Inaugurele rede Rijksuniversiteit Limburg.

Universiẗat, Diss--Köln, 2004.

Frühgeburtlichkeit stellt die führende Todesursache bei Kindern unter fünf Jahren dar. Trotz ständiger Fortschritte und Weiterentwicklung in der neonatologischen Versorgung sinkt die Inzidenz der Frühgeburtlichkeit nicht. Die Prävention und in diesem Sinne der Einsatz geburtshilflicher Maßnahmen spielen somit eine tragende Rolle. Hinsichtlich der Einflussnahme dieser Maßnahmen auf das Outcome der Schwangerschaft sowie der Neonaten bei Vorliegen gewisser Risikokonstellationen ist die aktuell vorhandene Datenlage noch immer unzureichend. Ziel der vorliegenden Arbeit war es, den Einfluss von Tokolyse, antenataler Antibiotikagabe und Anlage einer Zervixcerclage ab der 16. SSW auf das Schwangerschaftsoutcome in einem Level-1-Perinatalzentrum zu untersuchen. Es wurden retrospektiv Daten von 190 Patientinnen mit den Risikokonstellationen FBP, CXI, BS oder WTK erhoben, die in den Jahren 2013 bis 2016 zwischen 16+0 und 28+0 SSW in das Klinikum Ab-Alz aufgenommen wurden. Das neonatale Outcome wurde im Kollektiv der 118 Frühgeborenen vor 37+0 SSW untersucht. Die Studie beinhaltete 31 Fälle mit FBP, 128 Fälle mit CXI, 16 Fälle mit BS und 15 Fälle mit WTK. 77,9 % der Patientinnen erhielten Tokolyse, 78,4 % antenatale Antibiotika und in 37,4 % der Fälle wurde eine Zervixcerclage angelegt. Mittels der Studie konnte gezeigt werden, dass Tokolyse im Gesamtkollektiv als auch bei Aufnahme vor 23+0 SSW aufgrund einer signifikant geringeren Abortrate einen positiven Einfluss auf den Schwangerschaftsausgang nahm. Nach antenataler Antibiotikagabe zeigte sich kein Hinweis auf eine reduzierte neonatale Sepsisrate, eine Sepsis trat insgesamt in 8,5 % aller Fälle auf. Die Anlage einer Zervixcerclage bei Patientinnen mit FBP oder CXI zeigte eine signifikante Verlängerung der Schwangerschaftsdauer mit im Median 14,5 Tagen. Bei Aufnahme der Patientinnen mit FBP oder CXI vor 23+0 SSW wurde eine signifikant reduzierte Abortrate festgestellt. Die postnatale Mortalität der Frühgeborenen betrug 4,2 %, bei insgesamt 17,8 % der Kinder wurde mindestens eine neonatale Morbidität festgestellt. Die in dieser Studie gebildeten Hypothesen und die entwickelte Überprüfungsmatrix dienen als Grundlage für eine prospektive Untersuchung ohne Limitationen des unizentrischen Designs für die Erzielung evidenzbasierter Ergebnisse. Dies ermöglicht es, betroffene Patientinnen anhand wissenschaftlich gesicherter Erkenntnisse bezüglich geburtshilflicher Maßnahmen bestmöglich zu behandeln. / Preterm birth is the leading cause of mortality in children under five years of age. Despite continuous advancements and developments in neonatal care, the incidence of preterm birth has not decreased. Therefore, prevention and the implementation of obstetric interventions play a crucial role. However, the current body of evidence regarding the impact of these interventions on pregnancy outcomes and neonatal health in the presence of specific risk factors remains insufficient. The objective of this study was to evaluate the influence of tocolysis, antenatal antibiotic administration, and cervical stitch cerclage from the 16th week of gestation onwards on pregnancy outcomes in a level 1 perinatal center. A retrospective analysis was conducted on data from 190 patients presenting with the risk factors FBP, CXI, BS, or WTK, who were admitted to the Ab-Alz Clinic between 16+0 and 28+0 weeks of gestation from 2013 to 2016. Neonatal outcomes were analyzed in a cohort of 118 preterm infants born before 37+0 weeks of gestation. The study included 31 cases of FBP, 128 cases of CXI, 16 cases of BS, and 15 cases of WTK. Tocolysis was administered to 77.9% of patients, antenatal antibiotics to 78.4%, and cervical stitch cerclage was performed in 37.4% of cases. The study demonstrated that tocolysis had a positive impact on pregnancy outcomes in the overall cohort as well as in cases admitted before 23+0 weeks of gestation, as evidenced by a significantly lower abortion rate. Antenatal antibiotic administration did not indicate a reduced neonatal sepsis rate, with sepsis occurring in 8.5% of all cases. Cervical stitch cerclage in patients with FBP or CXI resulted in a significant prolongation of pregnancy duration, with a median extension of 14.5 days. Among patients with FBP or CXI admitted before 23+0 weeks of gestation, a significantly reduced abortion rate was observed. The postnatal mortality rate among preterm infants was 4.2%, while at least one neonatal morbidity was documented in 17.8% of cases. The hypotheses formulated in this study, along with the developed verification matrix, provide a foundation for prospective research without the limitations of a single-center study design. This approach aims to generate evidence-based results, enabling optimal management of affected patients based on scientifically validated obstetric interventions.

Eine Vielzahl von Faktoren können am Lebensanfang eine ausreichende Perfusion der Niere gefährden und ihre Funktion beeinträchtigen. Umgekehrt spiegelt eine suffiziente Nierendurchblutung meist auch eine stabile systemische Hämodynamik des Neugeborenen wieder. Laborwerte sind in diesem Alter wenig aussagefähig bezüglich der Nierenfunktion. Ziel dieser Studie war die Erstellung von dopplersonographischen Normalwerten der Blutflussparameter beim gesunden Neugeborenen am ersten und dritten Lebenstag. Es wurden Mittelwerte für die systolische, mittlere und diastolische arterielle Flussgeschwindigkeit in der A. renalis am ersten und dritten Lebenstag beim gesunden Neugeborenen durch dopplersonographische Messung bestimmt. Es konnten dopplersonographische Referenzparameter der Durchblutung der Niere ermittelt werden, die als unkompliziert messbare Parameter in der neonatologischen Praxis zur Einschätzung systemisch hämodynamischer Veränderungen sowie funktioneller Störungen der Niere bis zum akuten Nierenversagen benutzt werden können.

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This diploma thesis addresses the issue of prematurely born children. It focuses on the cooperation between neonatologic nurses in perinatal centers and the parents of the newborns. There are 3 goals of this thesis: 1. To explore and describe the level of cooperation and support of the parents and their involvement in the care of the premature newborns in perinatal centers in the Czech Republic. 2. To find out which priorities and expectations of the parents of the premature newborns are. 3. To contribute with these results to the improvement of mutual relationship between a medic and a parent. To achieve the goals described above the methods of quialitative and quiantitative research were used in the empirical part of the thesis. The quantitative research was carried out in perinatal centers in the Czech Republic using questionnaires filled by the nurses who work there. The qualitative research was carried out by questioning the mothers of the premature newborns using individual thematic semi-standardized interview. The results of the research will be provided to all perinatal centers in the Czech Republic that cooperated and can be used to improve the quality of cooperation between neonatologic nurses and parents of premature newborns.

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Das fetale Atemnotsyndrom ist eine der häufigsten Erkrankungen des Frühgeborenen. Zur Erweiterung und Verbesserung der aktuellen Therapieoptionen ist ein Verständnis der pathophysiologischen Ursachen der Krankheitsentstehung fundamental. Es ist bereits bekannt, dass epithelial-mesenchymale Wechselwirkungen zwischen Fibroblasten und Pneumozyten eine wesentliche Rolle bei der Steuerung der fetalen Lungenreife einnehmen. Die von den Fibroblasten sezernierten Faktoren haben gestationsalterabhängig eine unterschiedliche Zusammensetzung und Funktion, welche zum Verständnis des fetalen Atemnotsyndroms von besonderem Interesse sind. In dieser Arbeit wurde die Wirkung von Neuregulin-1β als potentiellen Bestandteil der von Fibroblasten sezernierten Faktoren näher untersucht. Hierzu wurde ein auf Fibroblasten inkubiertes Medium hergestellt, welches die sezernierten Faktoren enthält und anschließend zur Inkubation der fetalen Lungenepithelzellen genutzt wurde. Die Wirkung dieses Mediums konnte daraufhin mit der des Neuregulin-1β verglichen werden. Bezüglich der Lungenproliferation und der Surfactantproteinexpression und -sekretion ist bereits eine fördernde Wirkung von Fibroblasten konditioniertem Medium und Neuregulin-1β bekannt. Bezüglich der Kapazität des Lungenepithels zur Flüssigkeitssekretion bzw. -resorption spielen allerdings besonders die epitheliale Ionenkanalexpression und -aktivität eine Rolle. Diese wurden bisher nur unzureichend untersucht. Laut dem klassischen Modell der fetalen Lungenentwicklung geht man von einer im Laufe der Gestation wechselnden Ausprägung verschiedener Ionenkanäle aus. Fetal überwiegen demnach vor allem CFTR-Kanäle, welche eine vorwiegende Sekretion von Alveolarflüssigkeit bedingen. Perinatal treten epitheliale Natriumkanäle in den Vordergrund und gehen mit einer steigenden Resorptionskapazität des Epithels bis zur Geburt einher. Diesbezügliche Wechselwirkungen stellen im Zusammenhang zur perinatalen Umstellung auf die Atmung entscheidende Faktoren für die postnatale Adaption und die spätere Lungenfunktion dar. Somit wurde vor allem der Einfluss von Neuregulin-1β auf den epithelialen Ionentransport der Typ-II-Pneumozyten in den Mittelpunkt der Untersuchungen gestellt. Zu Beginn wurden die folgenden Fragestellungen erarbeitet: • Welchen Einfluss hat Fibroblasten-konditioniertes Medium auf die Ionenkanalexpression und aktivität der fetalen Typ-II-Pneumozyten? • Kann eine Inkubation mit Neuregulin-1β die Effekte des Fibroblasten-konditionierten Mediums imitieren? • Begünstigen Fibroblasten-konditioniertes Medium und Neuregulin-1β die Reifung fetaler Typ II-Pneumozyten? • Unterscheiden sich kurzzeitige von langzeitigen Effekten des Neuregulin-1β? • Werden die Effekte des Fibroblasten-konditionierten Mediums über den ErbB2-Rezeptor vermittelt, welcher ebenfalls an der Signaltransduktion von Neuregulin-1β in anderen Geweben beteiligt ist? Fetale distale Lungenepithelzellen der Ratte wurden als Monolayer-Zellkulturen mit verschiedenen Medien inkubiert. Ionenkanalaktivität und Konfluenz der Epithelien wurden anschließend mittels elektrophysiologischer Messung in der Ussing-Kammer untersucht. Die Genexpression wurde mittels quantitativer Real-Time PCR erfasst. Unter verschiedenen Versuchsbedingungen konnten die Einflüsse von Fibroblasten-konditioniertem Medium und Neuregulin-1β verglichen werden. In Anlehnung an bisher veröffentlichte Ergebnisse wurde ein Schwerpunkt auf den epithelialen Natriumkanal sowie den CFTR-Kanal gelegt. Der Effekt wurde nach Kurzzeit- (2 h) und Langzeitinkubation (48 h) verglichen. Außerdem fand ein Ausschluss von Einflüssen des serumhaltigen Inkubationsmediums auf die Wirkung des Neuregulin 1β statt. Zuletzt wurde durch die Inhibition des ErbB2-Rezeptors mit dem spezifischen kompetitiven Inhibitor AG-825 ein möglicher Signalweg der Effekte des Fibroblasten-konditionierten Mediums untersucht. Die Inkubation der fetalen Alveolarzellen mit Fibroblasten-konditioniertem Medium führte zu einer Aktivitätssteigerung des CFTR-Kanals. Diese konnte durch Inkubation mit Neuregulin 1β reproduziert werden. Der epitheliale Natriumkanal wird durch Fibroblasten-konditioniertes Medium positiv, durch Neuregulin-1β negativ reguliert. Die ermittelten Unterschiede der Ionenkanalaktivität wurden vorrangig über eine veränderte Genexpression umgesetzt. Die Steigerung der CFTR Kanalaktivität durch Fibroblasten-konditioniertes Medium konnte auf eine Vermittlung über den ErbB2-Rezeptor zurückgeführt werden. Dieser Rezeptor ist auch an diversen Signaltransduktionskaskaden des Neuregulin-1β beteiligt. Es liegt also nahe, dass Neuregulin 1β als möglicher Bestandteil des Fibroblasten-konditionierten Mediums, die Steigerung der CFTR Kanalaktivität über den ErbB2-Rezeptor vermittelt. Auch der Nachweis von intrinsisch von fetalen Alveolarzellen produziertem Neuregulin-1β deutet darauf hin, dass Neuregulin 1β möglicherweise im Fibroblasten-konditionierten Medium enthalten ist. Ebenso konnte nach Inkubation der Alveolarzellen mit Fibroblasten-konditionierten Medium eine Verminderung der Expression von intrinsisch produziertem Neuregulin-1β beobachtet werden. Im Sinne einer negativen Feedbackregulation könnte das im Fibroblasten-konditionierten Medium enthaltene Neuregulin-1β zur Verringerung der epitheleigenen Produktion dieses Mediators führen. Bei zweistündiger Inkubation mit Neuregulin-1β war keine Änderung der Ionenkanalaktivität zu beobachten. Die Wirkung von Neuregulin-1β wird also hauptsächlich über genomisch regulierte Prozesse umgesetzt. In weiteren Versuchen zeigte sich kein Einfluss von Neuregulin-1β auf die Konfluenz der Epithelien. Eine Steigerung der CFTR Kanalaktivität bedingt die Förderung der Sekretionskapazität des Alveolarepithels. Fibroblasten konditioniertes Medium und Neuregulin-1β wirken somit proliferationsfördernd auf die fetale Lunge. Indirekt könnte auch die Differenzierung zu reifen Pneumozyten begünstigt werden, da diese nur nach ungestörter Proliferationsphase zu einer voll funktionsfähigen Lunge führt. Darüber hinaus unterstreichen Erkenntnisse neuerer Veröffentlichungen eine Beteiligung des CFTR-Kanals an der perinatalen Differenzierung und Flüssigkeitsresorption der Lunge. Womöglich hat Neuregulin-1β also auch differenzierungsfördernde Eigenschaften. Diese müssten in weiteren Versuchen spezifiziert werden. Nachdem die entwicklungsfördernden Effekte des Fibroblasten-konditionierten Mediums in dieser Arbeit bestätigt werden konnten, lag der Schwerpunkt auf der Wirkung des Neuregulin-1β. Der Mediator wird intrinsisch von den Pneumozyten der Lunge sezerniert und ist in der Lage, einen Teil des entwicklungsfördernden Effektes des Fibroblasten-konditionierten Mediums zu imitieren. Hierbei handelt es sich um eine Steigerung der CFTR-Kanalaktivität, welche die Proliferation fetaler Pneumozyten durch vermehrte Sekretion von Alveolarflüssigkeit begünstigt. Neuregulin-1β stellt mit höchster Wahrscheinlichkeit einen Bestandteil des Fibroblasten-konditionierten Mediums dar. Zum genaueren Verständnis der Rolle des Neuregulin-1β müssten weitere Versuche angeschlossen werden. So steht auch der Nachweis des Mediators im Fibroblasten-konditionierten Medium aus. Neben der Untersuchung des Mediators Neuregulin-1β bleibt aber besonders die Entschlüsselung der von den Fibroblasten der Lunge sezernierten Faktoren interessant. Deren Kenntnis würde einen Durchbruch im Verständnis der pathophysiologischen Ursachen des fetalen Atemnotsyndroms darstellen und eine Grundlage zur Findung neuer Therapiemöglichkeiten dieses Krankheitsbildes bieten.

Eine intrauterine Infektion ist eine ernstzunehmende Erkrankung mit möglicherweise schwerwiegenden Folgen für den Feten. Frühgeborene, die einer Chorioamnionitis ausgesetzt waren, haben jedoch eine geringere Mortalitätsrate mit biochemischen und strukturellen Veränderungen während der Lungenentwicklung. Vorhergehende experimentelle Arbeiten belegen die Initiierung einer Lungenreifung durch intraamniotisch verabreichtes Lipopolysaccharid. Hierbei wurde durch Aspiration der Amnionflüssigkeit eine fetale pulmonale Inflammationsreaktion in Gang gesetzt. Die Hypothese der vorliegenden Arbeit lautete, dass eine durch intravenös appliziertes Lipopolysaccharid induzierte fetale systemische Inflammation die intrauterine Lungenreifung ebenfalls beeinflusst. Die im Rahmen dieser Arbeit durchgeführten Versuche erfolgten an 21 fetalen Schafen mit einem Gestationsalter von 107 Tagen. Alle Tiere wurden zunächst mit intrauterinen Kathetern versehen. Nach einer Erholungsphase von 3 Tagen erhielten die Kontrolltiere (N=12) Kochsalzlösung und die Tiere der Versuchsgruppe (N=9) 100ng Lipopolysaccharid intravenös. Lungenstruktur und Lungenreifung der fetalen Schafe wurden mittels biochemischer und histologischer Untersuchungen nach 3 (N=5) und nach 7 (N=4) Tagen beurteilt. Die Infusion der Lipopolysaccharidlösung hatte zumindest innerhalb des Versuchszeitraums keinen Einfluss auf das Körpergewicht des Feten. Die systemische Entzündung trägt jedoch zu einer pränatalen Verletzung mit strukturellen pulmonalen Veränderungen bei. Sowohl eine Lungenreifung als auch eine gestörte strukturelle Lungenentwicklung traten nach einer kurzfristigen fetalen Inflammation ein. Die Konzentration an Interleukin-6 in der bronchoalveolären Lavage stieg 3 Tage nach Applikation des Lipopolysaccharids mehr als 40fach an. Sowohl die Prozessierung von Pro-Surfactant Protein (SP)-B zu reifem SP-B als auch erhöhte Konzentrationen an SP-B konnten nach 7 Tagen nachgewiesen werden. Ebenfalls war eine Steigerung des phosphorylierten STAT-3 im Lungengewebe zu erkennen. Die Ablagerung von Elastinfasern an Septierungsstellen der Alveolen wurde innerhalb von 3 Tagen nach Lipopolysaccharidapplikation negativ beeinflusst. Aus den Erkenntnissen dieser Arbeit könnten neue Therapieansätze sowohl für das Atemnotsyndrom des Frühgeborenen als auch der bronchopulmonalen Dysplasie resultieren, die eine Modulation der Entzündungsreaktion zum Ziel haben. Alle therapeutischen Ansätze werden einen Weg zwischen den positiven Effekten der Lungenreifung mit gesteigerter Compliance, reduzierter Alveolarwanddicke und vermehrtem prozessiertem SP-B und den schädlichen Einwirkungen auf die Lungenstruktur mit veränderter Elastinverteilung und kapillärer Leckage finden müssen. Bedauerlicherweise können die erhobenen Daten nicht klären, ob die einmalige Infusion von LPS eine anhaltende oder permanente Störung der alveolären Entwicklung hervorbringt. Die strukturellen Veränderungen des Lungengewebes, die denen einer BPD ähneln, lassen jedoch eine permanente Organschädigung befürchten. / Intrauterine infection is a serious condition with potentially severe consequences for the fetus. However, preterm infants exposed to chorioamnionitis have a lower mortality rate associated with biochemical and structural changes during lung development. Previous studies demonstrated the initiation of lung maturation by intraamniotically administered lipopolysaccharide. The fetal pulmonary inflammatory response was initiated by aspiration of amniotic fluid. The hypothesis of the present study was that fetal systemic inflammation induced by intravenously applied lipopolysaccharide would also influence intrauterine lung maturation. The experiments were performed on 21 fetal sheep at a gestational age of 107 days. All animals were instrumented with intrauterine catheters. After a recovery period of 3 days, the control animals (N=12) received saline and the animals in the study group (N=9) received 100ng lipopolysaccharide intravenously. Lung structure and lung maturation were assessed by biochemical and histological examinations after 3 (N=5) and 7 (N=4) days. Fetal body weight was not affected, at least within the experimental period. However, the systemic inflammation contributed to prenatal injury with structural pulmonary changes. Both lung maturation and impaired structural lung development occurred after short-term fetal inflammation. The concentration of interleukin-6 in the bronchoalveolar lavage increased more than 40-fold 3 days after application of lipopolysaccharide. Both processing of pro-surfactant protein (SP)-B to mature SP-B and increased concentrations of SP-B were detected after 7 days. Furthermore, an increase of phosphorylated STAT-3 in lung tissue occurred. Elastin deposition was negatively affected within 3 days after lipopolysaccharide application. The findings of this study may result in new therapeutic approaches for both respiratory distress syndrome and bronchopulmonary dysplasia that aim to modulate the inflammatory response. All therapeutic approaches will have to find a way between the beneficial effects of lung maturation with increased compliance, reduced alveolar wall thickness, and increased processed SP-B and the deleterious effects on lung structure with altered elastin deposition and capillary leakage. Regrettably, the data collected cannot clarify whether the single infusion of LPS results in persistent or permanent disruption of alveolar development. However, structural changes in lung tissue similar to those seen in BPD indicate permanent organ damage.