<p>Studying the early stages of cancer can provide important insight into the molecular basis of the disease. In many human cancers, such as prostate, pancreatic, and colon cancer, a pre-neoplastic, or intermediate, stage of the disease has been identified. The pre-neoplastic stage is presumed to be a transition during which normal cells undergo malignant transformation. However, the link between the pre-neoplastic cells and end-stage disease has never been formally established. To investigate the fate of such cells, the patched (ptc) mutant mouse, a model for the brain tumor medulloblastoma was used. Pre-neoplastic cells (PNCs) are found in most ptc mutants during early adulthood, but only 15% of these animals develop tumors. Although PNCs are found in mice that develop tumors, the ability of PNCs to give rise to tumors has never been demonstrated directly, and the fate of cells that do not form tumors remains unknown. Genetic fate mapping and orthotopic transplantation provided definitive evidence that PNCs give rise to tumors and showed that the predominant fate of PNCs that do not form tumors is differentiation. Moreover, N-myc, a gene commonly amplified in medulloblastoma, can dramatically alter the fate of PNCs, preventing differentiation and driving progression to tumors. Importantly, N-myc allows PNCs to grow independently of hedgehog signaling, making the resulting tumors resistant to hedgehog antagonists. These studies provide the first direct evidence that PNCs can give rise to tumors, and demonstrate that identification of genetic changes that promote tumor progression is critical for designing effective therapies for cancer.</p> / Dissertation

Dentre as especialidades veterinárias, a dermatologia, juntamente com oncologia foram as que se destacaram a partir de 1980. Cerca de 30% dos atendimentos clínicos de carnívoros domésticos são associados com alterações dermatológicas. A maior parte dos dados disponíveis inclui estudos de outros países o que pode não refletir a realidade brasileira. O objetivo deste estudo foi apresentar a prevalência das principais dermatologias neoplásicas e não neoplásicas registradas em gatos, através de diagnósticos histopatológicos de biópsias da pele, realizados no setor de Patologia Veterinária da Universidade Federal do Rio Grande do Sul (SPV-UFRGS). Um estudo retrospectivo incluiu os resultados de biópsias de pele em gatos registrados entre 1990 e 2012, nos arquivos de diagnósticos histopatológicos do SPV-UFRGS, Porto Alegre, RS, Brasil. De um total de 443 biópsias cutâneas em gatos, 308 casos foram lesões de origem neoplásica que ocorreram em maior prevalência (69%) e afetaram, mais frequentemente, gatos idosos, independente do sexo. Nessa categoria, destacaram-se carcinoma epidermoide 32,14% (99/308), fibrossarcoma 18,83% (58/308), tricoblastoma 12,66% (39/308) e mastocitoma 7,47% (23/308). Entre as lesões de causas não neoplásicas, foram analisadas as de causas micóticas 22,22% (30/135), das quais, a esporotricose apresentou maior ocorrência, com maior prevalência em machos. As lesões de causas alérgicas ocuparam a segunda posição 18,52% (25/135) em prevalência, na categoria não neoplásica. As três dermatopatias mais frequentes foram neoplásicas, micóticas e alérgicas. As neoplasias afetaram mais frequentemente gatos idosos, independentemente do sexo. O carcinoma epidermoide é a dermatopatia neoplásica de maior ocorrência, em gatos sem raça definida, sem predisposição sexual. A esporotricose é a dermatomicose mais frequente e afetou principalmente gatos machos. A escassez de dados registrados nas fichas de solicitação de biópsia reduziu conclusões adicionais. Partindo-se do princípio de que a dermatite solar pode evoluir para o carcinoma epidermoide, e considerando-se o expressivo número de diagnósticos desta alteração entre todas as amostras cutâneas 22,35% (99/443), pode-se reforçar a importância deste estudo ao dermatologista de um país tropical, dando subsídios para a indicação da prevenção à exposição solar, visando prevenir a ocorrência da doença, aumentando o bem-estar dos gatos. / Both dermatology and oncology are areas that showed high development since the 1980s. It is estimated that approximately 30% of the clinical services for domestic carnivores have been associated with dermatological alterations. Most of the available data include studies developed outside the country and may not reflect the local situation. This study aimed to presents the prevalence of the main dermatological alterations affecting domestic cats and that were diagnosed by histopathological analysis in the Setor de Patologia Veterinária of Universidade Federal do Rio Grande do Sul (SPV-UFRGS).A retrospective study included the findings observed in feline skin biopsies recorded between 1990 and 2012 in the histopathological files from the SPV-UFRGS. In a total of 443 biopsies, 308 cases showed neoplastic origin which corresponded to most lesions (69%) and affected mostly aged cats, regardless of sex. This category included epidermoid carcinoma 32,14% (99/308), fibrosarcoma 18,83% (58/308), trichoblastoma 12,66% (39/308) and mastocytoma 7,47% (23/308). Epidermoid carcinoma was the top neoplastic dermatopathy and affected mostly undefined breed cats without sexual predisposition. Among the non-neoplastic cases, the mycoses 22,22% (30/135) and the allergic lesions 18,52% (25/135) were the most prevalent. Sporotrichosis was the predominant mycotic alteration and affected especially male cats. Therefore, the three most prevalent categories of dermatopathies affecting cats were neoplasia, mycosis and allergy. Thelack of data recorded in the clinical sheets for biopsy request minimized additional conclusions. Results showed here are highlighted upon consideration that solar dermatitis may evolve to epidermoid carcinoma, which has occurred in a high prevalence in this tropical country, where the prevention to the exposition of these animals to the solar radiation assumes a great role for animal care.

Dentre as especialidades veterinárias, a dermatologia, juntamente com oncologia foram as que se destacaram a partir de 1980. Cerca de 30% dos atendimentos clínicos de carnívoros domésticos são associados com alterações dermatológicas. A maior parte dos dados disponíveis inclui estudos de outros países o que pode não refletir a realidade brasileira. O objetivo deste estudo foi apresentar a prevalência das principais dermatologias neoplásicas e não neoplásicas registradas em gatos, através de diagnósticos histopatológicos de biópsias da pele, realizados no setor de Patologia Veterinária da Universidade Federal do Rio Grande do Sul (SPV-UFRGS). Um estudo retrospectivo incluiu os resultados de biópsias de pele em gatos registrados entre 1990 e 2012, nos arquivos de diagnósticos histopatológicos do SPV-UFRGS, Porto Alegre, RS, Brasil. De um total de 443 biópsias cutâneas em gatos, 308 casos foram lesões de origem neoplásica que ocorreram em maior prevalência (69%) e afetaram, mais frequentemente, gatos idosos, independente do sexo. Nessa categoria, destacaram-se carcinoma epidermoide 32,14% (99/308), fibrossarcoma 18,83% (58/308), tricoblastoma 12,66% (39/308) e mastocitoma 7,47% (23/308). Entre as lesões de causas não neoplásicas, foram analisadas as de causas micóticas 22,22% (30/135), das quais, a esporotricose apresentou maior ocorrência, com maior prevalência em machos. As lesões de causas alérgicas ocuparam a segunda posição 18,52% (25/135) em prevalência, na categoria não neoplásica. As três dermatopatias mais frequentes foram neoplásicas, micóticas e alérgicas. As neoplasias afetaram mais frequentemente gatos idosos, independentemente do sexo. O carcinoma epidermoide é a dermatopatia neoplásica de maior ocorrência, em gatos sem raça definida, sem predisposição sexual. A esporotricose é a dermatomicose mais frequente e afetou principalmente gatos machos. A escassez de dados registrados nas fichas de solicitação de biópsia reduziu conclusões adicionais. Partindo-se do princípio de que a dermatite solar pode evoluir para o carcinoma epidermoide, e considerando-se o expressivo número de diagnósticos desta alteração entre todas as amostras cutâneas 22,35% (99/443), pode-se reforçar a importância deste estudo ao dermatologista de um país tropical, dando subsídios para a indicação da prevenção à exposição solar, visando prevenir a ocorrência da doença, aumentando o bem-estar dos gatos. / Both dermatology and oncology are areas that showed high development since the 1980s. It is estimated that approximately 30% of the clinical services for domestic carnivores have been associated with dermatological alterations. Most of the available data include studies developed outside the country and may not reflect the local situation. This study aimed to presents the prevalence of the main dermatological alterations affecting domestic cats and that were diagnosed by histopathological analysis in the Setor de Patologia Veterinária of Universidade Federal do Rio Grande do Sul (SPV-UFRGS).A retrospective study included the findings observed in feline skin biopsies recorded between 1990 and 2012 in the histopathological files from the SPV-UFRGS. In a total of 443 biopsies, 308 cases showed neoplastic origin which corresponded to most lesions (69%) and affected mostly aged cats, regardless of sex. This category included epidermoid carcinoma 32,14% (99/308), fibrosarcoma 18,83% (58/308), trichoblastoma 12,66% (39/308) and mastocytoma 7,47% (23/308). Epidermoid carcinoma was the top neoplastic dermatopathy and affected mostly undefined breed cats without sexual predisposition. Among the non-neoplastic cases, the mycoses 22,22% (30/135) and the allergic lesions 18,52% (25/135) were the most prevalent. Sporotrichosis was the predominant mycotic alteration and affected especially male cats. Therefore, the three most prevalent categories of dermatopathies affecting cats were neoplasia, mycosis and allergy. Thelack of data recorded in the clinical sheets for biopsy request minimized additional conclusions. Results showed here are highlighted upon consideration that solar dermatitis may evolve to epidermoid carcinoma, which has occurred in a high prevalence in this tropical country, where the prevention to the exposition of these animals to the solar radiation assumes a great role for animal care.

Dentre as especialidades veterinárias, a dermatologia, juntamente com oncologia foram as que se destacaram a partir de 1980. Cerca de 30% dos atendimentos clínicos de carnívoros domésticos são associados com alterações dermatológicas. A maior parte dos dados disponíveis inclui estudos de outros países o que pode não refletir a realidade brasileira. O objetivo deste estudo foi apresentar a prevalência das principais dermatologias neoplásicas e não neoplásicas registradas em gatos, através de diagnósticos histopatológicos de biópsias da pele, realizados no setor de Patologia Veterinária da Universidade Federal do Rio Grande do Sul (SPV-UFRGS). Um estudo retrospectivo incluiu os resultados de biópsias de pele em gatos registrados entre 1990 e 2012, nos arquivos de diagnósticos histopatológicos do SPV-UFRGS, Porto Alegre, RS, Brasil. De um total de 443 biópsias cutâneas em gatos, 308 casos foram lesões de origem neoplásica que ocorreram em maior prevalência (69%) e afetaram, mais frequentemente, gatos idosos, independente do sexo. Nessa categoria, destacaram-se carcinoma epidermoide 32,14% (99/308), fibrossarcoma 18,83% (58/308), tricoblastoma 12,66% (39/308) e mastocitoma 7,47% (23/308). Entre as lesões de causas não neoplásicas, foram analisadas as de causas micóticas 22,22% (30/135), das quais, a esporotricose apresentou maior ocorrência, com maior prevalência em machos. As lesões de causas alérgicas ocuparam a segunda posição 18,52% (25/135) em prevalência, na categoria não neoplásica. As três dermatopatias mais frequentes foram neoplásicas, micóticas e alérgicas. As neoplasias afetaram mais frequentemente gatos idosos, independentemente do sexo. O carcinoma epidermoide é a dermatopatia neoplásica de maior ocorrência, em gatos sem raça definida, sem predisposição sexual. A esporotricose é a dermatomicose mais frequente e afetou principalmente gatos machos. A escassez de dados registrados nas fichas de solicitação de biópsia reduziu conclusões adicionais. Partindo-se do princípio de que a dermatite solar pode evoluir para o carcinoma epidermoide, e considerando-se o expressivo número de diagnósticos desta alteração entre todas as amostras cutâneas 22,35% (99/443), pode-se reforçar a importância deste estudo ao dermatologista de um país tropical, dando subsídios para a indicação da prevenção à exposição solar, visando prevenir a ocorrência da doença, aumentando o bem-estar dos gatos. / Both dermatology and oncology are areas that showed high development since the 1980s. It is estimated that approximately 30% of the clinical services for domestic carnivores have been associated with dermatological alterations. Most of the available data include studies developed outside the country and may not reflect the local situation. This study aimed to presents the prevalence of the main dermatological alterations affecting domestic cats and that were diagnosed by histopathological analysis in the Setor de Patologia Veterinária of Universidade Federal do Rio Grande do Sul (SPV-UFRGS).A retrospective study included the findings observed in feline skin biopsies recorded between 1990 and 2012 in the histopathological files from the SPV-UFRGS. In a total of 443 biopsies, 308 cases showed neoplastic origin which corresponded to most lesions (69%) and affected mostly aged cats, regardless of sex. This category included epidermoid carcinoma 32,14% (99/308), fibrosarcoma 18,83% (58/308), trichoblastoma 12,66% (39/308) and mastocytoma 7,47% (23/308). Epidermoid carcinoma was the top neoplastic dermatopathy and affected mostly undefined breed cats without sexual predisposition. Among the non-neoplastic cases, the mycoses 22,22% (30/135) and the allergic lesions 18,52% (25/135) were the most prevalent. Sporotrichosis was the predominant mycotic alteration and affected especially male cats. Therefore, the three most prevalent categories of dermatopathies affecting cats were neoplasia, mycosis and allergy. Thelack of data recorded in the clinical sheets for biopsy request minimized additional conclusions. Results showed here are highlighted upon consideration that solar dermatitis may evolve to epidermoid carcinoma, which has occurred in a high prevalence in this tropical country, where the prevention to the exposition of these animals to the solar radiation assumes a great role for animal care.

Introduction HNF-1β is a transcription factor that plays a crucial role in the ontogenesis, regulates expression of multiple genes involved in cell cycle modulation and seems to be involved in cancerogenesis of various tumors. HNF-1β protein is coded by the HNF1B gene. Genetic and epigenetic changes of HNF1B play role in tumorigenesis and these changes can be accompanied by loss of expression or increased protein expression as detected by immunohistochemistry. In gynecopathology, expression of HNF-1β was considered as specific marker of clear cell carcinomas of the ovary and endometrium. However, more recent studies described HNF-1β expression also in tumors of other histogenesis. Aims: Our study focused on the immunohistochemical and molecular analysis of HNF1B in the normal tissue, various types of tumors and non-neoplastic lesions of the female genital tract. The goals of our study were: 1. Analysis of HNF-1β expression in cervical carcinomas. 2 Analysis of HNF-1β expression in endometrial carcinomas and non-neoplastic tissues of the female genital tract. 3. Analysis of epigenetic and genetic changes of HNF1B in endometrioid carcinomas and ovarian clear cell carcinomas. 4. Comprehensive analysis of atypical polypoid adenomyomas. Material and methods: A total of 574 samples including 399...

Introduction HNF-1β is a transcription factor that plays a crucial role in the ontogenesis, regulates expression of multiple genes involved in cell cycle modulation and seems to be involved in cancerogenesis of various tumors. HNF-1β protein is coded by the HNF1B gene. Genetic and epigenetic changes of HNF1B play role in tumorigenesis and these changes can be accompanied by loss of expression or increased protein expression as detected by immunohistochemistry. In gynecopathology, expression of HNF-1β was considered as specific marker of clear cell carcinomas of the ovary and endometrium. However, more recent studies described HNF-1β expression also in tumors of other histogenesis. Aims: Our study focused on the immunohistochemical and molecular analysis of HNF1B in the normal tissue, various types of tumors and non-neoplastic lesions of the female genital tract. The goals of our study were: 1. Analysis of HNF-1β expression in cervical carcinomas. 2 Analysis of HNF-1β expression in endometrial carcinomas and non-neoplastic tissues of the female genital tract. 3. Analysis of epigenetic and genetic changes of HNF1B in endometrioid carcinomas and ovarian clear cell carcinomas. 4. Comprehensive analysis of atypical polypoid adenomyomas. Material and methods: A total of 574 samples including 399...

Infecção persistente por tipos oncogênicos de papilomavírus humano (HPV) é considerada como o principal fator de risco para desenvolvimento de carcinoma invasivo do colo uterino (CCU) e de lesões intraepiteliais cervicais (SIL). Fatores genéticos do hospedeiro, como o polimorfismos de genes HLA (human leukocyte antigen), também têm sido implicados na suscetibilidade a estas patologias e à infecção por (HPV), como observado em diversos estudos caso-controle. Neste estudo investigou-se em uma coorte de mulheres (Ludwig-McGill cohort) se a variabilidade dos genes HLA-DRB1 e -DQB1 influenciam na história natural das infecções por HPV e no risco de SIL. A tipificação de DRB1 e DQB1 foi realizada em 620 amostras provenientes de um estudo epidemiológico prospectivo. A positividade para HPV foi testada em amostras da mesma paciente coletadas a cada 4 meses, obtidos durante o primeiro ano de seguimento, enquanto os resultados de citologia perfazem os 2 primeiros anos de seguimento. Infecções persistentes de curta ou longa duração foram definidas como 2 e 3 resultados consecutivos positivos para o mesmo tipo de HPV, respectivamente. As associações foram estimadas através de razões de chance e intervalos de confiança de 95%, ajustadas para potenciais fatores de confusão. Os resultados obtidos indicam que a prevalência da infecção por HPV e o risco de persistência variam dependendo do haplótipo HLA. O haplótipo DRB1*0301-DQB1*0201 mostrou-se protetor contra a infecção por HPV, e DRB1*1102-DQB1 *0301 contra infecções persistentes. Já os haplótipos DRB1*1601-DQB1*0502 e DRB1 *0807-DQB1*0402 foram fatores de risco para infecções persistentes por HPV. Não foi observada uma forte concordância entre risco de infecção por HPV e risco de SIL associados a determinado HLA, em parte porque o número de pacientes com SIL foi um fator limitante neste estudo. Um risco aumentado de SIL, independente da infecção por HPV, foi associado com DRB1*0301 e DR12. Portadoras de DR4 e DQB1*0601 tiveram uma maior probabilidade de desenvolver SIL e HSIL, respectivamente. Uma associação negativa entre o alelo DQB1*0301 e HSIL foi verificada. Análise do dimorfismo na posição 86 da cadeia &#946; de HLA-DR mostrou que valina nesta posição tem um efeito protetor para prevalência e persistência de infecção por HPV, e maior risco de SIL no grupo com infecções transitórias por HPV. Em outra análise, investigamos a distribuição de grupos alélicos de DRB1 em uma série independente de amostras provenientes de pacientes com CCU. Observamos um risco diminuído de desenvolvimento de CCU associado a DR3. Por outro lado, DR4 e DR8/12 mostraram-se fatores de risco para o CCU nesta população. Estes resultados sugerem que o polimorfismo de HLA desempenha um papel na história natural das infecções por HPV, SIL e CCU. Também analisamos respostas linfoproliferativas em pacientes com CCU, contra peptídeos derivados de E6 e E7 de HPV16. As respostas positivas foram mais freqüentes contra peptídeos de E6 do que E7. Não observamos resposta contra um peptídeo ou região em particular. Parte desta diversidade nas respostas linfoproliferativas pode ser relacionada com o polimorfismo de genes HLA e seu papel na seleção de epítopos. / Persistent infection with oncogenic human papillomavirus (HPV) is the major risk factor for the development of malignant lesions in the uterine cervix. Host factors have also been implicated in the pathogenesis of these diseases. Associations between human leukocyte antigen (HLA) polymorphisms and cervical cancer, precursor lesions or HPV infections have been reported by case-control studies in several populations. This study investigated through cohort analysis if human leukocyte antigen (HLA)-DRB1 and DQB1 variability is related to human papillomavirus (HPV) infection and squamous intraepithelial lesions (SIL) prevalence and persistence. HLA-DRB1 and DQB1 genes were typed in 620 samples from the Ludwig-McGill cohort. HPV positivity was tested in specimens collected every 4 months during the first year of follow-up. Persistent and long-term infections were defined as at least 2 or 3 consecutive positive results for the same HPV type, respectively. Analysis of SIL included data obtained during the two first years of follow-up. The magnitudes of associations were estimated by unconditional logistic regression analysis adjusted for potential confounders. Certain HLA alleles and haplotypes were associated with HPV either HPV prevalence or persistence. The DRB1*0301-DQB1*0201 haplotype was associated with a lower risk for HPV infection and DRB1*1102-DQB1*0301 for HPV persistence. DRB1*1601-DQB1*0502 and DRB1*0807-DQB1*0402 were associated with a increased risk for persistent HPV infection. It was not observed a strong concordance between the associations verified for HPV prevalence/persistence and SIL, possibly due to the limited number of SIL specimens. A higher risk for SIL, independent of HPV infection, was observed for DRB1*0301 and DR12. DR4 and DQB1*0601 carriers showed a higher frequency of SIL and HSIL, respectively. A negative association between DQB1*0301 and HSIL was verified. Valine at position 86 of the DR&#946; chain was associated with reduced risks of HPV positivity and persistence, as compared to glycine carriers. However, valine carriers had a higher risk of SIL if transiently infected by HPV. We also analyzed an independent sample of patients with invasive cervical, and a protective effect was observed for DR3. On the other hand, DR4 and DR8/12 were associated with a higher risk for cervical cancer in this population. Our results suggest that HLA class II polymorphisms and pocket 1 profile are involved in clearance and maintenance of HPV infection and the risk of SIL and CCU, consistent with the hypothesis that genetic background is important in the natural history of HPV infections and associated lesions. We also analyzed lymphoproliferative responses against HPV16 E6 and E7 peptides, in patients with invasive cervical cancer. Lymphoproliferative responses were more frequent for E6 peptides than for E7 peptides. The responses were not restricted to a particular peptide, which is expected based on HLA variability observed among patients.

Infecção persistente por tipos oncogênicos de papilomavírus humano (HPV) é considerada como o principal fator de risco para desenvolvimento de carcinoma invasivo do colo uterino (CCU) e de lesões intraepiteliais cervicais (SIL). Fatores genéticos do hospedeiro, como o polimorfismos de genes HLA (human leukocyte antigen), também têm sido implicados na suscetibilidade a estas patologias e à infecção por (HPV), como observado em diversos estudos caso-controle. Neste estudo investigou-se em uma coorte de mulheres (Ludwig-McGill cohort) se a variabilidade dos genes HLA-DRB1 e -DQB1 influenciam na história natural das infecções por HPV e no risco de SIL. A tipificação de DRB1 e DQB1 foi realizada em 620 amostras provenientes de um estudo epidemiológico prospectivo. A positividade para HPV foi testada em amostras da mesma paciente coletadas a cada 4 meses, obtidos durante o primeiro ano de seguimento, enquanto os resultados de citologia perfazem os 2 primeiros anos de seguimento. Infecções persistentes de curta ou longa duração foram definidas como 2 e 3 resultados consecutivos positivos para o mesmo tipo de HPV, respectivamente. As associações foram estimadas através de razões de chance e intervalos de confiança de 95%, ajustadas para potenciais fatores de confusão. Os resultados obtidos indicam que a prevalência da infecção por HPV e o risco de persistência variam dependendo do haplótipo HLA. O haplótipo DRB1*0301-DQB1*0201 mostrou-se protetor contra a infecção por HPV, e DRB1*1102-DQB1 *0301 contra infecções persistentes. Já os haplótipos DRB1*1601-DQB1*0502 e DRB1 *0807-DQB1*0402 foram fatores de risco para infecções persistentes por HPV. Não foi observada uma forte concordância entre risco de infecção por HPV e risco de SIL associados a determinado HLA, em parte porque o número de pacientes com SIL foi um fator limitante neste estudo. Um risco aumentado de SIL, independente da infecção por HPV, foi associado com DRB1*0301 e DR12. Portadoras de DR4 e DQB1*0601 tiveram uma maior probabilidade de desenvolver SIL e HSIL, respectivamente. Uma associação negativa entre o alelo DQB1*0301 e HSIL foi verificada. Análise do dimorfismo na posição 86 da cadeia &#946; de HLA-DR mostrou que valina nesta posição tem um efeito protetor para prevalência e persistência de infecção por HPV, e maior risco de SIL no grupo com infecções transitórias por HPV. Em outra análise, investigamos a distribuição de grupos alélicos de DRB1 em uma série independente de amostras provenientes de pacientes com CCU. Observamos um risco diminuído de desenvolvimento de CCU associado a DR3. Por outro lado, DR4 e DR8/12 mostraram-se fatores de risco para o CCU nesta população. Estes resultados sugerem que o polimorfismo de HLA desempenha um papel na história natural das infecções por HPV, SIL e CCU. Também analisamos respostas linfoproliferativas em pacientes com CCU, contra peptídeos derivados de E6 e E7 de HPV16. As respostas positivas foram mais freqüentes contra peptídeos de E6 do que E7. Não observamos resposta contra um peptídeo ou região em particular. Parte desta diversidade nas respostas linfoproliferativas pode ser relacionada com o polimorfismo de genes HLA e seu papel na seleção de epítopos. / Persistent infection with oncogenic human papillomavirus (HPV) is the major risk factor for the development of malignant lesions in the uterine cervix. Host factors have also been implicated in the pathogenesis of these diseases. Associations between human leukocyte antigen (HLA) polymorphisms and cervical cancer, precursor lesions or HPV infections have been reported by case-control studies in several populations. This study investigated through cohort analysis if human leukocyte antigen (HLA)-DRB1 and DQB1 variability is related to human papillomavirus (HPV) infection and squamous intraepithelial lesions (SIL) prevalence and persistence. HLA-DRB1 and DQB1 genes were typed in 620 samples from the Ludwig-McGill cohort. HPV positivity was tested in specimens collected every 4 months during the first year of follow-up. Persistent and long-term infections were defined as at least 2 or 3 consecutive positive results for the same HPV type, respectively. Analysis of SIL included data obtained during the two first years of follow-up. The magnitudes of associations were estimated by unconditional logistic regression analysis adjusted for potential confounders. Certain HLA alleles and haplotypes were associated with HPV either HPV prevalence or persistence. The DRB1*0301-DQB1*0201 haplotype was associated with a lower risk for HPV infection and DRB1*1102-DQB1*0301 for HPV persistence. DRB1*1601-DQB1*0502 and DRB1*0807-DQB1*0402 were associated with a increased risk for persistent HPV infection. It was not observed a strong concordance between the associations verified for HPV prevalence/persistence and SIL, possibly due to the limited number of SIL specimens. A higher risk for SIL, independent of HPV infection, was observed for DRB1*0301 and DR12. DR4 and DQB1*0601 carriers showed a higher frequency of SIL and HSIL, respectively. A negative association between DQB1*0301 and HSIL was verified. Valine at position 86 of the DR&#946; chain was associated with reduced risks of HPV positivity and persistence, as compared to glycine carriers. However, valine carriers had a higher risk of SIL if transiently infected by HPV. We also analyzed an independent sample of patients with invasive cervical, and a protective effect was observed for DR3. On the other hand, DR4 and DR8/12 were associated with a higher risk for cervical cancer in this population. Our results suggest that HLA class II polymorphisms and pocket 1 profile are involved in clearance and maintenance of HPV infection and the risk of SIL and CCU, consistent with the hypothesis that genetic background is important in the natural history of HPV infections and associated lesions. We also analyzed lymphoproliferative responses against HPV16 E6 and E7 peptides, in patients with invasive cervical cancer. Lymphoproliferative responses were more frequent for E6 peptides than for E7 peptides. The responses were not restricted to a particular peptide, which is expected based on HLA variability observed among patients.

Submitted by Nadir Basilio (nadirsb@uninove.br) on 2016-05-17T21:35:19Z No. of bitstreams: 1 Mario Cezar Saffi Junior.pdf: 600477 bytes, checksum: 389162272a6d7d9eb1d1a097d21a6d9a (MD5) / Made available in DSpace on 2016-05-17T21:35:19Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Mario Cezar Saffi Junior.pdf: 600477 bytes, checksum: 389162272a6d7d9eb1d1a097d21a6d9a (MD5) Previous issue date: 2015-01-22 / The cervical cancer is the first cancer of the female genital tract in Brazil and HPV is essential factor for carcinogenesis. The Brazilian program tracking proposes conventional cervical cytology as the primary method to detect cervical cancer, despite its low sensitivity. Risk factors associated with the spread of HPV are despised and not rely on a biomolecular tool that can increase the program offered by the Ministry of Health. The aim of this study was to determine whether the risk factors for cervical cancer may contribute to the conventional cervical cytology to increase diagnostic sensitivity and assess whether the mRNA indoleamine 2,3 dioxygenase (IDO) and mRNA CDKN2A / p16 may increase the diagnostic yield of this neoplasm. The logistic regression analysis was based on clinical variables (risk factors), cytological and biomolecular to seek an association with pathological results. The proportion of explained variance (PVE) for each variable studied was calculated by the formula omega, whereas the sensitivity, specificity, positive predictive value and negative predictive value were calculated by the formulas of Galen and Gambino. We conclude that oral contraceptive showed greater predictive power of high-grade lesions compared to other risk factors, and that both the IDO mRNA as CDKN2A mRNA / p16 may help screening of cervical cancer, either when used alone, or in conjunction with conventional cervical cytology, increasing their sensitivity and maintaining a considerable specificity. / O câncer de colo uterino apresenta-se como a principal neoplasia do trato genital feminino no Brasil, sendo o HPV fator essencial para a carcinogênese. O programa brasileiro de rastreamento propõe a citologia oncológica cervical convencional como principal método para detectar o câncer do colo uterino, apesar da sua baixa sensibilidade. Os fatores de risco associados ao contágio do HPV são desprezados e não contamos com uma ferramenta biomolecular que possa incrementar o programa oferecido pelo Ministério da Saúde. O objetivo desse trabalho foi verificar se os fatores de risco para o câncer de colo uterino podem contribuir com a citologia oncológica cervical convencional para aumentar a sensibilidade diagnóstica e avaliar se o RNAm Indoleamine 2,3 dioxigenase (IDO) e o RNAm CDKN2A/p16 podem incrementar a capacidade diagnóstica dessa neoplasia. A análise de regressão logística foi baseada nas variáveis clínicas (fatores de risco), citológicas e biomoleculares a fim de buscar uma associação com o resultado anatomopatológico. A proporção de variação explicada (PVE) por cada uma das variáveis estudada foi calculada pela fórmula ômega, enquanto que a sensibilidade, especificidade, valor preditivo positivo e o valor preditivo negativo foram calculados pelas fórmulas de Galen e Gambino. Concluímos que o uso do contraceptivo oral mostrou um maior poder de predição de lesões de alto grau em relação aos demais fatores de risco, e que tanto a RNAm IDO quanto o RNAm CDKN2A/p16 poderem auxiliar no rastreamento do câncer de colo uterino, seja quando usados de forma isolada, seja conjuntamente com a citologia cervical convencional, elevando sua sensibilidade e mantendo uma considerável especificidade.