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Dans le cadre de l’évaluation de la néphrotoxicité métabolique du cadmium, nous avons étudié l'effet du chlorure de cadmium (CdCl2) sur la néoglucogenèse dans les tubules rénaux proximaux murins et humains. Les expériences de dose-effets in vitro montrent que le CdCl2 inhibe l’utilisation de lactate et la production de glucose de façon dose-dépendante. En outre, le CdCl2 induit une diminution importante des concentrations cellulaires de l'ATP et des principaux composés contenant des groupements thiols tels que les coenzymes A et le glutathion réduit. Les mesures enzymatiques et de spectroscopie RMN du carbone 13, montrent que le CdCl2 produit dans les tubules rénaux murins et humains respectivement aux concentrations de 10 et 100 μM, une inhibition des flux à travers la lactate déshydrogénase et l'ensemble de la voie de la néoglucogenèse. Nos résultats sont en faveur d’une action inhibitrice directe du cadmium sur les enzymes intervenant dans la voie de la néoglucogenèse. Toutefois, la baisse intracellulaire en ATP, coenzymes A et glutathion, aurait un effet potentialisateur de cette inhibition. Ainsi, cette étude fournit une base biochimique pour une meilleure compréhension des mécanismes cellulaires des tubulopathies proximales survenant chez l'homme suite à une exposition chronique au cadmium. / As part of the assessment of metabolism nephrotoxicity of cadmium, we have studied the effect of cadmium chloride (CdCl2) on gluconeogenesis in isolated mouse and human renal proximal tubules. The dose-response experiments in vitro have shown that CdCl2 inhibits the use of lactate and glucose production in a dose-dependent fashion. Besides, the CdCl2 induced a significant decrease in cellular concentrations of ATP and the main compounds containing thiol groups such as coenzyme A and reduced glutathione. The enzymatic steps and 13C-NMR spectroscopy showed that CdCl2 produced in mouse and human kidney tubules respectively at concentrations of 10 and 100 μM, an inhibition of fluxes through lactate dehydrogenase and the entire gluconeogenic pathway. Our results are in favor of a direct inhibitory action of cadmium on enzymes involved in the gluconeogenic pathway. However, the decrease in intracellular ATP, glutathione and coenzyme A, would have a potentiating effect of this inhibition. Therefore, this study provides a biochemical basis for better understanding the cellular mechanisms of proximal tubular nephropathy occurring in humans following chronic exposure to cadmium.

A nefropatia induzida por contraste (NIC) é uma nefropatia aguda, secundária à administração intravascular de meios de contraste iodado (MCI), cujas propriedades físico-químicas, especialmente a osmolaridade, relacionam-se ao seu desenvolvimento. Dentre os mecanismos fisiopatológicos desta enfermidade destacam-se a vasoconstrição intrarrenal prolongada, consequente redução da perfusão renal, hipóxia e isquemia medulares, associada ao dano tubular renal devido à citotoxicidade do contraste. Frente à existência de poucas informações relacionadas a estes mecanismos na literatura médico-veterinária e a grande demanda de exames de tomografia computadorizada que utilizam contrastes, objetivaram-se caracterizar e comparar os efeitos renais da administração intravenosa de MCI não iônicos de diferentes osmolaridades, em grupos de cães com fatores de risco para o desenvolvimento da NIC, por meio das avaliações ultrassonográficas modo B, Doppler colorido, de amplitude e pulsado, pareada aos exames laboratoriais, a fim de estimar indiretamente o potencial nefrotóxico de cada contraste. Este estudo também objetivou verificar a ocorrência da NIC. Constituíram-se dois grupos de acordo com o MCI utilizado: o grupo GIH (11 cães receberam iohexol [baixa osmolaridade]) e o grupo GID (sete cães receberam iodixanol [isosmolar]). Administrou-se a dose de 600 mgI/kg/IV em ambos. Avaliaram-se os seguintes aspectos renais antes da administração do MCI (momento basal) e após 1,5 horas, 24 horas e 48 horas: morfometria (comprimento e volume), morfologia, ecogenicidade cortical e perfusão renais e resistência vascular intrarrenal (índices hemodinâmicos de resistividade e pulsatilidade), realizou-se ainda exame de urina I e se mensuraram as razões gama-glutamil transferase:creatinina (GGT:C) e proteína:creatinina (RPC) urinárias e a concentração sérica de creatinina. Estipulou-se avaliar os aspectos sonográficos do rim esquerdo, desde que ambos os rins apresentassem características morfométricas, morfológicas, de ecogenicidade cortical e perfusão, semelhantes na abordagem inicial de cada paciente. Os grupos apresentaram comportamentos similares para comprimento, RPC, exame de urina I e creatinina sérica. Constataram-se aumentos significativos do índice de resistividade (IR) e da razão GGT:C urinária e evidências de aumento significativo do volume renal, 1,5 horas após a administração do contraste, somente no grupo que recebeu iohexol. Em relação ao índice de pulsatilidade, embora ambos os grupos tenham apresentado comportamentos não similares, não se detectaram diferenças significativas entre o momento basal e os demais. Concluiu-se que o IR foi capaz de monitorar a hemodinâmica intrarrenal e demonstrar, assim como a razão GGT:C urinária, maior potencial nefrotóxico do iohexol, quando comparado ao iodixanol. Dessa forma, considerou-se o iodixanol uma opção favorável para cães com fatores de risco para o desenvolvimento da NIC. Um cão de 14 anos de idade, portador de insuficiência cardíaca e disfunção renal preexistente, desenvolveu a forma subclínica da NIC, reconhecida pela elevação de 0,5 mg/dL na creatinina sérica basal, 24 horas após a administração intravenosa do iohexol. A redução da perfusão renal verificada 1,5 horas após a utilização do contraste pode ser preditiva de NIC. De modo semelhante ao observado no homem, idade avançada, insuficiência cardíaca e disfunção renal preexistente, principalmente quando associadas, constituem fatores de risco para o desenvolvimento da NIC em cães / Contrast-induced nephropathy (CIN) is a type of acute nephropathy, secondary to intravascular administration of iodinated contrast media (ICM). The physicochemical properties of ICM, particularly the osmolarity of the media, are related to the development of CIN. The most important mechanisms of this nephropathy are intrarenal prolonged vasoconstriction, medular hypoxia, and ischemia associated with renal tubular damage due to contrast cytotoxicity. Owing to the limited information available in veterinary literature regarding these mechanisms and increase in the number of contrast-enhanced computed tomography examinations performed, this study aims to characterize and compare the renal effects of intravenous administration of two nonionic ICM of different osmolarities in groups of dogs with risk factors for CIN development, by using a B-mode, color, power- and pulsed-wave Doppler ultrasonography, and other laboratory tests, in order to indirectly estimate the nephrotoxic potential of each contrast. This study also aims to investigate the occurrence of CIN. The following two groups were established according to the nonionic ICM used: the GIH group (11 dogs administered iohexol [low osmolarity]) and the GID group (seven dogs administered iodixanol [iso-osmolarity]). Both the groups were administered the same dose (600 mgI/kg/IV). The following renal aspects were evaluated before administration of ICM (baseline) and after 1.5 h, 24 h, and 48 h: renal morphometry (length and volume), renal morphology, cortical echogenicity, renal perfusion, and intrarenal vascular resistance (resistive and pulsatility indices); in addition, urinalysis was performed, and urinary gamma-glutamyl transferase:creatinine ratio (GGT:C), urinary protein:creatinine ratio (UPC), and serum creatinine were also measured. The sonographic aspects of the left kidney were evaluated, only if both kidneys presented similar morphometry, morphology, cortical echogenicity, and perfusion during the first assessment of each patient. Both groups showed similar characteristics with respect to the length, UPC ratio, urinalysis, and serum creatinine levels. Significant increases were observed in the resistive index (RI) and urinary GGT:C, and evidence of significant increase was observed in the renal volume only in the GIH group, 1.5 h after contrast administration. No similarity was observed with respect to the pulsatility index in both the groups; however, there were no significant differences between baseline and 1.5-, 24- and 48-h time points. In conclusion, RI can be used to monitor intrarenal hemodynamics, and along with the urinary GGT:C, revealed that iohexol had higher nephrotoxic potential than iodixanol. Thus, iodixanol was considered a favorable option for dogs with risk factors for CIN development. A 14-year-old dog with heart failure and pre-existing renal dysfunction developed subclinical CIN, due to an increase in the serum creatinine (0.5 mg/dL) 24 h after intravenous iohexol administration. The decrease in renal perfusion observed 1.5 h after ICM administration may be predictive of CIN. As observed in humans, advanced age, heart failure, and pre-existing renal dysfunction, especially various associated factors, should be considered as risk factors for the development of CIN in dogs

Embora a cisplatina (cis-diaminocloroplatina II) seja um efetivo agente anticâncer, seu uso clínico é altamente limitado, predominantemente devido ao seu potencial nefrotóxico. Muitos estudos têm demonstrado que a cisplatina causa disfunção mitocondrial em células epiteliais renais e danos ao DNA nuclear devido à ação de espécies reativas de oxigênio tais como superóxido e radicais hidroxila. O aumento na produção destas espécies de oxigênio causa liberação de citocromo c no citosol, iniciando uma cascata de eventos que leva à morte celular por apoptose. A proteção seletiva da mitocôndria contra espécies reativas de oxigênio geradas pela cisplatina nos tecidos intactos tais como os rins, é fundamental na quimioterapia de pacientes com câncer. O presente estudo investigou os efeitos da cisplatina na bioenergética, no estado redox e no estresse oxidativo mitocondrial renal, bem como o potencial protetor da dimetiltiouréia (DMTU), um antioxidante seqüestrador de radicais hidroxila, com relação à toxicidade renal induzida pela cisplatina. Método: Ratos Wistar machos adultos pesando de 200 a 220 g foram divididos em quatro grupos de 8 animais cada. Ao primeiro grupo foi administrada cisplatina (10 mg/ kg) por via intra peritonial (i.p.). O segundo grupo recebeu somente injeções de DMTU (500 mg/kg, i.p., seguida de 2 injeções diárias de 125 mg/Kg, i.p). O terceiro grupo de animais foi tratado com DMTU (500 mg/kg, i.p.), imediatamente antes da injeção de cisplatina (10 mg/kg, i.p.), seguida de 2 injeções diárias de DMTU (125 mg/Kg, i.p.). O grupo controle recebeu somente solução salina (1ml/200g, i.p.). Os animais foram sacrificados 72 horas após a injeção de cisplatina (ou salina). Resultados: O tratamento com a cisplatina resultou em uma marcante diminuição da função renal demonstrada pela elevação dos níveis plasmáticos de uréia e de creatinina, concomitante a uma significativa alteração nos parâmetros relacionados à função Resumo ix mitocondrial (síntese de ATP, estado 3 da respiração, RCR, ADP/O, potencial de membrana e transporte de cálcio); ao estresse oxidativo mitocondrial (oxidação da cardiolipina, atividade da aconitase, lipoperoxidação, níveis de proteína carbonila e proteína sulfidrila); ao estado redox mitocondrial (oxidação do NAD(P)H, relação glutationa reduzida e glutationa oxidada) e à apoptose (atividade da caspase 3). O pré-tratamento dos animais com DMTU preveniu a falência renal aguda e as alterações dos parâmetros mitocondriais , sendo capaz de inibir a morte celular por apoptose. Conclusão: Os resultados demonstram o papel central da mitocôndria na falência renal aguda induzida pela cisplatina, bem como o efeito protetor do DMTU e sugerem que o desenvolvimento de potentes seqüestradores de radicais hidroxila, passíveis de uso clínico, poderia contribuir de forma marcante na prevenção dos danos renais resultantes da quimioterapia com este fármaco. / Although cis-diamminedichloroplatinum (II) (cisplatin) is an effective anticancer agent, its clinical use is highly limited predominantly due to its adverse effects on renal functions. Many studies have shown that cisplatin causes mitochondrial dysfunction and direct injury to nuclear DNA by generating reactive oxygen species such as superoxide and hydroxyl radicals. Overproduction of reactive oxygen species causes the release of cytochrome c into cytosol, thereby triggering the sequence of events leading to cell death via apoptosis. The selective protection of mitochondria against reactive oxygen species generated by cisplatin in intact tissues, such as kidney, is of critical importance in the chemotherapy of patients with cancer. The present study examined the effects of cisplatin on renal mitochondrial bioenergetics, redox state and oxidative stress as well as the protective potential of dimethylthiourea (DMTU), a hydroxyl radical scavenger, against the cisplatin-induced nephrotoxicity. Methods: Adult male Wistar rats weighing 200 to 220g were divided into 4 groups with 8 animals each.. The first group was given a single intraperitoneal (i.p.) injection of cisplatin (10 mg/kg). The second group was given only DMTU (500 mg/kg body weight, i.p, followed by intraperitoneal injections of 125 mg/Kg twice a day until sacrifice). A third group of animals was given DMTU (500 mg/kg body weight, i.p.), just before cisplatin injection (10 mg/kg body weight, i.p.), followed by intraperitoneal injections of DMTU (125 mg/Kg body weight) twice a day until sacrifice. The control group was treated only with saline solution (1ml/200g body weight, i.p.). Animals were sacrificed 72 hours after the treatment. Results: Cisplatin treated animals presented a marked impairment of the renal function evidenced by the elevation of plasmatic creatinine and urea levels simultaneously to a significant alteration of the parameters related to: (a) the mitochondrial function assessed by ATP synthesis, Summary xi state 3 respiration, RCR, ADP/O ratio, membrane potential, calcium uptake; (b) the mitochondrial oxidative stress assessed by cardiolipin oxidation, aconitase activity, lipid peroxidation, protein carbonyls and protein sulphydryl; (c) the mitochondrial redox state assessed by NADPH/NADP+ ratio, GSH/GSSG ratio and (d) apoptosis assessed by caspase-3 activity. DMTU substantially inhibited cisplatin-induced mitochondrial injury and cellular death by apoptosis, thereby suppressing the occurrence of acute renal failure. Conclusions: Results show the central role of the mitochondria in the cisplatin-induced renal acute failure, the protective potential of DMTU and suggest that the development of potent hydroxyl radical scavengers suitable for use in man could minimize the adverse effects of cisplatin in the kidney of patients under chemotherapy.

Au cours de ce travail, nous avons recherché l’effet du nitrate et de l’acétate d’uranyle sur des tubules proximaux isolés de reins de souris et de reins humains métabolisant l’un de ses substrats physiologiques, le lactate. Notre étude montre que le nitrate et l’acétate d’uranyle diminuent la gluconéogenèse et le niveau intracellulaire d’ATP de manière dose-dépendante pour des concentrations de l’ordre du millimolaire. Après l’incubation dans un milieu Krebs dépourvu d’ions phosphate en présence de L-[1-13C]-, ou L-[2-13C]-, ou L-[3-13C]lactate, la consommation du substrat et la formation de produits ont été mesurées par des méthodes enzymatiques et par spectroscopie RMN du 13C. En combinant les résultats obtenus par chacune de ces méthodes à l’aide d’un modèle mathématique du métabolisme du lactate, il a pu être montré qu’à la concentration de 3 mM, le nitrate d’uranyle exerce un effet inhibiteur sur les flux enzymatiques de la lactate deshydrogénase (LDH) et de 3 enzymes clés de la gluconéogenèse ; chez la souris et l’homme, les flux sont inhibés respectivement de 14% et 20% (LDH), de 32% et 27% (pyruvate carboxylase), de 36% et 35% (phosphoénolpyruvate carboxykinase) et de 45% et 39% (glucose-6-phosphatase). De plus, une diminution de la quantité de glutathion est observée chez la souris (-36%) et chez l’homme (-12%). Contrairement à ce que l’on attendait, car les ions phosphate pourraient faciliter l’entrée de l’uranium dans la cellule, dans les tubules proximaux murins, l’ajout d’ions phosphate au milieu d’incubation ne semble pas accroître l’inhibition de la gluconéogenèse rénale par le nitrate d’uranyle 3 mM / As part of a study on uranium nephrotoxicity, we investigated the effect of uranyl nitrate and acetate in isolated human and mouse kidney cortex tubules metabolizing the physiological substrate lactate. In the millimolar range, uranyl nitrate and acetate reduced gluconeogenesis and the cellular ATP level in a dose-dependent fashion. After incubation in phosphate-free Krebs-Henseleit medium with 5 mM L-[1-13C]-, ou L-[2-13C]-, ou L-[3-13C]lactate, substrate utilization and product formation were measured by enzymatic and NMR spectroscopic methods. In the presence of 3 mM uranyl nitrate, glucose production and the intracellular ATP content were significantly reduced in both human and mouse tubules. Combination of enzymatic and NMR measurements with a mathematical model of lactate metabolism revealed an inhibition of fluxes through lactate dehydrogenase and the gluconeogenic enzymes in the presence of 3 mM uranyl nitrate; in human and mouse tubules, fluxes were reduced by 20% and 14% (lactate dehydrogenase), 27% and 32% (pyruvate carboxylase), 35% and 36% (phosphoenolpyruvate carboxykinase), and 39% and 45% (glucose-6-phosphatase), respectively. These effects were associated with a 12% and 36 % decrease in the cellular content of glutathione in human and mouse tubules, respectively. Contrary to what expected because phosphate was supposed to facilitate the entry of uranium, the addition of phosphate in the medium did not enhance the inhibitory effect of 3 mM uranyl nitrate on gluconeogenesis in isolated mouse tubules

A incidência da nefropatia por contraste tem aumentado simultaneamente ao aumento da utilização do uso de métodos radiológicos com fins diagnósticos e de intervenção terapêutica. Infelizmente, parcela significante dos profissionais da área da saúde desconhece a sua existência e mesmo aqueles que a identificam, algumas vezes, desconhecem os fatores de risco associados ao seu desenvolvimento. A incidência da nefropatia por contraste na população geral é baixa, porém se levarmos em conta os pacientes com fatores de risco como diabetes e doença renal prévia, esta incidência aumenta exponencialmente. Várias estratégias tem sido utilizadas na tentativa de minimizar os efeitos da nefropatia por contraste sobre os indivíduos expostos ao seu uso. Entre elas, citamos o uso de drogas vasodilatadoras, de bloqueadores dos canais de cálcio, de antioxidantes, de solução fisiológica a 0,9% e a 0,45%, de solução de bicarbonato de sódio a 1,3%, do uso de contraste de baixa osmolalidade e mesmo de contrates iso-osmolares. As estratégias que tem sido descritas como mais eficazes são a hidratação com solução fisiológica (0,9% ou 0,45%), uso de contraste de baixa osmolalidade ou isoosmolar e a infusão de bicarbonato de sódio. A N-acetilcisteína, que é uma substância antioxidante, apresentou efeito positivo nos primeiros trabalhos publicados, mas trabalhos posteriores e meta-análises mostraram inconsistência neste efeito de prevenção. O objetivo deste trabalho é revisar a literatura pertinente sobre prevenção de nefropatia do contraste e estudar, de forma inicial, a eficácia da hidratação a base de bicarbonato de sódio a 1,3% comparada à hidratação a base de cloreto de sódio a 0.9% na prevenção da nefrotoxicidade do contraste em pacientes de alto risco para o seu desenvolvimento. Para tanto, foram randomizados um total de 27 pacientes, sendo 48% do grupo bicarbonato. Todos os pacientes eram portadores de diabetes mellitus e/ou doença renal crônica prévia e diagnosticados com algum tipo de câncer. Nenhum dos 27 pacientes desenvolveu nefropatia do contraste, caracterizada como aumento de 0,5 mg/dL na creatinina basal e/ou aumento de 25% no valor da creatinina. A revisão de literatura sugere fortemente que o uso de bicarbonato de sódio é eficaz na prevenção de nefropatia por contraste. Em relação ao estudo randomizado e controlado que foi efetuado, o pequeno número de indivíduos incluídos não permite a obtenção de conclusões definitivas. No entanto, nos pacientes estudados, o bicarbonato de sódio foi tão eficaz quanto à hidratação a base de solução fisiológica na prevenção da nefropatia por contraste. / The incidence of contrast nephropathy has increased simultaneously to the augment of the use of diagnostic and interventional imaging procedures. Unfortunately, a large number of physicians do not know its existence and even when so do, sometimes do not do not know the risk factors associated to its development. The incidence of contrast nephropathy in the general population is low, but, if we consider only the patients with risk factors such as diabetes and chronic kidney disease, this incidence increases largely. Several strategies have been used in order to prevent contrast nephropathy. Among them, we include the use of vasodilators, calcium channel blockers, antioxidants, saline (0.9 or 0.45%), bicarbonate, low or iso osmolar iodinate contrast. The strategies that have proved better efficacy are saline hydration (0.9 or 0.45%), use of low or iso osmolar contrast and bicarbonate. N-acetylcysteine (an antioxidant agent), despite of the positive results obtained in the first trials, did not demonstrate the same efficacy subsequently. The aim of the current study was to review the pertinent literature and to assess the efficacy of sodium bicarbonate compared to saline in order to prevent contrast nephropathy. There were randomized 27 patients, 48% allocated in the bicarbonate group. All the patients were diabetic and/or had chronic kidney disease, and were diagnosed with some kind of cancer. No one of 27 patients developed contrast nephropathy (increase of 0.5 mg/dL in the baseline creatinine and/or a relative increase of 25% in baseline creatinine). The literature review strongly suggested that sodium bicarbonate use is valuable in then prevention of contrast nephropathy. In reference to the randomized study the small number of included patients did not allow that conclusive conclusions were obtained. However, in the group studied sodium bicarbonate demonstrated the same efficacy than saline in the prevention of contrast nephropathy.

Pagrindinis tyrimo tikslas buvo sukurti eksperimentinį nefrotoksiškumo modelį in vivo ir įvertinti jo pritaikomumą ikiklinikiniuose kamieninių ląstelių tyrimuose. Nefrotoksiškumo modeliui parinkti 9–12 sav. amžiaus Wistar linijos žiurkių patinai. Eksperimento metu gyvūnai buvo laikomi individualiuose metaboliniuose narvuose esant pastovioms aplinkos sąlygoms. Inkstų pažeidimui sukelti parinktas gentamicino sulfato injekcinis tirpalas 40mg/1ml, kai jo dozė 80 mg/kg/d i. p. 7 dienas. Sudarytos trys laboratorinių gyvūnų grupės: I – kontrolinė grupė (1.5 ml 0.9 proc. NaCl tirpalo injekcijos i. p. 14 dienų), II – terapinė grupė (gentamicino injekcijos i. p. 14 dienų, dozė 5 mg/kg/d), III – pažeidimo grupė (gentamicino injekcijos i. p. 7 dienas, dozė 80 mg/kg/d). Vertinti žiurkių fiziologiniai, elgesio, biocheminiai šlapimo ir kraujo, frakcinės ekskrecijos, glomerulų filtracijos greičio ir histologiniai inkstų rodikliai. Visi rodikliai lyginti tarp trijų grupių. Laboratoriniams gyvūnams paskirta toksinė gentamicino dozė i. p. 80 mg/kg/d 7 dienas iš eilės sukėlė funkcinius ir morfologinius inkstų pokyčius, t. y. ūminį inkstų funkcijos pažeidimą, kurio pasireiškimą statistiškai patikimai (p<0.05) atspindėjo fiziologiniai, elgesio, biocheminiai kraujo ir šlapimo, frakcinės ekskrecijos, glomerulų filtracijos greičio ir histologiniai inkstų rodikliai lyginant su tais pačiais kontrolinės ir terapinės grupių žiurkių rodikliais. Sukurtas nefrotoksiškumo modelis pritaikytas bandomojo... [toliau žr. visą tekstą] / The main objective of this study was to develop experimental nephrotoxicity model in vivo and to assess its’ applicability for stem cell research. 9–12 weeks old male Wistar rats were chosen for the establishment of this model. During the experiment rats were housed in individual metabolic cages and maintained under standard conditions. Gentamicin sulphate solution for injection (40mg/1ml) was chosen as a toxicant. Toxic dose – genamicin 80 mg/kg/d i. p. for 7 consecutive days. 3 groups were constituted for the study: I group – control group (i. p. injection of saline 1.5 ml for 14 consecutive days), II group – therapeutic group (i. p. injection of genamicin 5mg/kg/d for 14 consecutive days), III group – acute kidney injury group (i. p. injection of genamicin 80mg/kg/d for 7 consecutive days). We evaluated physiological parameters, behavioural parameters, biochemical urine and blood parameters, fractional excretion parameters, glomerular filtration rate and histological kidney parameters. All parameters were compared between groups. Gentamicin administration in a very high dose (80 mg/kg/d i. p. for 7 consecutive days) caused functional and morphological renal changes and induced acute kidney injury, which was marked by statistically significant changes of physiological, behavioural, biochemical, fractional excretion, glomerular filtration rate and histological parameters, comparing with the same parameters of control and therapeutic groups. Nephrotoxicity model was applied... [to full text]

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Base teórica: As polimixinas, polimixina B e polimixina E (também denominada colistina), são antibióticos usados como opção de última linha no tratamento de infecções por bacilos Gram negativos multirresistentes. Apesar de serem drogas antigas, suas propriedades nefrotóxicas ainda são pobremente entendidas. Toxicidade direta aos túbulos renais proximais levando à necrose tubular e dano oxidativo estão envolvidos no mecanismo fisiopatológico da nefrotoxicidade por esta classe de drogas. Uso de maior dose total foi implicada em maior nefrotoxicidade, no entanto a relação entre dose recebida e peso do paciente, controlado para outras variáveis confundidoras ainda precisa ser clarificada. Além disso, diferenças farmacocinéticas entre polimixina B e a colistina impedem o extrapolamento de dados entre estas drogas, sendo importante a avaliação de desfecho clínico e nefrotoxicidade de cada uma e a comparação entre elas. Objetivo: Avaliar comparativamente a nefrotoxicidade (através de critério de RIFLE) e mortalidade em 30 dias em pacientes tratados com polimixina B e colistina. Métodos: Estudo de coorte prospectivo, multicêntrico com coleta consecutiva de dados. Critérios de inclusão: pacientes ≥ 18 anos em uso de polimixina B ou colistina. Critérios de exclusão: uso de polimixina B por período ≤48 horas, segundo uso de polimixina B, diálise no início do tratamento ou DCE ≤ 10ml/min nos pacientes avaliados para nefrotoxicidade. Fatores potencialmente relacionados à nefrotoxicidade ou a mortalidade em 30 dias como: variáveis demográficas (idade, sexo), variáveis individuais (peso, comorbidades, escore de Charlson), fatores de gravidade (escore APACHE, internação em UTI, ventilação mecânica, uso de vasopressor), fatores relacionados à nefrotoxicidade (outras drogas nefrotóxicas e uso de contraste endovenoso), dose de polimixina utilizada (total, média diária e em mg/kg/dia), associação de drogas e características da infecção ( sítio e isolado microbiológico) foram avaliadas em análise bivariada. Variáveis com P≤0.2 foram incluídas uma a uma, em ordem crescente, em modelo de regressão de COX. Variáveis com P< 0.1 permaneceram no modelo final. Resultados: Quatrocentos e dez pacientes foram incluídos na coorte de polimixina B. Nefrotoxicidade ocorreu em 189 (46.1%) pacientes. Dose de polimixina B ≥150mg/dia foi fator de risco independente para nefrotoxicidade: adjusted Hazard Ratio (HR) 1.95, IC 95% 1.31-2.89, P=0,01. Peso e idade também foram associados de forma independente com nefrotoxicidade. A probabilidade de desenvolver nefrotoxicidade aumentou significativamente com doses entre 150-199mg/dia, independente do peso do pacientes, sem aumento significativo com doses maiores. Nefrotoxidade foi relacionada à maior mortalidade em 30 dias, embora não tenha atingido significância estatística (aHR 1,35, IC 95% 0,99-1,85, P=0,06), enquanto dose ≥150mg/dia não aumentou o risco de mortalidade apesar de sua associação com nefrotoxicidade. Na avaliação de mortalidade foram avaliados apenas pacientes internados em UTI e com infecção microbiologicamente confirmada. Cento e nove pacientes foram incluídos: 47 (43.1%) tratados com polimixina B combinada com outro antibiótico e 62 (56.8%) com polimixina B em monoterapia. A mortalidade geral em 30 dias foi 56.9% (62 pacientes): 32,3% (20 de 47) e 67,7% (42 de 62), P=0,02, nos grupos de terapia combinada e monoterapia, respectivamente. Terapia combinada foi associada de forma independente à menor mortalidade em 30 dias (HR, 0,38; IC 95% 0,21-0,68; P=0,001). Maior escore APACHE foi fator de risco independente para mortalidade em 30 dias. Oitenta e um pacientes foram incluídos na coorte de colistina e foram pareados com 162 pacientes do grupo de polymyxin B, de acordo com a DCE (±25ml/min). A incidência falência renal foi de 23,5%: 38.3% no grupo da colistina e 16.1% no grupo da polimixina B, P<0,001 e ocorreu independente da DCE de base. Na análise multivariada, terapia com colistina foi fator de risco independente para falência renal (HR, 2,96, IC95%, 1,68- 5,22, P<0,001), assim como internação em UTI, maior peso e idade . Pacientes que desenvolveram falência renal morreram mais (50,9%, 29/57) do que os que não a desenvolveram (29.0%, 54/186), P=0,004; mas a mortalidade em 30 dias não diferiu entre os grupos: 30.9% e 35.8%, P=0,53, nos pacientes em uso de colistina e polimixina B, respectivamente. Conclusão: A dose média diária de polimixina B é diretamente relacionada ao risco de nefrotoxicidade, independente do peso do paciente. Mortalidade em 30 dias tendeu a ser maior em quem desenvolveu nefrotoxicidade. O uso de terapia combinada com polimixina B mostrou ser protetor para mortalidade em 30 dias. Colistina mostrou estar associada ao maior desenvolvimento de falência renal quando comparada à polimixina B. / Background: Polymyxins, polymyxin B and polymyxin E (also called colistin), are last line resort therapies to treat multi-resistant Gram negative bacteria. Despite the fact that they are old antibiotics, their nephrotoxicity properties are still poorly understood. Direct proximal renal tubular toxicity leading to tubular necrosis and oxidative damage are involved in the physiopathologic mechanism of injury by these drugs. Higher doses were implicated in nephrotoxicity, however the relation between dose and weight, controlled for confounding variables, still need to be clarified. Moreover, pharmacokinetic diferences between polymyxin B and colistin avoid direct extrapolation of data between these drugs. It is then important to evaluate clinical outcomes and nephrotoxicity of each of these drugs and to compare its results. Objective: To compare nephrotoxicity (using RIFLE score) and 30-day mortality in patients treated with colistin and polymyxin B. Methods: We performed a multicenter prospective cohort study with consecutive data collection. Inclusion criteria: patients ≥ 18 years old receiving polymyxin B or colistin. Exclusion criteria: polymyxin use for ≤48 hours, having received polymyxin before, dyalisis or GFR≤ 10ml/min in the beginning of therapy in patients evaluated for nephrotoxicity. Factors potentially related to nephrotoxicity or 30-day mortality such as: demographic data (age, gender), individual characteristics (weight, comorbidities, Charlson score), disease severity factors (APACHE score, ICU admission, mechanical ventilation, use of vasoactive drugs, nephrotoxicity related factors ( other nephrotoxic drugs and use of nephrotoxic contrast), polymyxin dose (total dose, average daily dose, mg/kg/day dose), combined therapy and infection characteristics (site of infection, microbiologic isolates) were evaluated in bivariate analysis. Variables with P≤0.2 were included one by one, in a COX regression model. Variables with P< 0.1 remained in the final model. Results: Four-hundred and ten patients were included. AKI occurred in 189 (46.1%) patients. Polymyxin B dose ≥150mg/day was a risk factor for AKI: adjusted Hazard Ratio (HR) 1.95, 95% CI 1.31-2.89, P=0.01. Higher weight and age were also independently associated with AKI. The probability of developing AKI significantly increases with doses between 150-199mg/day, regardless the patients’ weight, with no significant increase with higher doses. AKI was barely associated with increased risk for 30-day mortality (adjusted HR 1.35, 95% CI 0.99-1.85, P=0.06), while ≥150mg/day did not increase this risk despite its association with AKI. On mortality evaluation, a total of 109 patients were included: 47 (43.1%) treated with polymyxin B in combination and 62 (56.8%) with polymyxin B in monotherapy. The overall 30-day mortality was 56.9% (62 patients): 32.3% (20 of 47) and 67.7% (42 of 62), p=0.02, in combination and monotherapy groups, respectively. Combination therapy was independently associated with lower 30-day mortality (Hazard Ratio, 0.38; 95%CI 0.21-0.68; p=0.001), along with a higher APACHE score. Eighty one patients in colistin group were matched to 162 in polymyxin B group, according to baseline creatinine clearance (±25ml/min). . The incidence of renal failure was 23.5%: 38.3% in CMS and 16.1% in polymyxin B group, P<0.001, regardless the baseline creatinine clearance of patients. In multivariate analysis, CMS therapy was an independent risk factor for renal failure (Hazard Ration, 2.96, 95%Confidence Interval, 1.68-5.22, P<0.001), along with intensive care unit admission, higher weight and older age. Patients who developed renal failure presented higher 30-mortality rates (50.9%, 29/57 patients) than those who did not present renal failure (29.0%, 54/186), P=0.004; but CMS (30.9%) and polymyxin B (35.8%) treated patients had similar 30-day mortality, P=0.53. Conclusion: Median daily dose of polymyxin B therapy was directly related to the risk of developing nephrotoxicity, regardless of patient’s weight. 30-day mortality was higher in patients who developed nephrotoxicity. Combined therapy with polymyxin B was protective to 30-day mortality. Colistin use was related to higher rates of renal failure when compared to polymyxin B.

This study aims at evaluating the clinical outcomes with the use of Polymyxin B, antibiotic that is being increasingly used across the current needs of antimicrobial therapy. Was developed in the 40s for the treatment of gram-negative bacilli, and fell into disuse because of its toxicity, mainly renal. Despite this increased use is poorly understood its true efficacy and its toxicity profile (ZAVASCKI et al., 2010, p.71). Among the clinical outcomes analyzed the mortality at 30 days and the occurrence of acute kidney injury (AKI). This evaluation was made by means of a retrospective cohort study, based on data collection from medical records of adult patients admitted to the University Hospital of Santa Maria (HUSM), who received Polymyxin B for more than 48 hours. For evaluation of the nephrotoxicity RIFLE criteria were used. The diagnosis of infection was made according to the criteria of the National Health Surveillance Agency (Anvisa). We evaluated 53 patients, mean age 56 years, 29 (55%) men and 24 (45%) women. AKI occurred in 25 (53%) participants, with an average start of 8.5 (± 4.9) days. In thirty days, 12 (48%) patients showed improvement of renal function to pretreatment levels. Doses above 25 mg / kg / day and previous normal renal function, doses were positively correlated with worsening kidney. Regarding the clinical outcome observed that 29 (55%) had a favorable outcome at 14 days. Eighteen (34%) participants died within 30 days after initiation of treatment. As risk factors for death were found combined use with other active drug to BGN resistant to carbapenems (p-value 0.028, RR 13 CI 1.3 to 130), and SOFA score greater than eight (p-value <0.029, RR 1.3 CI 15 to 179). The conclusion is based on these findings, the mortality related to use of Polymyxin B is dependent on the degree of comorbidities presented by the patient (SOFA) and the use or not of combination therapy. This last finding may be due to a bias of severity of infection. When it was found that nephrotoxicity is an agent with nephrotoxic potential, and that the occurrence of AKI is influenced by the prescribed daily dosage. The fact of the LRA have been more frequent in patients without renal injury corroborates the hypothesis that greater care with other causative factors for AKI may decrease its occurrence in patients using polymyxin B. / Este estudo tem como objetivo a avaliação dos desfechos clínicos com a utilização da Polimixina B, antibiótico que vem sendo cada vez mais utilizado frente às necessidades atuais de terapia antimicrobiana. Foi desenvolvido na década de 40 para o tratamento de bacilos gram-negativos (BGN) e, entrou em desuso devido a sua toxicidade, principalmente renal. Apesar deste crescente uso permanece pouco entendidos a sua real eficácia e seu perfil de toxicidade (ZAVASCKI et al., 2010, p.71). Dentre os desfechos clínicos analisados incluíram-se a mortalidade em 30 dias e a ocorrência de lesão renal aguda (LRA). Essa avaliação foi feita por meio de uma coorte retrospectiva, baseada na coleta de dados do prontuário médico de pacientes adultos, internados no Hospital Universitário de Santa Maria (HUSM), que receberam Polimixina B por mais de 48 horas. Para avaliação da nefrotoxicidade foram utilizados os critérios Risk Injury Failure Loss Endstage renal disease(RIFLE). O diagnóstico das infecções foi feito conforme os critérios da Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA). Foram avaliados 53 pacientes, com idade média de 56 anos, sendo 29 (55%) homens. Ocorreu LRA em 25 (47%) participantes, com média de início de 8,5 (±4,9) dias. Em trinta dias, 12 (48%) dos pacientes apresentaram melhora da função renal a níveis pré-tratamento. Doses superiores a 25 mg/Kg/dia e função renal prévia normal, tiveram correlação positiva com a piora renal. Quanto ao desfecho clínico observamos que 29 (55%) tiveram um desfecho favorável em 14 dias. Dezoito (34%) participantes faleceram em 30 dias após o início do tratamento. Como fatores de risco para o óbito foram encontrados o uso combinado com outra droga ativa para BGN resistente à carbapenêmicos (p-valor 0,028, RR 13 IC 1,3-130), e escore SOFA superior a oito (p-value <0.029, RR 15 CI 1,3 to 179). Conclui-se com base nesses achados, que a mortalidade relacionada com uso da Polimixina B é dependente do grau de co-morbidades apresentado pelo paciente (escore SOFA) e do uso ou não de terapia combinada. Podendo esse ultimo achado dever-se a um viés de gravidade da infecção. Quando a nefrotoxicidade encontrou-se que é um agente com potencial nefrotóxico, e que a ocorrência da LRA é influenciada pela dose diária prescrita. O fato da LRA ter sido mais frequente em pacientes sem lesão renal prévia corrobora com a hipótese de que um maior cuidado com outros fatores causadores de LRA pode diminuir sua ocorrência em pacientes que utilizam Polimixina B.