Thesis (doctoral)--University of Copenhagen, 2007. / Thesis based on ten publications.

Ghréline et obestatine sont deux hormones isolées à partir du tractus gastro-intestinal et issues du clivage protéolytique du même précurseur : la préproghréline. La ghréline est un peptide de 28 acides aminés qui subit une acylation sur sa sérine en position 3 lui permettant de se lier au récepteur des GH sécrétagogues (GHS-R). Ainsi la ghréline stimule la sécrétion de l’hormone de croissance (GH), hormone ayant également un rôle dans la modulation du métabolisme énergétique. En plus de son rôle en faveur de la sécrétion de GH, la ghréline est le seul peptide orexigène du tractus gastro-intestinal et un puissant facteur adipogène. L’obestatine isolée plus récemment à partir du tractus gastro-intestinal a été initialement décrite comme ayant un rôle anorexigène mais les données physiologiques concernant le rôle de ce peptide sont rapidement devenues contradictoires. Parallèlement, des données issues du laboratoire ont montré que l’obestatine avait une action antagoniste des effets de la ghréline exogène sur la sécrétion de GH et la prise alimentaire chez le rongeur mais que cette interaction n’avait pas lieu au niveau hypophysaire. Ainsi, nous avons émis l’hypothèse selon laquelle une interaction au niveau central entre la ghréline et l’obestatine est nécessaire au maintien de l’homéostasie des systèmes neuroendocrines contrôlant la croissance, la composition corporelle et la balance énergétique chez l’adulte. Dans un premier temps, il était nécessaire de déterminer le lieu de l’interaction entre ces deux peptides. Nous nous sommes donc intéressés aux neurones à NPY et GHRH du noyau arqué de l’hypothalamus (ArcN) qui expriment le GHS-R et sont la cible de la ghréline pour ses actions sur la prise alimentaire et la sécrétion de GH. Nos résultats montrent que l’obestatine et un variant naturel, l’obestatine Q90L, retrouvé parmi les patientes anorexiques à indice de masse corporelle (IMC) bas, ont un effet antagoniste sur la sécrétion de GH, la prise alimentaire et l’activité neuronale induites par la ghréline au niveau des neurones à NPY et GHRH de l’ArcN chez la souris. Une grande variabilité interindividuelle en réponse à la ghréline est observée et les effets antagonistes de l’obestatine ne sont visibles que chez les souris qui répondent bien à la ghréline, ce qui pourrait expliquer pourquoi les effets de l’obestatine ont été difficiles à caractériser jusqu’à présent.Afin de déterminer le rôle de la balance ghréline/obestatine dans le contrôle de la sécrétion de GH et la prise alimentaire, nous avons tiré parti de souris déficientes pour le gène de la préproghréline (ghrl-/-) qui n’expriment ni ghréline ni obestatine et chez lesquelles les deux peptides peuvent être remplacés pour en étudier l’impact. En effet, les ratios ghréline/obestatine sont modifiés dans plusieurs pathologies associées à des déséquilibres de la balance énergétique et de l’axe GH/IGF-1 mais l’impact physiologique de ces ratios déséquilibrés n’est pas connu. Nous avons, tout d’abord, caractérisé l’axe GH/IGF-1 ainsi que le comportement alimentaire chez les souris ghrl-/- et montré qu’elles n’avaient pas de phénotype permettant de les différencier des souris sauvages en ce qui concerne la taille, le poids ou encore le comportement alimentaire. Ces données sont en accord avec d’autres modèles de souris ghrl-/- déjà décrits au moment de notre étude. Néanmoins, nous observons que l’amplitude des pics sécrétoires de GH des souris ghrl-/- jeunes adultes (7 semaines) est réduite comparée à celle des souris sauvages du même âge. Plus âgées (36 semaines), ces souris retrouvent des profils de sécrétion de GH identiques à ceux des souris sauvages, soulignant un rôle de la ghréline endogène en période de croissance. / Role of peptides derived from preproghrelin in the control of GH secretion and feeding behavior

Thèse (M.Sc.)--Université Laval, 2003. / Bibliogr.: f. 71-81. Publié aussi en version électronique.

La testostérone libérée pendant la période périnatale joue un rôle crucial dans l'organisation permanente du système nerveux (SN) chez le mâle. À l'âge adulte, la testostérone joue un rôle activationnel permettant l'expression de fonction typique mâle. Dans le SN, la testostérone agit en activant directement le récepteur des androgènes (AR) ou indirectement les récepteurs des œstrogènes (ERα et ERβ), après conversion en œstradiol. Nous avons généré des souris invalidées pour l'AR ou l'ERβ sélectivement dans le SN, ainsi nous avons étudié l'implication relative de ces récepteurs dans la régulation du comportement sexuel par la testostérone chez le mâle. Les souris mâles mutantes, ont un tractus urogénital complet et sont fertiles. Nous avons montré qu'au niveau cérébral l'AR n'est pas nécessaire à l'organisation au cours du développement. Mais il est essentiel pour l'activation du comportement sexuel à l'âge adulte. Au niveau spinal, l'AR joue un rôle important à la fois dans l'organisation et l'activation du noyau spinal bulbocaverneux par la testostérone. Quant à l'ERβ, il ne semble jouer un rôle ni dans l'organisation ni dans l'activation du comportement sexuel mâle par la testostérone. Nous avons aussi évalué dans quelle mesure une exposition à de faible dose de Bisphénol A (BPA) peut interférer avec les effets centraux de la testostérone. Le BPA est un monomère considéré comme un perturbateur endocrinien. Nous avons montré que la différenciation sexuelle du SN par la testostérone n'était pas affectée par l'exposition périnatale. Mais le BPA semble perturber l'activation de la voie AR par la testostérone à l'âge adulte, nécessaire à l'expression du comportement sexuel.

Notre objectif a été d'étudier l'origine et l'évolution du système kisspeptine, un nouvel acteur du contrôle de la reproduction. L'analyse de génomes d'espèces occupant des positions clés dans la classification des vertébrés nous a permis de réévaluer la diversité des kisspeptines (Kiss) ainsi que celle de leurs récepteurs (Kissr). A partir des données obtenues, nous avons pu proposer une nouvelle classification des familles Kiss et Kissr, basée sur des critères phylogénétiques et synténiques. De plus, nous avons montré que la diversité des Kiss, d'une part, et celle des Kissr, d'autre part, résultent des deux événements de duplication génomique (1R et 2R) survenus à la base des vertébrés. Des pertes de gènes ont ensuite diminué le nombre de Kiss et Kissr chez les vertébrés, notamment en annulant l'impact de la 3R, propre aux téléostéens. Nos résultats ont révélé des histoires évolutives complexes ayant conduit à la perte ou à la conservation de Kiss et Kissr différents selon les lignées de vertébrés. Afin d'aborder les mécanismes évolutifs qui ont pu mener à la conservation de plusieurs Kiss et Kissr chez un même organisme, nous nous sommes intéressés à l'anguille européenne qui possède, comme nous l'avons montré, deux Kiss et trois Kissr. L'étude de ce modèle a apporté un éclairage nouveau sur la fonctionnalité de ce système chez les vertébrés, avec la découverte d'un effet inhibiteur sur l'expression de la LHβ hypophysaire, alors que certains composants du système pourraient avoir un rôle stimulateur classique sur la GnRH cérébrale. Cette thèse a permis d'illustrer la complexité du système kisspeptine, tout en clarifiant sa classification et son histoire évolutive

Thèse doctorat : Neurosciences : Strasbourg 1 : 2006. Thèse doctorat : Neurosciences : Copenhagen - Danemark : 2006. / Thèse soutenue sur un ensemble de travaux. Thèse soutenue en co-tutelle. Titre provenant de l'écran-titre. Bibliogr. 61 p.

Ghréline et obestatine sont deux hormones isolées à partir du tractus gastro-intestinal et issues du clivage protéolytique du même précurseur : la préproghréline. La ghréline est un peptide de 28 acides aminés qui subit une acylation sur sa sérine en position 3 lui permettant de se lier au récepteur des GH sécrétagogues (GHS-R). Ainsi la ghréline stimule la sécrétion de l'hormone de croissance (GH), hormone ayant également un rôle dans la modulation du métabolisme énergétique. En plus de son rôle en faveur de la sécrétion de GH, la ghréline est le seul peptide orexigène du tractus gastro-intestinal et un puissant facteur adipogène. L'obestatine isolée plus récemment à partir du tractus gastro-intestinal a été initialement décrite comme ayant un rôle anorexigène mais les données physiologiques concernant le rôle de ce peptide sont rapidement devenues contradictoires. Parallèlement, des données issues du laboratoire ont montré que l'obestatine avait une action antagoniste des effets de la ghréline exogène sur la sécrétion de GH et la prise alimentaire chez le rongeur mais que cette interaction n'avait pas lieu au niveau hypophysaire. Ainsi, nous avons émis l'hypothèse selon laquelle une interaction au niveau central entre la ghréline et l'obestatine est nécessaire au maintien de l'homéostasie des systèmes neuroendocrines contrôlant la croissance, la composition corporelle et la balance énergétique chez l'adulte. Dans un premier temps, il était nécessaire de déterminer le lieu de l'interaction entre ces deux peptides. Nous nous sommes donc intéressés aux neurones à NPY et GHRH du noyau arqué de l'hypothalamus (ArcN) qui expriment le GHS-R et sont la cible de la ghréline pour ses actions sur la prise alimentaire et la sécrétion de GH. Nos résultats montrent que l'obestatine et un variant naturel, l'obestatine Q90L, retrouvé parmi les patientes anorexiques à indice de masse corporelle (IMC) bas, ont un effet antagoniste sur la sécrétion de GH, la prise alimentaire et l'activité neuronale induites par la ghréline au niveau des neurones à NPY et GHRH de l'ArcN chez la souris. Une grande variabilité interindividuelle en réponse à la ghréline est observée et les effets antagonistes de l'obestatine ne sont visibles que chez les souris qui répondent bien à la ghréline, ce qui pourrait expliquer pourquoi les effets de l'obestatine ont été difficiles à caractériser jusqu'à présent.Afin de déterminer le rôle de la balance ghréline/obestatine dans le contrôle de la sécrétion de GH et la prise alimentaire, nous avons tiré parti de souris déficientes pour le gène de la préproghréline (ghrl-/-) qui n'expriment ni ghréline ni obestatine et chez lesquelles les deux peptides peuvent être remplacés pour en étudier l'impact. En effet, les ratios ghréline/obestatine sont modifiés dans plusieurs pathologies associées à des déséquilibres de la balance énergétique et de l'axe GH/IGF-1 mais l'impact physiologique de ces ratios déséquilibrés n'est pas connu. Nous avons, tout d'abord, caractérisé l'axe GH/IGF-1 ainsi que le comportement alimentaire chez les souris ghrl-/- et montré qu'elles n'avaient pas de phénotype permettant de les différencier des souris sauvages en ce qui concerne la taille, le poids ou encore le comportement alimentaire. Ces données sont en accord avec d'autres modèles de souris ghrl-/- déjà décrits au moment de notre étude. Néanmoins, nous observons que l'amplitude des pics sécrétoires de GH des souris ghrl-/- jeunes adultes (7 semaines) est réduite comparée à celle des souris sauvages du même âge. Plus âgées (36 semaines), ces souris retrouvent des profils de sécrétion de GH identiques à ceux des souris sauvages, soulignant un rôle de la ghréline endogène en période de croissance.

L’acquisition de la fertilité chez les mammifères est le résultat d’un long processus de développement et de maturation de l’axe gonadotrope. Cette fonction cruciale à la survie des espèces est orchestrée par une poignée de cellules localisées au niveau de l’aire préoptique hypothalamique chez le rongeur, sécrétant la gonadotropin-releasing hormon (GnRH). La GnRH stimule la sécrétion de LH et de FSH par l’adénohypophyse, qui stimulent à leur tour les gonades. Les cellules à GnRH naissent dans l’épithélium voméronasal pendant le développement embryonnaire et migrent le long des axones voméronasaux pour atteindre l’hypothalamus. A la naissance le système est entièrement en place, toutefois il subira une phase de maturation avant d’atteindre la puberté, signant le début de la fertilité. Chez l’homme, un défaut de sécrétion de GnRH peut conduire à un hypogonadisme hypogonadotrope idiopathique (IHH) caractérisé par une subfertilité et une puberté retardée voire absente, ou même à un syndrome de Kallmann. Dans une grande partie des cas ce défaut de sécrétion est lié à un défaut de développement prénatal et à une diminution du nombre de neurones à GnRH dans dans l’hypothalamus. Depuis peu, la grande famille des semaphorines, déjà connues pour leurs effets chimiotactiques dans certains types cellulaires, et en particulier la semaphorine3A (Sema3A) via son récepteur la Neuropilin-1 (Nrp1), a été décrite comme un facteur indispensable au développement du système à GnRH et décrit comme un « gène Kallmann ». Toutefois son rôle spécifique dans les cellules à GnRH reste à élucider. Le premier objectif de ma thèse a donc été de déterminer le rôle de l’expression du récepteur Nrp1 dans les neurones à GnRH. Le suivi de la maturation sexuelle des animaux Gnrh::cre, Nrp1loxp/loxp (qui n’expriment pas la Nrp1 exclusivement dans les neurones à GnRH) a révélé l’apparition d’une puberté précoce et d’un phénotype de surpoids en comparaison aux animaux contrôles, corrélé à une accumulation des cellules à GnRH dans l’aire préoptique. L’étude de l’embryogenèse du système à GnRH chez ces animaux a démontré une augmentation du nombre de cellules à GnRH pendant leur migration. Nos résultats obtenus in vivo et in vitro suggèrent que la signalisation Nrp1 a un impact sur la survie des neurones à GnRH, et qu’elle module la motilité des cellules en migration et influe leur positionnement dans le cerveau. Le deuxième objectif de ma thèse a été d’étudier le rôle de l’exocytose dépendante du calcium et donc de la neurosécrétion dans les neurones à GnRH sur leur développement. Le suivi de la physiologie d’animaux Gnrh::cre; iBot, dont l’exocytose dépendante du calcium est abolit par clivage de protéine VAMP2/synaptobrevin 2 dans le neurone à GnRH, a révélé l’apparition de deux phénotypes distincts selon la pénétrance du transgène : un groupe ayant une puberté normale et un poids comparable aux animaux contrôles, et un groupe ayant une puberté retardée voire inexistante associé à un surpoids. Ces derniers présentent un IHH, une augmentation du tissu adipeux périgonadique et une hyperleptinémie, alors que la distribution des neurones à GnRH dans le cerveau n’est pas altérée. Ces données mettent en évidence le fait que l’activité de neurosécrétion dans les neurones à GnRH ne serait pas nécessaire pour leur développement embryonnaire, mais qu’elle pourrait jouer un rôle dans le maintien de l’homéostasie énergétique.Ces deux études mettent en avant un lien étroit entre axe gonadotrope et métabolisme énergétique chez les mammifères et ont dévoilés de nouveaux mécanismes qui pourraient être impliqués dans la physiopathologie de la reproduction chez l’homme. / Fertility in mammals is the result of a long development and maturation process of the hypothalamic-pituitary-gonadal axis. The reproductive function is orchestrated by a small population of neurons, located in preoptic area of hypothalamus in rodents, and releasing in a pulsatile manner Gonadotropin-releasing hormon (GnRH) in the portal blood vessels, where it is transported to the anterior pituitary gland. GnRH neuropeptide triggers synthesis and release of the gonadotropins LH and FSH, which in turn stimulates development and function of the gonads. GnRH neurons differenciate extracerebraly in the nasal placode and migrate from the vomeronasal organ to the forebrain along olfactory/vomeronasal nerves. At birth, the system is ready, however it will undergo a maturation phase before reaching puberty, signing the beginning of fertility. Deficiency in GnRH release can lead to idiopathic hypogonadotropic hypogonadism (IHH), characterized by a defect in sexual maturation and delayed or no puberty, or even to Kallmann syndrome when the IHH is associated with a deficit in the sens of smell. These phenotypes could be linked to a defect during GnRH neuron migration period and a decrease of GnRH cells located in hypothalamus after birth. Numerous studies have described the influence of different molecules on the migration of GnRH neurons. Recently, the semaphorin family, well known for its chemotactic effects in some cell types, and particularly the semaphorin3A (Sema3A), has been described by our laboratory as an essential factor for the guidance of GnRH neurons during embryogenesis, and characterized as a « Kallmann gene ». However, the role of Sema3A, and its specific receptor Neuropilin-1 (Nrp1) in GnRH neurons remains to be elucidated. The first objective of my thesis was to determine the role of the expression of Nrp1 in GnRH neurons. The analysis of sexual maturation in mice in which Nrp1 expression was selectively knocked out in GnRH neurons revealed a precocious onset of puberty and overweight compared to control littermates, correlated with an accumulation of GnRH neurons in preoptic area. The study of the development of the GnRH system during embryogenesis has shown an increased number of cells during migration. In vivo and in vitro data suggested the involvement of Nrp1 signaling pathway in the survival of GnRH neurons, the control of their motility during migration, and their final positioning in the brain.The second objective of my thesis was to study the role of Calcium-dependent exocytosis, and thus neurosecretion, in GnRH neurons on their development. The monitoring of Gnrh::cre; iBot animals, in which calcium-dependent exocytosis is abolished by cleavage of VAMP2/synaptobrevin2 protein in GnRH neurons, showed the distinction of two different phenotypes. A subpopulation of mice underwent normal puberty onset, with a similar bodyweight than control littermates, and the other one never reached puberty and developed overweight. The later animals exihibited IHH, increase of the volume of perigonadic fat tissue, and hyperleptinemia, with no alteration of GnRH neuron number and distribution. This data established that neurosecretion in GnRH neurons is not a prerequisite for their migration during embryonic development but revealed that it could play an important role in metabolic homeostasis.Together these two studies highlight an intriguing direct connection between GnRH neurons and energy metabolism in mammals as well as new mechanisms that could be implicated in reproductive physiopathology in human.

Laromatase est un enzyme-clé qui catalyse la conversion de la testostérone en stradiol. Cette conversion constitue une étape limitante dans le contrôle du comportement sexuel mâle. Bien quencore partiellement incompris aujourdhui, différents mécanismes de contrôle de lactivité aromatasique ont été mis en évidence par de récentes études. Dune part, l'activité aromatasique du cerveau peut être modifiée par une action lente, génomique et synergique des androgènes et des strogènes agissant via leurs récepteurs intracellulaires spécifiques. Ce mécanisme relativement lent implique que la variation de la biodisponibilité en strogènes et, en dernière analyse, le comportement sexuel soient corrélés à des variations à long terme des taux plasmatiques de stéroïdes telles que les variations saisonnières ou développementales. Cet effet génomique des strogènes sur le comportement sexuel est aujourdhui communément accepté: lexpression du comportement sexuel consommatoire mâle ainsi quun des indices du comportement sexuel appétitif mâle (réponse apprise de proximité sociale) chez la caille sont strictement dépendants de laromatisation de la testostérone en stradiol. Dautre part, la production d'strogènes dans le cerveau peut être modifiée de façon rapide, non-génomique, par des processus qui impliquent des phosphorylations sous l'action de certains neurotransmetteurs tels que le glutamate et la dopamine. Lexistence dune telle régulation rapide de lactivité aromatasique, et donc de la production subséquente doestrogènes, est en adéquation avec les effets rapides des strogènes dans le cerveau rapportés par de nombreuses études au cours des 20 dernières années. Cette thèse a donc été consacrée à la caractérisation des effets génomiques et non-génomiques des strogènes dans le contrôle du comportement sexuel mâle et à lidentification des substrats neuroanatomiques qui sous-tendent ces deux types deffets dans le contrôle du comportement reproducteur. Dans ce cadre, notre travail sest articulé en trois parties distinctes mais fonctionnellement liées. Dans une première partie, nous avons dabord exploré plus avant le contrôle hormonal dun indice de la motivation sexuelle : les contractions rythmiques des muscles cloacaux (RCSM) en réponse à la vue dune femelle. Nous avons donc montré que lexpression des RCSM dépend de laromatisation de la testostérone en stradiol. Par la suite, nous avons démontré que les composantes appétitives et consommatoires du comportement sexuel mâle étaient contrôlées par des réseaux neuronaux en partie distincts mais incluant de façon proéminente laire préoptique médiane, et plus spécifiquement le noyau préoptique médian. La deuxième partie de cette thèse a été consacrée à lanalyse plus approfondie du contrôle hormonal dune réponse sexuelle conditionnée - les contractions rythmiques des sphincters cloacaux conditionnées (RCSM conditionnées) et des sites nerveux responsables de lactivation de cette réponse. Nous démontrons que les RCSM conditionnées dépendent également de laromatisation de la testostérone en strogènes, comme cela est le cas pour leur versant inné. Par la suite, nous avons montré que lexposition à un stimulus sexuel conditionné avant la copulation provoque une activité neuronale accrue dans des régions cérébrales jouant un rôle-clé dans le contrôle du comportement sexuel, laire préoptique médiane et la partie médiane noyau du lit de la strie terminale (BSTM). Finalement, dans une troisième partie, nous nous sommes attachés à létude de la modulation rapide du comportement sexuel mâle par les strogènes. Dans ce cadre, nous avons montré que la régulation positive et négative des concentrations cérébrales en strogènes affectent rapidement lexpression du comportement sexuel mâle chez une espèce aviaire (caille) et une espèce murine (souris). Ce dernier modèle nous a de plus permis de valider la spécificité neuroendocrinienne des effets comportementaux rapides observés.

Les processus physiopathologiques qui mènent à la dégénérescence neuronale ainsi qu’aux symptômes de la maladie de Huntington (MH) demeurent non identifiés et les hypothèses actuelles ne permettent pas d’expliquer l’hétérogénéité intra et interindividuelle de l’évolution de ces symptômes. Ainsi, la progression de la maladie reste donc difficile voire impossible à prédire. Dans ce contexte, il est important d’explorer d’autres facteurs qui semblent être impliqués dans le processus pathogène de la maladie mais qui pourraient également influencer l’évolution de ces symptômes et ainsi prédire la progression de la maladie. Plusieurs éléments de preuve renforcent l’hypothèse de l’existence de troubles hormonaux dans la MH tels que l’atteinte de l’hypothalamus et la perte de poids. Cependant, en raison du peu d’études, de leur qualité et de la discordance de leurs résultats, l’existence des modifications hormonales dans la maladie de Huntington et plus particulièrement leur lien avec la progression de la maladie reste controversée. L’objectif de ce travail est de décrire le profil hormonal de l’axe hypothalamohypophysaire dans la MH afin de mieux comprendre le rôle de ces hormones sur la progression et éventuellement sur la physiopathologie de la maladie. Dans notre étude transversale, nous avons mis en évidence une activation de l’axe somatotrope (Growth Hormone/Insulin Growth Factor 1), une inhibition en fonction de la sévérité de la maladie de deux axes : gonadotrope (Testostérone) et thyréotrope (Thyroid Stimulating Hormone et triiodothyronine) mais aucune modification des hormones de l’axe corticotrope ni de la prolactine. De plus, la modification hormonale de l’axe somatotrope était non pathologique et précoce alors qu’elle était tardive pour les deux autres axes. Pour expliquer le lien entre ces modifications et la progression de la maladie une étude longitudinale a été mise en place. Les résultats de cette étude montre que seule l’élévation plasmatique d’IGF1 était prédictive de la détérioration cognitive. L’ensemble de nos résultats apporte une meilleure description et compréhension du profil de l’axe hypothalamo-hypophysaire dans la maladie de Huntington. Les axes pituitaires ne sont pas tous atteints et leur atteinte n’est pas dans le même sens. La relation inverse entre l’activation de l’axe somatotrope et la détérioration cognitive renforce l’hypothèse d’une résistance à l’effet de l’IGF1 dans la maladie de Huntington comme pour la maladie d’alzheimer. En conclusion, compte tenu de l’implication de l’IGF1 dans la prédiction de la progression cognitive dans la maladie de Huntington, il serait intéressant de détecter si les modifications biologiques de l’IGF1 existent dès la phase asymptomatique cognitive afin d’envisager d’utiliser l’IGF1 comme biomarqueur de l’apparition ou de l’évolution des symptômes cognitives. D’un autre côté, il serait important d’étendre les recherches sur les mécanismes responsables des modifications hormonales dans la maladie de Huntington afin de mieux comprendre l’effet de cause à effet s’il existe entre ces modifications et les symptômes de la maladie / The pathophysiological processes leading to neurodegeneration and the symptoms of Huntington's disease (HD) remain unidentified and current hypothesis do not explain the intra and interindividual heterogeneity of the evolution of these symptoms. Thus, the progression of the disease remains difficult or impossible to predict. In this context, it is important to explore other factors that appear to be involved in the pathogenic process of the disease but could also influence the evolution of these symptoms and predict disease progression. Several evidences reinforce the hypothesis of the existence of hormonal disorders in HD such as the atrophy of the hypothalamus and weight loss. Because of few studies, their quality and the discrepancies of their results, the existence of hormonal changes in Huntington's disease and particularly their relationship to disease progression remains controversial. The objective of this work is to describe the hormonal profile of the hypothalamicpituitary axis in HD in order to better understand the role of these hormones on the progression and on the pathophysiology of the disease. In our cross-sectional study, we identified an activation of the somatotropic axis (Growth Hormone / Insulin Growth Factor 1), an inhibition according to the severity of the disease in two axes: gonadotrope (Testosterone) and thyréotrope (Thyroid Stimulating hormone and triiodothyronine) but no change in hormones of corticotropic axis and prolactin. In addition, the somatotropic axis is overactive even in patients with early disease. To explain the link between these changes and the progression of the disease, a longitudinal study was done. The results of this study showed that only the elevated plasma IGF1 was predictive of cognitive impairment. All of our results provide a better description and understanding of the profile of the hypothalamic-pituitary axis in Huntington's disease. Pituitary axes are not all disturbed. The inverse relationship between activation of the somatotropic axis and cognitive impairment strengthens the hypothesis of a resistance to the effect of IGF1 in Huntington's disease like in Alzheimer's disease. In conclusion, given the involvement of IGF1 in the prediction of cognitive progression in Huntington's disease, it would be interesting to detect whether the biological changes of IGF1 are already present at the asymptomatic cognitive stage in order to use IGF1 as a biomarker of the onset or changes in cognitive symptoms. On the other hand, , it would be important to extend research on the mechanisms responsible for hormonal changes in Huntington's disease to better understand the link between these changes and symptoms of the disease