (Res), a polyphenolic present in red wine, is known to possess potent antioxidant properties. The ability of resveratrol to protect against the nephrotoxicity of the antineoplastic agent cisplatin (cDDP) was evaluated in rats. The animals were treated with Res (25 mg/Kg body weight, ip., single dose) 30 minutes before administration of cDDP (5 mg/Kg body weight, ip., single dose) and then, sacrificed in 2 or 5 days followed by the treatment. After 5 days with resveratrol administration, the enhanced serum creatinine levels, urinary volume and urinary protein, which are indicative of renal injury, shown a significant reduction (p < 0.05). The cisplatintreated rats presented a tubular cell necrosis and increase immunostaining for ED1 and T-lymphocytes in the renal cortex and outer medulla. Those alterations were less intense in animals treated with resveratrol. After 2 days, administration of cisplatin to rats induced a higher malondialdehyde levels (MDA), and reduction in glutathione (GSH) concentrations in kidney tissue that were not prevented by resveratrol. In this study, the results indicate that resveratrol treatment attenuated the functional, histological and immunohistochemical renal alterations induced by cisplatin. The protect effect is relatated to the decrease of cells infiltrated at kidney tissue.

O timerosal é um agente antisséptico utilizado em vacinas como conservante. Devido a presença de etilmercúrio (EtHg) em sua composição (com aproximadamente 49% de mercúrio (Hg) em peso), uma preocupação existe em relação aos possíveis efeitos tóxicos em humanos. No entanto, pouco se sabe sobre o perfil cinético do EtHg em mamíferos. Neste sentido, este trabalho teve como objetivo avaliar a distribuição tecidual e meias-vidas do Hg, seu metabolismo no sangue (conversão a mercúrio inorgânico) e nefrotoxicidade após exposição ao timerosal, utilizando modelos in vivo e in vitro. Para isto, o trabalho foi dividido em 3 estudos: (I) camundongos machos Swiss foram expostos a 20 ?g de Hg sob a forma de timerosal via intramuscular. Sangue, cérebro, coração, rim e fígado foram coletados após 0,5; 1; 8; 16; 144; 720 e 1980 horas (h) da exposição (n=4) e analisados quanto às concentrações das espécies de Hg por HPLC-ICP-MS; (II) alíquotas (n=4) de sangue total, plasma e eritrócitos humanos foram expostas a timerosal ou EtHg (3 mg/l) durante 24 h e analisadas quanto às concentrações das espécies de Hg por HPLC-ICP-MS; (III) células HK2 foram expostas durante 24 h a timerosal (0 ?M a 2 ?M) e avaliadas quanto à viabilidade e proliferação celular, apoptose, expressão de proteínas Bax e TGF-?1, saúde mitocondrial e concentrações de fibronectina no meio. Verificou-se que o transporte de EtHg do músculo para os tecidos e a sua conversão em Hg inorgânico (Hgi) ocorrem rapidamente. Após 0,5 h da exposição ao timerosal, as concentrações mais altas de ambos EtHg e Hgi foram encontradas no rins (> 70% do Hg total no corpo do animal). O cérebro apresentou uma menor contribuição para a carga corporal de Hg (<1,0% do Hg total no corpo do animal). Após trinta dias da exposição ao timerosal, houve excreção considerável de Hg e o fígado apresentou a maior parte do Hg ainda restante no corpo dos animais. As meias-vidas foram estimadas (em dias) em 8,8; 10,7; 7,8; 7,7 e 45,2; para o sangue, cérebro, coração, fígado e rim, ii respectivamente. Sugere-se que a extensão da conversão de EtHg a Hgi é modulada em parte pela partição do EtHg no plasma e no sangue, uma vez que o EtHg é rapidamente convertido a Hgi nas células vermelhas, mas não no plasma. O mecanismo de dealquilação em células vermelhas parece ser mediado pela reação de Fenton (formação de radicais hidroxil). Ainda, EtHg/timerosal diminuiu a viabilidade celular e mitose, promoveu a apoptose, prejudicou o estado de transição de permeabilidade mitocondrial, aumentou a expressão de Bax e TGF-?1 e secreção de fibronectina. Coletivamente, os resultados demonstram que a cinética do timerosal (EtHg) está mais próxima a do Hgi - e não do MeHg - e o rim deve ser considerado um alvo potencial de toxicidade do EtHg, já que é o órgão exposto às maiores concentrações de Hg , e onde o metal apresenta sua maior meia-vida biológica. Adicionalmente, o EtHg/timerosal demonstrou ser um agente antiproliferativo, apoptótico e pró-fibrótico em células humanas renais. / Thimerosal is an antiseptic agent used in vaccines as a preservative. Due to the presence of ethylmercury (EtHg) in its composition (approximately 49% mercury (Hg) by weight), there is a concern regarding possible toxic effects in humans. However, little is known about the kinetic profile of EtHg in mammals. Thus, this study aimed to evaluate the tissue distribution and half-life of Hg, its metabolism in blood (conversion to inorganic mercury) and nephrotoxicity after exposure to thimerosal, using in vivo and in vitro models. The work was divided into three studies: (I) Swiss male mice were exposed to 20 ?g of Hg in the form of thimerosal intramuscularly. Blood, brain, heart, kidney and liver were collected after 0.5, 1, 8, 16, 144, 720 and 1980 hours (h) of exposure (n=4) and analyzed for concentrations of Hg species by HPLC-ICP-MS; (II) aliquots (n=4) of whole blood, plasma and erythrocytes were exposed to thimerosal or EtHg (3 mg/l) for 24 h and analyzed for Hg species concentrations by HPLC-ICP-MS; (III) HK2 cells were exposed for 24 h to thimerosal (0 ?M to 2 ?M) and evaluated for cell viability and proliferation, apoptosis, Bax and TGF-?1 expression, mitochondrial health and concentrations of fibronectin in the medium. It has been found that the transport of EtHg from muscle to tissues and its conversion into inorganic Hg (Hgi) occur quickly. After 0.5 h of exposure to thimerosal, higher concentrations of both EtHg and Hgi were found in the kidneys (> 70% of total Hg in the animal body). The brain showed a minor contribution to the body burden of Hg (<1.0% of total Hg in the animal body). Thirty days after exposure to thimerosal, there was considerable excretion of Hg and liver had the most Hg still remaining in the animal body. Half-lives were estimated (in days) at 8.8; 10.7; 7.8; 7.7 and 45.2; for blood, brain, heart, liver and kidney, respectively. It is suggested that the extent of conversion of the EtHg into Hgi is modulated in part by the partition of EtHg in plasma and blood, since EtHg is rapidly converted into Hgi in red cells but not in plasma. The mechanism of dealkylation in red cells seems to be mediated by the Fenton reaction iv (formation of hydroxyl radicals). Additionally, EtHg/thimerosal decreased cell viability and mitosis, promoted apoptosis, impaired mitochondrial permeability transition state, increased expression of Bax and TGF-?1 and fibronectin secretion in the media. Collectively, the results demonstrate that the kinetics of thimerosal (EtHg) is closer to the Hgi - and not the MeHg - and kidney should be considered a potential target for EtHg toxicity, since it is exposed to the highest concentrations of Hg and it is the tissue where the metal has a greater biological half-life. Additionally, EtHg/thimerosal was shown to be an antiproliferative, apoptotic and pro-fibrotic agent in human kidney cells.

Made available in DSpace on 2015-07-22T20:50:55Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2009-08-26. Added 1 bitstream(s) on 2015-08-11T03:26:28Z : No. of bitstreams: 1 Publico-322.pdf: 393779 bytes, checksum: e3edd8a910aaf2a4ada36110dfd5e404 (MD5) / Introdução: As polimixinas são antimicrobianos antigos, e que caíram em desuso por muitos anos pelos relatos de toxicidade, principalmente nefrotoxicidade e neurotoxicidade. O surgimento de bactérias gram negativas multirresistentes em especial P aeruginosa e A baumanii em todo o mundo é uma realidade e temos observado seu crescimento em inquéritos epidemiológicos internacionais a partir dos anos 90. Não há estudos que demonstrem a taxa de disfunção renal nos pacientes transplantados pelo uso da polimixina, porém sabe-se que a função renal contribui de forma estatisticamente significante para a sobrevida dos receptores a longo prazo. Métodos: Foram levantados retrospectivamente os prontuários de todos os pacientes transplantados de órgãos sólidos, e que utilizaram polimixinas, durante o período janeiro 2001 a dezembro 2007 em 2 hospitais de ensino na cidade de São Paulo, Brasil. O objetivo principal do estudo foi definir o percentual de nefrotoxicidade apresentado pelos pacientes. Com o objetivo de avaliar essa variável escolhemos 2 definições de toxicidade renal (critério 1 e critério 2) e as aplicamos em todos os pacientes estudados com o objetivo de compará-las entre si e com a literatura. Critério 1 foi definido como creatinina sérica > 2 mg/dl após introdução da polimixina em pacientes com disfunção renal aguda, ou aumento de 50% da creatinina sérica em relação aos valores pré-polimixina naqueles com disfunção renal prévia. Associa-se à definição em qualquer das 2 situações acima a diminuição do clearance de creatinina estimado pela metodologia de Cockcroft & Gault em 50%, ou evolução para terapia dialítica. Critério 2 foi definido como qualquer aumento de creatinina sérica. Resultados: Foram identificados 92 pacientes transplantados de órgãos sólidos que utilizaram polimixinas. Em sua maioria eram transplantados de rim, ou rim/pâncreas (90,2%), cujo enxerto foi recebido de doador falecido em 70,7% dos casos. O principal diagnóstico foi infecção do trato urinário (ITU) (41,3%), seguido de infecção do sítio cirúrgico (17,4%), e pneumonia (16,3%). P aeruginosa foi o agente etiológico mais freqüente, presente em 76,1% dos isolados. Houve cura microbiológica em 25 pacientes (100%), cura clínica de 71 pacientes (77,2%), e mortalidade hospitalar em 21 pacientes (22,8%). Quarenta e quatro pacientes (47,8%) apresentaram nefrotoxicidade por qualquer dos 2 critérios adotados, 30 pacientes (32,6%) pelo critério 1, e 44 pacientes (47,8%) pelo critério 2. A análise multivariada demonstrou associação estatisticamente significante entre ITU e proteção para nefrotoxicidade [p 0,02; OR 0,24; IC 95% (0,07 – 0,86)] e média de tempo de utilização da polimixina maior como fator de risco para disfunção renal [p 0,03; OR 1,06; IC 95% (1,0 – 1,13)] pelo critério 1. Conclusão: A taxa de disfunção renal de 32,6% ainda é alta, porém menor que as inicialmente descritas na década de 60 e 70. A utilização da polimixina é eficaz principalmente no tratamento de ITU em pacientes transplantados de órgãos sólidos. A utilização de polimixina deve ser realizada por menor tempo possível e, quando não existir outro antimicrobiano possível. / Introduction: Polymyxins are old antimicrobials which had their use discontinued for many years because of nephrotoxicity and neurotoxicity description. The development of multirresistant gram negative bacteria in special P aeruginosa and A baumanii all over the world is a matter of fact and we have observed its growth in international epidemiologic surveys since the 90’s. Until now we don´t have studies that demonstrate renal dysfunction tax in transplanted patients because of polymyxin use, nevertheless we know that renal function contribute in a statistical significant manner for receptors survive in long term. Methods: We have retrospectively searched for all solid organ transplanted patients and who have used polymyxins from January 2001 to December 2007 in 2 teaching hospitals in São Paulo city, Brazil. The main study objective was to define the nephrotoxicity percentage. For evaluating this variable we choosed 2 renal function definitions (first criteria and second criteria) and applied them in all studied patients with the objective of comparing them each other and with the literature. First criteria was defined as serum creatinine > 2 mg/dl after polymyxin introduction in those patients with acute renal dysfunction, or 50% serum creatinine increase in relation to value before polymyxin was given in those patients with previous nephotoxicity. In both situations described above we also considered renal dysfunction if 50% decrease in estimated creatinine clearance by Cockcroft & Gault methodology occurred, or progression to dialysis therapy. Second criteria was defined as any serum creatinine increase. Results: We identified 92 solid organ transplanted patients who used polymyxins. The majority of them received renal or renal/pancreas grafts (90.2%), and the organs transplanted were from deceased donors in 70,7%. The main site of infection were urinary tract infection (UTI) (41.3%), followed by surgical site infection (SSI) (17.4%) and pneumonia (16.3%). P aeruginosa were the main etiologic agent present in 76.1% of isolates. Microbiologic cure occurred in 25 patients (100%), clinical cure in 71 patients (77.2%), and in hospital mortality occurred in 21 patients (22.8%). Fourty four patients (47.8%) presented nephrotoxicity according to any of the 2 adopted criteria, 30 patients (32.6%) according to the first criteria, and 44 patients (47.8%) according to the second criteria. Multivariate analysis show statistical significant association among UTI and protection for renal dysfunction [p 0.02; OR 0.24; IC 95% (0.07 – 0.86)], and greater mean polymyxin utilization time (p 0.03) as a risk factor for renal dysfunction by the first criteria. Conclusions: The 32.6% percentage of renal dysfunction is still high, but lower than that reported in the 60’s and 70’s. Polymyxin utilization is effective principally for the treatment of UTI in solid organ transplanted patients, its use should be judicious and for shorter time as possible. / TEDE / BV UNIFESP: Teses e dissertações

Orientador: Daniela Ponce / Resumo: Introdução: A vancomicina é um antibiótico estratégico no tratamento de infecções por bactérias gram-positivas. Controvérsias quanto a sua posologia e monitorização se revestem de importância devido ao risco de nefrotoxicidade e à emergência de cepas resistentes. Objetivos: Caracterizar a população, descrever padrões de prescrição da vancomicina para pacientes adultos, observar a administração da vancomicina, a coleta da vancocinemia e o momento do posterior ajuste da dose da vancomicina, além de avaliar a conformidade entre prescrição, administração e monitorização da vancomicina em Hospital Universitário (HU) e assim, a confiabilidade do prontuário eletrônico. Metodologia: Para a caracterização dos sujeitos, avaliação de dados de prescrição e administração, coleta da vancocinemia e ajuste de dose realizou-se um estudo transversal, enquanto para a determinação dos desfechos realizou-se um estudo longitudinal e retrospectivo. Foram incluídos pacientes adultos internados em quatro enfermarias clínicas e cirúrgicas e em duas alas do serviço de terapia intensiva (SETI) em uso de vancomicina. Foram realizadas seis visitas às enfermarias de Clínica Médica, Neurologia e Ortopedia e cinco visitas a enfermaria de Cirurgia Vascular e aos SETIs, nos quais foram avaliados 67 pacientes e 989 prescrições, coletados dados do prontuário e observadas as rotinas de enfermagem e médica quanto a administração da vancomicina, coleta da vancocinemia e ajuste do antibiótico. Resultados: Não houve ... (Resumo completo, clicar acesso eletrônico abaixo) / Abstract: Introduction: Vancomycin is a strategic antibiotic in the treatment of gram-positive bacterial infections. Controversies regarding dosage and monitoring are important because of the risk of nephrotoxicity and the emergence of resistant strains. Objectives: To characterize the population, to describe vancomycin prescribing standards for adult patients, to observe the administration of vancomycin, collect serum vancomycin and the vancomycin dose adjust, and to evaluate the compliance between vancomycin prescription, administration and monitoring in the University Hospital (HU) and thus, the reliability of the electronic medical record. Methodology: A cross-sectional study was carried out to description of the subjects, evaluation of prescription and administration data, collection of vancocinemia and dose adjustment, while a longitudinal and retrospective study was performed to determination of outcomes. Were included adult patients hospitalized in four clinical and surgical wards and two intensive care unit’s wards (ICU) using vancomycin. Six visits to the General practice, Neurology and Orthopedic wards were carried out, and five visits to the Vascular Surgery ward and to the ICUs were carried out, in which 67 patients and 989 prescriptions were collected, data from the medical record and nursing and medical routines were observed for administration of vancomycin, collection of serum vancomycin and adjustment of antibiotic. Results: There were no differences between the units... (Complete abstract click electronic access below) / Mestre

CoordenaÃÃo de AperfeiÃoamento de Pessoal de NÃvel Superior / A Gentamicina (GM) à um aminoglicosÃdeo amplamente utilizado contra infecÃÃes por microrganismos gram-negativos. LesÃo renal aguda (LRA) à a principal limitaÃÃo para a sua eficÃcia terapÃutica, ocorrendo em 10-20% dos pacientes. O evento capital à produÃÃo de espÃcies reativa de oxigÃnio (EROs) e alteraÃÃo na dinÃmica intra-renal e glomerular. O gengibre à fonte de substÃncias bioativas que podem ter efeito satisfatÃrio na renoproteÃÃo por aÃÃo antioxidante. A fraÃÃo ZOEB4 à enriquecida com os compostos com [6]-, [8]- e [10]- gingerol, isolada a partir do extrato do Zingiber officinale Roscoe, parece ser promissora diante desta nefrotoxidade, podendo auxiliar o rim na resposta antioxidante endÃgena, diminuindo o dano oxidativo e atenuando a resposta prÃ-inflamatÃria. O presente estudo visou investigar os possÃveis efeitos protetores da fraÃÃo ZOEB4 em um quadro de LRA pela administraÃÃo de GM 100 mg/kg i.p. Foram utilizados ratos Wistar, adultos machos, divididos em 6 grupos. Os grupos controles foram induzidos com NaCl 0,9% por 7dias e tratados oralmente com tween-80 2%, ou com a fraÃÃo ZOEB4 25 mg/kg; grupos induzidos a nefrotoxicidade com GM 100mg/kg por 7dias acrescido do tratamento oral com a fraÃÃo ZOEB4(6,25, 12,5 ou 25mg/kg) ou com tween 80 2%. O tratamento oral ocorreu durante 5 dias a partir do 5 dia de induÃÃo. Ao termino de cada tratamento foram coletados plasma, urina e rins para as anÃlises. Foram avaliados os parÃmetros bioquÃmicos indicativos de funÃÃo renal, funÃÃo tubular, perfil oxidativo, atividade das enzimas antioxidantes, a transcriÃÃo gÃnica de mediadores prÃ-inflamatÃrios atravÃs da reaÃÃo da polimerase em cadeia em tempo real (qPCR), alÃm da anÃlise histopatolÃgica. A GM alterou consideravelmente quase que todos os parÃmetros investigados: Clcr (0,7Â0,1 mL/min), ureia (73,1Â7,5 mg/dL) proteÃna urinÃria (93,5Â9,2 mg/dL), FENa (3,3Â0,5 %) e FEK (78,76 11,7 %), MDA renal(1,7Â0,3 nM/mg de prot.), GSH (101,6 23,4Âg/mg prot.), SOD (52,47Â7,7 U/mg prot.) e TNF-&#945; (3,2 Â0,7) estabelecendo assim, dano renal nos animais. O tratamento com a fraÃÃo ZOEB4 na dose de 25mg/kg desencadeou proteÃÃo diante desta nefrotoxicidade, revertendo a diminuiÃÃo do Clcr (1,3 0,2 mL/min), diminuindo os nÃveis sÃrico de ureia (41,7Â0,03 mg/dL), de proteÃna urinÃria (51,36Â3,2 mg/dL), da FENa (1,82  0,21 %) e FEK (48,8Â4,6 %), MDA (0,67Â0,2 nM/mg de prot.), alÃm de aumentar os nÃveis de GSH (250,2Â27,7 ug/mg prot.) e a atividade da SOD (112,2Â6,4 U/mg prot.) e, inibiÃÃo da transcriÃÃo de TNF-&#945; (1,5Â0,2). Desta forma, proporcionando proteÃÃo a funÃÃo renal. Estes resultados, acrescentado aos relatos de estudos prÃvios realizados com os compostos desta planta, indicam um futuro promissor para a utilizaÃÃo dos gingerois como um coadjuvante no tratamento diante de LRAs induzidas por aminoglicosÃdeos.

CoordenaÃÃo de AperfeiÃoamento de Pessoal de NÃvel Superior / Kidneys are vulnerable to chemical agent-induced injuries. Children (neonates and infants) are a particular at risk age group because they have renal functions less developed than that of adults. The exposure of children to medicines considered to be nephrotoxic agents - namely the aminoglycosides, nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAID) and angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitory drugs - should be avoided whenever possible. Hospitalized children are pointed out to be the group at greatest risk of nephrotoxicity due to their high level of exposure to these medicines as well as the frequent and improper use of non standardized medicines in this age range. To determine the prevalence of use of potentially-nephrotoxic drugs (PND) and the frequency of concomitant risk factors in hospitalized children younger than 2 years old in a medical ward in a pediatric hospital in Fortaleza, Brazil. A prospective, observational, follow-up study was developed. All children younger than 2 years old admitted to the general ward were included and followed-up. Sociodemographic data, pathological and pharmacotherapeutic antecedents were recorded, as well as information about the use of drugs and the attendance of risk factors for nephrotoxicity associated with aminoglycosides, NSAID and ACE inhibitors. Also, the occurrence of adverse events was identified. Data was taken from medical records and interviews with the mothers of the children. Statistical analysis involved cumulative frequency, cumulative percentage, central tendency measures, Student âtâ test and ANOVA. During the study period (September/2005 to March/2006), 120 admissions were recorded. Three patients were excluded because of incomplete data. The results represented 117 admissions that affected 103 different children. The prevalence of the use of PND was 96,6%. A total of 1065 drugs were used, 69% with potential intrinsic nephrotoxicity based on available literature. The mean number of PND used was 6,3  4,0 per patient. The PND most frequently used were: metamizole (10,1%), ranitidine (6,2%) and prednisone (5,1%). Around 18% of children used aminoglycosides, 65,8% and 4,3% had taken NSAID and ACE inhibitory drugs respectively. A total of 368 risk factors for nephrotoxicity were detected (3,5Â1,8 risk factors/patient). The most frequent factors were: the use of at least one PND (30,7%), the use of 2 or more PND (28,3%) and the use of NSAID concomitantly with that of potassium-rich salt substitutes(10%).The PND use was considered high when compared with published data from this studied age group. The frequency of risk factors for nephrotoxicity also reached considerable levels. It would be important to know if there exist safer therapeutic alternatives and what preventative measures could be adopted in each case. The contribution of a clinical pharmacist to a safe pharmacotherapy for hospitalized children would be a strategy for reducing PND-associated risk. / Os rins sÃo bastante vulnerÃveis a danos produzidos por agentes quÃmicos. Dentre as substÃncias nefrotÃxicas estÃo os medicamentos, os quais merecem destaque devido à ampla exposiÃÃo aos mesmos. Alguns grupos, como aminoglicosÃdeos, antiinflamatÃrios nÃo-esteroidais (AINE) e inibidores da enzima conversora de angiotensina (IECA) sÃo muito conhecidos pelo seu potencial nefrotÃxico intrÃnseco. As crianÃas menores (neonatos e lactentes) sÃo dignas de atenÃÃo especial no que se refere a essa questÃo, porque freqÃentemente usam medicamentos e, alÃm disso, a capacidade funcional de seus rins à menor do que a dos adultos. A melhor maneira de tratar a questÃo da nefrotoxicidade à prevenindo-a. Determinar a prevalÃncia de uso de medicamentos potencialmente nefrotÃxicos (MPN) e observar a presenÃa de condiÃÃes que favorecem ao desenvolvimento da nefrotoxicidade (fatores de risco) em crianÃas menores de dois anos de idade internadas em enfermaria geral de um hospital pediÃtrico em Fortaleza â Brasil. Estudo observacional, prospectivo, de seguimento de pacientes. Todas as crianÃas menores de dois anos admitidas na enfermaria âEâ foram incluÃdas e monitorizadas. InformaÃÃes sociodemogrÃficas, antecedentes patolÃgicos e farmacolÃgicos foram registrados, bem como informaÃÃes sobre o uso de medicamentos, presenÃa de fatores de risco para nefrotoxicidade associada a aminoglicosÃdeo, AINE e IECA, e ocorrÃncia de eventos adversos. Os dados foram coletados dos prontuÃrios mÃdicos e atravÃs de entrevista com os responsÃveis pelas crianÃas, sendo analisados estatisticamente usando medidas de freqÃÃncia, tendÃncia central e os testes âtâ de Students e Anova. Durante o perÃodo de estudo (setembro/2005 a marÃo/2006), ocorreu um total de 120 admissÃes na enfermaria; trÃs dos pacientes foram excluÃdos do estudo porque tinham dados incompletos. Os resultados se referem a 117 admissÃes correspondentes a 103 crianÃas. A prevalÃncia de uso de MPN foi de 96,6%. Do total de 1065 itens de prescriÃÃo consumidos, 68,6% tinham potencial nefrotÃxico intrÃnseco. O nÃmero mÃdio de MPN utilizados foi 6,3  4,0 por paciente. Dentre os MPN mais usados estavam: dipirona (10,1%), ranitidina (6,2%) e prednisona (5,1%). Dois por cento das crianÃas usaram aminoglicosÃdeos, 7,3% usaram AINE e 0,8% utilizaram IECA. Foram detectados 368 fatores de risco para nefrotoxicidade, com uma mÃdia de 3,15  1,8 fatores de risco/paciente. Os fatores de risco mais freqÃentes foram: uso de, no mÃnimo, um MPN (30,7% do total de fatores); uso de 2 ou mais MPN concomitantemente (28,3%) e o uso de AINE concomitante ao uso de suplementos de potÃssio (10%). O uso de MPN na faixa etÃria estudada foi considerado elevado. A freqÃÃncia de fatores de risco para nefrotoxicidade tambÃm ocorreu em nÃveis preocupantes. Seria importante conhecer se existiam alternativas mais seguras em cada caso e que medidas preventivas poderiam ser adotadas. A inclusÃo do farmacÃutico clÃnico na atenÃÃo a crianÃas hospitalizadas seria uma estratÃgia com grande potencial de impacto na reduÃÃo de riscos associados aos MPN.

O timerosal é um agente antisséptico utilizado em vacinas como conservante. Devido a presença de etilmercúrio (EtHg) em sua composição (com aproximadamente 49% de mercúrio (Hg) em peso), uma preocupação existe em relação aos possíveis efeitos tóxicos em humanos. No entanto, pouco se sabe sobre o perfil cinético do EtHg em mamíferos. Neste sentido, este trabalho teve como objetivo avaliar a distribuição tecidual e meias-vidas do Hg, seu metabolismo no sangue (conversão a mercúrio inorgânico) e nefrotoxicidade após exposição ao timerosal, utilizando modelos in vivo e in vitro. Para isto, o trabalho foi dividido em 3 estudos: (I) camundongos machos Swiss foram expostos a 20 ?g de Hg sob a forma de timerosal via intramuscular. Sangue, cérebro, coração, rim e fígado foram coletados após 0,5; 1; 8; 16; 144; 720 e 1980 horas (h) da exposição (n=4) e analisados quanto às concentrações das espécies de Hg por HPLC-ICP-MS; (II) alíquotas (n=4) de sangue total, plasma e eritrócitos humanos foram expostas a timerosal ou EtHg (3 mg/l) durante 24 h e analisadas quanto às concentrações das espécies de Hg por HPLC-ICP-MS; (III) células HK2 foram expostas durante 24 h a timerosal (0 ?M a 2 ?M) e avaliadas quanto à viabilidade e proliferação celular, apoptose, expressão de proteínas Bax e TGF-?1, saúde mitocondrial e concentrações de fibronectina no meio. Verificou-se que o transporte de EtHg do músculo para os tecidos e a sua conversão em Hg inorgânico (Hgi) ocorrem rapidamente. Após 0,5 h da exposição ao timerosal, as concentrações mais altas de ambos EtHg e Hgi foram encontradas no rins (> 70% do Hg total no corpo do animal). O cérebro apresentou uma menor contribuição para a carga corporal de Hg (<1,0% do Hg total no corpo do animal). Após trinta dias da exposição ao timerosal, houve excreção considerável de Hg e o fígado apresentou a maior parte do Hg ainda restante no corpo dos animais. As meias-vidas foram estimadas (em dias) em 8,8; 10,7; 7,8; 7,7 e 45,2; para o sangue, cérebro, coração, fígado e rim, ii respectivamente. Sugere-se que a extensão da conversão de EtHg a Hgi é modulada em parte pela partição do EtHg no plasma e no sangue, uma vez que o EtHg é rapidamente convertido a Hgi nas células vermelhas, mas não no plasma. O mecanismo de dealquilação em células vermelhas parece ser mediado pela reação de Fenton (formação de radicais hidroxil). Ainda, EtHg/timerosal diminuiu a viabilidade celular e mitose, promoveu a apoptose, prejudicou o estado de transição de permeabilidade mitocondrial, aumentou a expressão de Bax e TGF-?1 e secreção de fibronectina. Coletivamente, os resultados demonstram que a cinética do timerosal (EtHg) está mais próxima a do Hgi - e não do MeHg - e o rim deve ser considerado um alvo potencial de toxicidade do EtHg, já que é o órgão exposto às maiores concentrações de Hg , e onde o metal apresenta sua maior meia-vida biológica. Adicionalmente, o EtHg/timerosal demonstrou ser um agente antiproliferativo, apoptótico e pró-fibrótico em células humanas renais. / Thimerosal is an antiseptic agent used in vaccines as a preservative. Due to the presence of ethylmercury (EtHg) in its composition (approximately 49% mercury (Hg) by weight), there is a concern regarding possible toxic effects in humans. However, little is known about the kinetic profile of EtHg in mammals. Thus, this study aimed to evaluate the tissue distribution and half-life of Hg, its metabolism in blood (conversion to inorganic mercury) and nephrotoxicity after exposure to thimerosal, using in vivo and in vitro models. The work was divided into three studies: (I) Swiss male mice were exposed to 20 ?g of Hg in the form of thimerosal intramuscularly. Blood, brain, heart, kidney and liver were collected after 0.5, 1, 8, 16, 144, 720 and 1980 hours (h) of exposure (n=4) and analyzed for concentrations of Hg species by HPLC-ICP-MS; (II) aliquots (n=4) of whole blood, plasma and erythrocytes were exposed to thimerosal or EtHg (3 mg/l) for 24 h and analyzed for Hg species concentrations by HPLC-ICP-MS; (III) HK2 cells were exposed for 24 h to thimerosal (0 ?M to 2 ?M) and evaluated for cell viability and proliferation, apoptosis, Bax and TGF-?1 expression, mitochondrial health and concentrations of fibronectin in the medium. It has been found that the transport of EtHg from muscle to tissues and its conversion into inorganic Hg (Hgi) occur quickly. After 0.5 h of exposure to thimerosal, higher concentrations of both EtHg and Hgi were found in the kidneys (> 70% of total Hg in the animal body). The brain showed a minor contribution to the body burden of Hg (<1.0% of total Hg in the animal body). Thirty days after exposure to thimerosal, there was considerable excretion of Hg and liver had the most Hg still remaining in the animal body. Half-lives were estimated (in days) at 8.8; 10.7; 7.8; 7.7 and 45.2; for blood, brain, heart, liver and kidney, respectively. It is suggested that the extent of conversion of the EtHg into Hgi is modulated in part by the partition of EtHg in plasma and blood, since EtHg is rapidly converted into Hgi in red cells but not in plasma. The mechanism of dealkylation in red cells seems to be mediated by the Fenton reaction iv (formation of hydroxyl radicals). Additionally, EtHg/thimerosal decreased cell viability and mitosis, promoted apoptosis, impaired mitochondrial permeability transition state, increased expression of Bax and TGF-?1 and fibronectin secretion in the media. Collectively, the results demonstrate that the kinetics of thimerosal (EtHg) is closer to the Hgi - and not the MeHg - and kidney should be considered a potential target for EtHg toxicity, since it is exposed to the highest concentrations of Hg and it is the tissue where the metal has a greater biological half-life. Additionally, EtHg/thimerosal was shown to be an antiproliferative, apoptotic and pro-fibrotic agent in human kidney cells.

A distrofia muscular dos cães Golden Retriever (GRMD), uma miopatia degenerativa causada pela ausência da distrofina é geneticamente homóloga a distrofia muscular de Duchenne que acomete humanos, portanto, estes cães são considerados modelos experimentais para estudos em terapia celular. Seu sucesso depende da imunossupressão adequada. A ciclosporina A (CsA) é indicada para tal, a monitorização de suas concentrações sangüíneas e efeitos adversos são essenciais para viabilizar a terapia. Foram estudados cães GRMD, e normais da mesma raça, submetidos a terapia com CsA, associada, nos GRMD, ao transplante. Foram avaliados as concentrações sangüíneas do fármaco e seus possíveis efeitos sobre as funções renal e hepática sendo consideradas as manifestações clínicas relacionadas, urinálise, hemograma, testes de função glomerular, e concentrações séricas de uréia, creatinina, alanina amino transferase (ALT), fosfatase alcalina (FA), cálcio, fósforo, sódio e potássio. Como resultados houve aumento discreto na uréia sérica de ambos os grupos; reações adversas como vômito, diarréia, tricose, periodontite e gengivite; diminuição dos níveis de ALT, cilindrúria e proteinúria e aumento da densidade urinária no grupo dos GRMD. As concentrações séricas de CsA oscilaram muito, em seis dos oito animais. Concluímos que maiores estudos devem ser realizados quanto à função renal dos GRMD e que as doses variam individualmente sendo de maior importância avaliar a concentração do fármaco no sangue e sua viabilização no uso da terapia celular. / The muscular dystrophy of Golden Retriever (GRMD) is a degenerative miopaty caused by the absence of dystrophy and it is genetically homologue of the Duchenne muscular dystrophy in humans, so, these dogs are considerably experimental models for studies on cellular therapy. Their successful depends of the adequate immunosuppression. Cyclosporin A (CsA) is indicated for that, the monitoring of the blood concentration and adverse effects are essential to viabilise the therapy. It was studied GRMD dogs, and normal dogs from the same breed, submitted for therapy with CsA, associated, on GRMD, of cell transplantation. It was evaluated blood concentration of the drug, and their possible effects on renal and hepatic functions has been considerate the clinic manifestations, urinalisis, blood counts, testis of glomerular function and blood concentrations of urea, cretinine, alanine aminotransferase, alkaline fosfatase, calcium, phosphorus, sodium and potassium. In our results we found a discrete increase of blood urea on booth groups; adverse reactions like vomits, diarrhea, tricose, periodontitis and gingivitis; decrease of blood alanine aminotransferase, increased levels of urine?s cylinders and protein and also increase of urinary density on GRMD group. The CsA blood concentrations oscillated too much on six than eight of our animals. We concluded that more researches wants to be done to evaluated renal functions of GRMD dogs and also that the doses varieties individually and the correct dosage as to important as the evaluation of the blood concentration of the drug and became viable for cell therapy.