Introducció i objectius: Als països desenvolupats, la majoria de fills de mare VIH, estan exposats in utero, intrapart i postpart a antiretrovirals (ARV). Múltiples publicacions, sovint subjectes a biaixos metodològics, han relacionat l’exposició a ARV amb hiperlactacidèmia (fins i tot simptomàtica) i acidosi làctica en aquests nens. Objectius: Determinació de la incidència d’hiperlactacidèmia, acidosi làctica i manifestacions neurològiques associades en fills de mare VIH i fills de mare VHC durant el primer any de vida. Determinació dels paràmetres associats a la presència d’hiperlactacidèmia a ambdós grups, i la seva relació amb la presència de manifestacions neurològiques i del neurodesenvolupament. Pacients i mètodes: estudi clínic comparatiu de cohorts prospectives amb una mostra de 40 pacients per grup (320 mostres sanguínies) inclosos consecutivament des d’octubre de 2004 fins a octubre de 2007. Es va realitzar determinació conjunta de pH, àcid làctic i alanina als 1, 3, 6 i 12 mesos de vida. Es va definir com a hiperlactacidèmia patològica: valors de lactat >2,1 mmol/L i alanina >435 micromols/L. Resultats: 79 pacients (39 a la cohort exposada i 40 a la no exposada). Les característiques demogràfiques maternes van ser similars a ambdós grups. Un 89,7 % de les gestants del grup exposat va rebre TARGA durant la gestació i 10,3% monoteràpia amb AZT. Un 54% presentaven una càrrega viral (CV) indetectable prèvia al part i el 20% un recompte de CD4+ <350/mm3. Trenta-un nounats van rebre monoteràpia amb AZT i 8 tractament combinat. Tretze pacients (5 exposats i 8 no exposats) van presentar algun tipus de trastorn neurològic i 4 (5,1%) (1 exposat i 3 no) alteracions del neurodesenvolupament, sense diferències entre grups (p: 0,34). Es va detectar hiperlactacidèmia patològica en un 56,4% (IC95% 39,6-72,2) i un 57,5% (IC95% 40,9-73,0) respectivament (p: 0,92), sent més freqüent de manera significativa en els pacients prematurs (p< 0,05). No es va constatar acidosi làctica en cap cas. No es van associar la presència d’hiperlactacidèmia patològica: ús de TARGA durant la gestació, tipus d’ARV, diagnòstic de SIDA a les gestants, xifra de CD4, CV o presa de ARV al període neonatal. La presència d’hiperlactacidèmia no es va associar a alteracions neurològiques ni a alteracions del neurodesenvolupament. Conclusions: no es demostra una associació entre l’ús d’ARV in utero, intrapart i/o postpart i l’aparició d’hiperlactacidèmia. Només la prematuritat es va associar a una major incidència d’hiperlactacidèmia. A més, no es demostra l’associació entre aquesta i l’aparició de simptomatologia neurològica. / Introduction and aims: In developed countries, most children born of HIV-positive mothers are exposed to antiretroviral (ARV) agents prenatally, during birth, and postnatally. Various studies, some affected by methodological bias, have related ARV exposure in these children to elevated lactic acid levels in blood (sometimes symptomatic) and lactic acidosis. Aims: To determine the incidence of hyperlactatemia, lactic acidosis, and associated neurologic manifestations in children of HIV-infected mothers and HCV-infected mothers during the first year of life. To investigate parameters associated with the presence of hyperlactatemia in both groups, and its relationship with neurologic manifestations and neurodevelopmental delay. Patients and methods: Prospective comparative cohort study with 40 patients per group (320 blood samples) consecutively included from October 2004 to October 2007. pH, lactic acid, and alpha-alanine levels were determined at 1, 3, 6, and 12 months of life in all cases. The definition of pathological hyperlactatemia was based on a lactic acid value >2.1 mmol/L and alpha-alanine >435 μmol/L. Results. A total of 79 patients were studied (39 in the ARV-exposed cohort, 40 in the non-exposed cohort). The maternal demographic characteristics were similar in the 2 groups. In the exposed group, 89.7% of pregnant mothers were receiving HAART and 10.3% monotherapy with AZT; 54% had an undetectable viral load before delivery and 20% a CD4+ count <350/mm3. Thirty-one neonates received AZT monotherapy and 8 combined therapy. Twelve patients (5 exposed and 7 non-exposed) presented some type of neurologic abnormality and 4 (5.1%) (1 exposed and 3 non-exposed) presented neurodevelopment alterations, with no significant differences between groups (p=0.34). Pathological hyperlactatemia was seen in 56.4% (95% CI, 39.6-72.2) and 57.5% (95% CI, 40.9-73.0) of patients, respectively (p=0.92), with significantly more cases in premature patients (p<0.05). There were no cases of lactic acidosis. The following variables were not associated with pathologic hyperlactatemia: HAART use during pregnancy, type of ARV, AIDS diagnosis in the mother, CD4 count, viral load, or ARV therapy in the neonatal period. Hyperlactatemia was not associated with neurologic or neurodevelopment abnormalities. Conclusions: ARV use in the prenatal period, during delivery, and/or postnatally was not associated with the development of hyperlactatemia in our study. Only premature status was related to a higher incidence of this condition, Furthermore, there was no association between hyperlactatemia and the development of neurologic symptoms.

Einleitung: Neuroendokrine Tumoren (NET) des gastroenteropankreatischen Systems entstammen den Zellen des diffusen neuroendokrinen Systems und sind seltene Tumoren mit einer steigenden Inzidenz. Die Beurteilung der Dignität von NET, allein mit Hilfe histologischer Kriterien, ist problematisch. Die WHO-Klassifikation von 2000 unterscheidet nicht nur histomorphologisch in gut und wenig differenziert, beurteilt werden auch Tumorgröße, Angioinvasion, Invasion der Musculuaris propria, hormonales Tumorsyndrom, Proliferationsindex (Ki67) sowie vorhandene Metastasen. Die neue WHO-Klassifikation von 2010 nutzt ein standardisiertes Grading-System, in dem nach Proliferationsindex in G1 (Ki67≤2%) niedriggradig maligne, G2 (3-20%) intermediärgradig maligne und G3 (>20%) hochgradig maligne, neuroendokrine Neoplasien (NEN) eingeteilt wird. Das Tumormikroenvironment gastroenteropankreatischer NET, im Hinblick auf die Tumor-Klassifikationen von 2000 und 2010, ist bisher nicht untersucht. Methoden: In meiner Arbeit wurden Paraffinblöcke von 55 Patienten immunhistochemisch untersucht: 32 Dünndarm-, 13 kolorektale und 10 Pankreas-NET. Als Tumormarker wurden Chromogranin, CD56, und S100 beurteilt. Marker für das Tumorstroma waren α-SMA und Desmin, Endothelzellmarker waren CD34 und vWF, und Immunzellmarker waren CD3 für T-Lymphozyten, CD20 für B-Lymphozyten und CD68 für Makrophagen. Kim1p galt als Marker für fibrohistiozytäre Zellen, der CC-Chemokinrezeptor-2 (CCR2) wurde exemplarisch für die Zytokinrezeptoren gefärbt. Die Auswertung erfolgte computergestützt. Die Immunzellen wurden quantitativ ausgewertet. Ergebnisse: In meiner Arbeit konnte ich zeigen, dass NET mit zunehmender Malignität weniger Stromazellen aufweisen. Auch die o.g. Tumormarker nahmen, wenn vorhanden, ab. Fibrohistiozytäre Zellen, die dendritische Zellen beinhalten, stellten die häufigsten Immunzellen dar, gefolgt von CD3+ T-Zellen. Im Vergleich der Organlokalisationen waren CD68+ Makrophagen in kolorektalen NET signifikant häufiger als in Dünndarm-NET. Nach der WHO-Klassifikation (2000) waren in den NET der WHO-Gruppe 2 und 3 signifikant mehr Kim1p+ Zellen als in der WHO-Gruppe 1 nachweisbar. CD3+ T-Zellen waren signifikant häufiger in NET der WHO-Gruppe 3 im Vergleich zur WHO-Gruppe 2. CD68+ Makrophagen waren in der WHO-Gruppe 3 im Vergleich zu den WHO-Gruppen 1 und 2 signifikant häufiger vorhanden. Die dargestellten Unterschiede zeigten sich auch für die neue Klassifikation (2010), allerdings mit vermindertem Signifikanzniveau. In NET der WHO-Gruppe 3 traten die Immunzellen in engen Kontakt zu den Tumorzellen, bei geringerem Tumorstroma. Zusammenfassung: Es bestehen deutliche Unterschiede in der Zusammensetzung des Tumormikroenvironments der NET, abhängig von der Malignität. Meine Ergebnisse weisen auf einen möglichen Zusammenhang zwischen der Anzahl an Immunzellen und der Differenzierung hin. Ob dies relevant für eine maligne Transformation ist, bleibt zu klären.

This diploma thesis outlines the issue of National electronical system and electronical procurement in general. The aim is to consider benefits and also possible defects connected to the installation of the system mentioned above, including its financial demands and comparison with similar central systems. Thesis outlines actual usage of the system and if it is easy to use. Based on the data from NEN usage statistics and also from the questionnaire method of research thesis analyzes real usage of the system. Based on arguments mentioned in both theoretical and practical part of this thesis, system has been considered as not very used and not user-friendly.

Les néoplasmes neuroendocrines gastro-entéro-pancréatiques (NNE GEP) représentent un groupe de tumeurs rares se développant à partir des cellules neuroendocrines de l'organisme. L'arsenal thérapeutique disponible aujourd'hui pour les NNE GEP reste faible, même s'il s'est étoffé au cours de ces dix dernières années avec l'arrivée des thérapies ciblées (inhibiteurs de mTOR et de tyrosine-kinase). Cependant, ces traitements présentent des résistances qui conditionnent leur efficacité et aucun biomarqueur permettant de sélectionner les patients répondeurs à ces traitements ou d'anticiper le développement de résistances n'est connu. Identifier de nouvelles cibles thérapeutiques et comprendre les mécanismes de résistance est donc un enjeu dans le traitement des NNE GEP. Nos travaux montrent que les cellules de NNE GEP soumises à l'hypoxie ou la déplétion en glucose activent l'Unfolded Protein Response (UPR) et que la voie PERK favorise la survie cellulaire. De plus, la modulation de la réponse UPR (via des inhibiteurs ou inducteurs de l'UPR) diminue la croissance tumorale dans un modèle murin de dissémination métastatique de NNE GEP. Nous avons également découvert qu'un inhibiteur de mTOR, la rapamycine, permet d'activer préférentiellement la voie PERK de l'UPR, favorisant la survie des cellules traitées par la rapamycine. Ces résultats montrent l'intérêt de cibler la réponse UPR dans le traitement des NNE GEP. De plus, nous suggérons la mise en place d'un mécanisme de résistance aux inhibiteurs de mTOR impliquant la voie PERK. Si ces résultats se confirment in vivo et ex vivo, l'association d'un inhibiteur de mTOR et d'un inhibiteur de PERK pourrait palier aux phénomènes de résistance rencontrés avec les inhibiteurs de mTOR dans les NNE GEP / Gastroenteropancreatic neuroendocrine neoplasms (GEP NEN) are defined as rare neoplastic lesions developing from neuroendocrine cells. Therapeutic options available for GEP NEN are scarce, although targeted therapies such as mTOR or tyrosine-kinase inhibitors provide new opportunities. However, tumor cells develop resistances to these treatments, which reduce their effectiveness. To date, no biomarker is available to select patients responding to these treatments or to anticipate the development of resistances. Identifying new therapeutic targets and understanding mechanisms of resistance are therefore a relevant issue in the treatment of GEP NEN.We found that GEP NEN cells induce the Unfolded Protein Response (UPR) when subjected to hypoxia or glucose depletion, and that PERK pathway promotes cell survival. Modulation of the UPR thanks to UPR inhibitors or inducers decreases tumor growth in a murine model of metastatic dissemination of GEP NEN. Moreover, the mTOR inhibitor rapamycin preferentially induces PERK arm of the UPR, thereby promoting survival of rapamycin-treated cells. These results show the interest in targeting the UPR in the treatment of NNE GEP. In addition, we here suggest a new resistance mechanism to mTOR inhibitors involving PERK pathway. If these results are confirmed in vivo and ex vivo, the combination of mTOR inhibitor and PERK inhibitor could overcome mTOR inhibitors resistances in GEP NEN

This thesis aims to investigate and discuss the conceptual and operational contexts of innovative approaches in the design of multi residential housing in Turkey over three selected cases. Flexibility, as an inclusive concept that encompasses adaptability and typological variety, is used to structure the framework of the discussion. The inquiry is based on the idea that flexibility and the associated concepts can be used to develop, in N. John Habraken&rsquo / s words, &ldquo / a new and challenging kind of architecture&rdquo / in the context of multi residential housing. The housing blocks designed by Ahmet G&uuml / lg&ouml / nen in Eryaman 3rd Stage, and those designed by Tuncay &Ccedil / avdar in the same stage, and Levent Loft 1 project designed by Tabanlioglu Architects are selected as cases. These projects advocate flexibility and also exemplify an innovative approach to design. The thesis introduces a conceptual framework that allows dealing with flexibility in the housing context, and then evaluates the selected cases by means of this conceptual framework.

本研究嘗試結合政策網絡與新制度論的分析，描述與解釋民主國家中弱勢團體在政策網絡的地位與影響。 透過對政策網絡的文獻檢閱，本研究提出結合政策網絡與新制度論的分析架構，將弱勢團體在政策網絡中的地位與影響分為正式網絡關係與非正式網絡關係，以及網絡形成與網絡互動兩部分以進行分析。 除基礎理論辯證外，本文以原住民參與能丹國家公園設置的規劃過程為個案，分析原住民團體在先天上不對等的資源與地位下，如何透過制度設計以及相關的社會建構，影響網絡中的互動過程以及政策產出。 在個案研究中，將分析與「設置能丹國家公園」相關的正式規則，包括憲法、原住民委員會、國家公園法，以及相關社會建構的非正式規則，如何對政策網絡的形成以及規劃過程造成影響。 第一章 緒論 第一節 研究動機 第二節 研究問題 第三節 研究目的 第四節 研究範圍 第二章 文獻檢閱 第一節 決策過程中弱勢團體地位的理論回顧 第二節 政策網絡理論(Policy Network Theory)的概念 第三節 政策網絡研究的發展 第四節 政策網絡與政策結果 第三章 建立政策網絡之決策模型 第一節 連結政策網絡與政策產出的分析架構 第二節 結合新制度論與政策網絡之理論辯證 第三節 政策網絡形成---正式與非正式網絡關係 第四節 政策網絡中政策過程 第四章 個案分析-以能丹國家公園設置問題為個案 第一節 研究設計 第二節 國家公園與原住民關係之文獻檢閱 第三節 能丹國家公園設置之政策網絡形成 第四節 能丹國家公園設置之政策網絡互動過程 第五章 結論 第一節 研究發現 第二節 研究建議 / The research attempt to describe and explain the position and influence of minority in policy network of democratic state by combined the Policy network theory and New institutionalism. The research bring the framework of linking the Policy network theory and New institutionalism to divide the position and influence of minority into formal network relations and informal relations, network shaping and network interaction. Except discussing the foundational theory, the research cites the aboriginal participated the formulation of Nen-Dan National Park for case study. To analysis how can aboriginal effected the policy output though they are the minority.