Générer de la diversité cellulaire est essentiel en biologie du développement et pour préserver l'homéostasie des tissus chez l'adulte. Cela résulte du choix des cellules souches et progéniteurs à s'engager dans un destin particulier en réponse à des signaux extrinsèques et à des propriétés intrinsèques. L'objectif de ma thèse était d'élucider le rôle du cycle cellulaire dans le processus de neurogenèse (production de neurones) en utilisant comme paradigme le tube neural d'embryon de poulet. D'une part, j'ai développé une nouvelle stratégie d'imagerie permettant de mesurer la longueur des quatre phases du cycle cellulaire en temps réel dans les progéniteurs neuraux. D'autre part, j'ai réalisé des expériences de gain et perte de fonction d'un régulateur de l'entrée en mitose, la phosphatase CDC25B, dans les progéniteurs neuraux et montré que ce régulateur du cycle favorise les divisions neurogéniques au dépend des divisions prolifératives contrôlant ainsi la production neuronale. / Generating cell diversity is essential in developmental biology and to preserve tissue homeostasis in adulthood. This results from the choice of stem cells and progenitor cells to commit into a particular fate in response to extrinsic cues and to intrinsic properties. The aim of my PhD was to elucidate the role of the cell cycle in the neurogenesis process (i.e. in neuron generation) using the embryonic chick neural tube as a paradigm. On the one hand, I have developed a new real time imaging strategy to measure the length of the four cell cycle phases in neural progenitors. On the other hand, I performed gain and loss of function experiments of a regulator that control mitosis input, the CDC25B phosphatase, in neural progenitors and showed that this cell cycle regulator promotes neurogenic divisions at the expense of proliferative divisions, thus controlling neuronal production.

La neurogenèse adulte permet la formation de nouveaux neurones dans les bulbes olfactifs de la souris. Les propriétés des cellules souches neurales situées dans la zone sous-ventriculaire (ZSV) et des précurseurs sont régulées par la niche contenant des cellules de support et une matrice extracellulaire (MEC). Des facteurs contenus dans le liquide cérébrospinal (LCS), produits par les plexus choroïdes (PC), contrôlent aussi la niche. L'homéoprotéine Otx2 est secrétée dans le LCS par les PC, et internalisée spécifiquement par certaines cellules du parenchyme cérébral. Otx2 est impliquée dans différentes étapes du développement du cerveau, dont celui des PC, et peut agir de manière non-cellulaire-autonome. Ma thèse vise à comprendre comment Otx2 régule les fonctions des PC et participe à la neurogenèse adulte. Grâce à des études génomiques d'un modèle murin knockdown (KD) d'Otx2 dans les PC adultes, nous avons montré que (i) les PC de différents ventricules présentent des profils d'expression différents (ii) le KD d'Otx2 modifie l'expression de gènes impliqués dans des fonctions importantes des PC (iii) la dérégulation de certains gènes après KD est spécifique d'un type de PC. Une étude protéomique suggère (iv) qu'Otx2 pourrait être impliquée à d'autres niveaux que la régulation transcriptionnelle. L'étude de la neurogenèse adulte dans des modèles murins KD d'Otx2 nous a permis de montrer que (i) l'expression d'Otx2 dans les PC régule la neurogenèse adulte (ii) Otx2 transfère dans les astrocytes de la ZSV (iii) le transfert d'Otx2 est suffisant pour réguler la neurogenèse (iv) le KD d'Otx2 dans les PC modifie l'expression de protéines de la MEC secrétées par les astrocytes. / Adult neurogenesis in mice involves neural stem cells in the subventricular zone (SVZ) whose progenitors integrate into the olfactory bulbs. The neurogenic niche, which contains supporting cells and extracellular matrix (ECM), regulates the properties (proliferation, migration and differentiation) of progenitor cells. This niche is influenced by factors from cerebrospinal fluid (CSF), which is produced by the choroid plexus (CP) in the brain ventricles. The Otx2 homeoprotein transcription factor is secreted into CSF by CP, and taken up by a specific subset of cells within the brain parenchyma. Otx2 is involved in various stages of brain development, including CP development, and has non-cell autonomous functions. The aim of my thesis is to understand how Otx2 regulates adult CP function and participates in adult SVZ neurogenesis. Through genomic studies, we investigated the consequence of Otx2 knockdown (KD) in adult CP and found: (i) adult CP from different ventricles exhibit different expression profiles; (ii) Otx2 KD alters the expression of genes with important CP functions; and (iii) deregulation of certain genes after Otx2 KD can be CP specific. Through proteomics studies, we found that (iv) adult Otx2 could be involved in functions beyond transcriptional regulation, such as RNA processing.To evaluate the role of Otx2 in SVZ neurogenesis, we also used Otx2 KD mouse models. We found that: (i) the expression of Otx2 in CP regulates adult neurogenesis; (ii) Otx2 transfers to astrocytes of the SVZ; (iii) Otx2 transfer is sufficient to regulate adult neurogenesis; and (iv) Otx2 KD in CP alters the expression of ECM proteins secreted by astrocytes in the neurogenic niche.

L’hypothalamus joue un rôle crucial dans le contrôle de l’homéostasie énergétique. Chez l’adulte, cette zone est plastique afin de s’adapter rapidement aux pressions environnementales. Ces remodelages hypothalamiques sont perturbés lors de pathologies métaboliques comme l’obésité. Nous nous sommes demandé si un régime gras provoquant des pathologies de surcharges à long terme, provoquait des modifications rapides du réseau hypothalamique chez l’individu adulte. Pour répondre à cette question, nous avons mis en place un modèle de souris présentant une réponse homéostatique rapide à un régime gras, et nous avons évalué deux types de plasticités hypothalamiques: la plasticité synaptique et la neurogenèse. Nos résultats montrent une stimulation des neurones anorexigènes dès les 3 premiers jours sous régime. Ce phénomène implique la polysialisation de la protéine d’adhésion NCAM. Nous avons également démontré que le remaniement de ces connexions synaptiques s’accompagne d’une augmentation de la prolifération cellulaire. Le blocage de cette prolifération avec l’anti-mitotique araC empêche la réponse homéostatique et accélère de manière drastique l’apparition de l’obésité. Ceci suggère que les nouvelles cellules produites sont essentielles pour le maintien de l’équilibre énergétique. Ces nouvelles cellules se différencient majoritairement en neurones quelque soit le régime, mais le régime gras va diriger la maturation des nouveaux neurones vers un phénotype anorexigène. Nos expériences montrent que suite à un déséquilibre énergétique, l’hypothalamus subit une succession de modifications plastiques conduisant à un rapide rétablissement de l’homéostasie énergétique / The hypothalamus plays a crucial role in the control of energy balance. In adult brain, this area remain plastic and the cellular network can be rapidly modified under environmental pressures. Studies show than hypothalamic remodeling are disturbed when metabolic diseases such as obesity or type II diabetes are declared. In this study we hypothesized that a high fat diet (HFD) inducing obesity could rapidly causes cell modifications in the adult hypothalamus network. To answer this question, we have established a one week HFD mouse model, and evaluated to type of hypothalamic plasticity which are synaptic plasticity and neurogenesis. Our results show that HFD leads to an increase of the excitatory pre-synaptic tonus on the POMC neurons. This phenomenon implies polysialisation of the adhesion protein NCAM. We also demonstated than this rapid rewiring is reinforced by the increase of cell renewal, and more specifically by an increase of cell proliferation. Blockade of proliferation with the anti-mitotic araC prevent food intake regulation observed in control mice and accelerate the onset of obesity. These results suggest that neoformed cells are crucial for the maintenance of energy balance. In fact, new cells mainly differenciate into neurons, and the proportion of new POMC neurones of the arcuate nucleus (ARC) is twice the one of mice under standard diet (STD). HFD directs maturation of new neurons toward anorexigenic phenotype. Our experiments demonstrate than the hypothalamus rapidly remodels after an energy imbalance, and establish a succession of changes leading to a rapid restablishment of energy homeostasis

Il est maintenant bien établi que le vieillissement est lié à l’apparition de troubles cognitifs. Ces altérations mnésiques liées à l’âge peuvent être mises en évidence à la fois chez l’Homme et l’animal. Plusieurs études ont pu mettre en évidence le rôle bénéfique des polyphénols sur les fonctions mnésiques et en particulier sur le déclin mnésique lié au vieillissement. Ainsi, le projet Neurophénols a pour objectif de mettre au point des actifs nutritionnels riches en polyphénols provenant de raisin et de bleuet, et d’objectiver leur rôle bénéfique sur le déclin cognitif lié à l’âge chez l’Homme et les animaux de compagnie. L’objectif de cette thèse était de mettre en évidence des effets bénéfiques d’un mélange de polyphénols de raisin et de bleuet, l’extrait Neurophenol®, sur les performances d’apprentissage et de mémoire chez la souris âgée et mieux comprendre les mécanismes neurobiologiques sous-tendant ces performances. Nous avons plus spécifiquement ciblé l’hippocampe, structure cérébrale clé impliquée dans les processus d’apprentissage et de mémoire, et particulièrement altérée au cours du vieillissement. Ces travaux précliniques permettront par la suite d’objectiver les résultats obtenus chez l’Homme. Nos principaux résultats montrent une altération des capacités d’apprentissage et de mémoire dépendant de l’hippocampe au cours du vieillissement qui sont récupérées par une supplémentation en polyphénols. Nous montrons également que ces troubles mnésiques liés à l’âge sont associés à une diminution d’expression de marqueurs moléculaires impliqués dans les voies de signalisation sous-tendant les processus mnésiques ainsi qu’à une diminution de la neurogenèse hippocampique. La supplémentation en polyphénols permet de rétablir les niveaux d’expression de certains gènes et également de sur-réguler l’expression de neurotrophines au niveau hippocampique. De plus, cette supplémentation a un effet bénéfique sur la neurogenèse hippocampique chez les souris âgées. Enfin, nous montrons qu’une supplémentation en Neurophenol® permet de réduire la mortalité des souris âgées. Ces résultats mettent en évidence l’efficacité du mélange Neurophenol® sur le maintien des performances mnésiques au cours du vieillissement chez la souris, via leur action sur la plasticité synaptique et la neurogenèse. Le développement d’une étude clinique visant à supplémenter des personnes âgées avec l’extrait Neurophenol® et à évaluer leurs performances mnésiques a également fait partie de ce travail de thèse et les résultats encourageant obtenus chez les souris âgées apportent des arguments favorables quant au bienfait des polyphénols sur la mémoire au cours du vieillissement. / It is now well accepted that aging is linked to the onset of cognitive impairments. Among them, age-related memory alterations can be brought in evidence both in humans and animals. Several studies have highlighted the beneficial role of polyphenols on memory functions and particularly on age-related memory decline. Thus, the Neurophenols project aims at developing nutritional assets rich in polyphenols from grape and blueberry, and to objectify their beneficial role on the age-related cognitive decline in humans and pets. The aim of this thesis was to highlight beneficial effects of a polyphenol mix from grape and blueberry, the Neurophenol TM extract, on learning and memory performances in aged mice and to better understand the neurobiological mechanisms underlying these performances. More specifically, we have focused on the hippocampus, a key brain structure involved in learning and memory processes that is particularly altered during aging. This preclinical work will subsequently objectify the results in humans. Our main results show that hippocampal-dependent learning and memory alterations during aging are recovered by a polyphenol supplementation. We also show that these age-related memory deficits are linked to a decrease of gene expression of proteins involved in signaling pathways underlying memory processes and to a decrease of hippocampal neurogenesis. The polyphenol supplementation can restore the expression level of some genes and up-regulate neurotrophin expression in the hippocampus. Moreover, this supplementation has a beneficial impact on hippocampal neurogenesis in aged mice. Finally, we show that a Neurophenol TM supplementation can reduce mortality in aged mice. These results demonstrate the efficiency of the mix Neurophenol TM on the maintenance of memory performances in mice during aging, through their action on synaptic plasticity and neurogenesis. These promising results in aged mice provide positive arguments on the benefits of polyphenols on memory during aging. Thus, it was also developed a clinical study aiming at supplementing elderly subjects with the Neurophenol TM extract in order to evaluate their memory performances.

Le gène Prss56 code pour une sérine protéase impliquée dans le développement de l'oeil humain et certaines de ses pathologies. Le patron d'expression et la fonction de Prss56 dans le reste du système nerveux central sont cependant inconnus. Dans cette étude, j'utilise l'allèle murin Prss56Cre, comportant l'insertion de la recombinase Cre au sein du locus, pour établir le patron d'expression de ce gène et tracer le devenir des cellules exprimant Prss56. Je montre que Prss56 est spécifiquement exprimé dans trois niches neurogéniques : le gyrus dentelé (GD), la zone sous-ventriculaire (SVZ) et la zone ventriculaire de l'hypothalamus (ZVH). Dans le GD embryonnaire, Prss56 est exprimé par une sous-population de glie radiaire. La migration et la différenciation des cellules tracées récapitulent les étapes successives de la neurogenèse du GD et l'établissement d'une sous-population de cellules souches neurales adultes (CSNa). Dans la SVZ, Prss56 est exprimé après la naissance dans une sous-population de CSNa principalement localisée dans la partie médio-ventrale du mur latéral. Cette sous-population génère préférentiellement des cellules granulaires profondes et des cellules périglomérulaires Calbindin-positives du bulbe olfactif. Enfin, Prss56 est exprimé par une sous-population de tanycytes alpha-2, les potentielles cellules souches de la ZVH adulte. Je montre que certains tanycytes tracés déplacent leur soma vers le parenchyme et pourraient être à l'origine d'un nouveau type cellulaire de ce territoire. A travers ces diverses observations, ce travail établit que la lignée Prss56Cre constitue un outil idéal pour l'étude de nombreux aspects de la neurogenèse adulte. / The Prss56 gene encodes a serine protease involved in eye pathologies and development in humans. Prss56 expression pattern and function in the rest of the central nervous system were however unknown. Here, I used a knock-in allele in the mouse, Prss56Cre, carrying a Cre recombinase insertion in the locus, to establish the pattern of expression of the gene and to trace the derivatives of Prss56-expressing cells. I found that, in the adult mouse, Prss56 is specifically expressed in three neurogenic niches: the dentate gyrus (DG), the subventricular zone (SVZ) and the hypothalamus ventricular zone (HVZ). In the prospective DG, Prss56 is expressed during embryogenesis in a subpopulation of radial glia. Consistently, the pattern of migration and differentiation of traced cells during development recapitulates the successive steps of DG neurogenesis, including the formation of a subpopulation of adult neural stem cells (aNSC). In the SVZ, Prss56 is expressed after birth in a subpopulation of aNSC mainly localized in the medial-ventral region of the lateral wall. This subpopulation preferentially gives rise to deep granule and calbindin-positive periglomerular cells in the olfactory bulb. Finally, Prss56 is also expressed in a subpopulation of alpha2-tanycytes, potential aNSC of the adult HVZ. My observations reveal that some traced tanycytes translocate their soma into the parenchyma and might give rise to a novel cell type in this territory. In conclusion, this study establishes the Prss56Cre line as a novel and efficient tool to study various aspects of adult neurogenesis in the mouse.

La maladie d'Alexander est une maladie neurodégénérative due à des mutations hétérozygotes du gène GFAP codant le principal filament intermédiaire des astrocytes matures. Nous avons étudié l'effet des mutations GFAP dans l'hippocampe d'un patient avec AxD infantile et de deux souris knockin, l'une portant une mutation dans le rod domain (p.R85C) et l'autre dans le tail domain (p.T409I). Chez le patient, nous décrivons pour la première fois: (i) des changements morphologiques sévères des cellules GFAP+ dans la zone subgranulaire du gyrus denté, qui ont perdu la plupart de leurs processus radiaux; (ii) une réactivité microgliale; (iii) et un déficit de la neurogénèse hippocampique postnatale. Nous avons trouvé des anomalies similaires dans les deux souris knockin, plus sévères chez les homozygotes. La comparaison de ces modèles a montré que ces anomalies prédominent chez les souris GFAPT409I, tandis que l’accumulation de GFAP est supérieure chez les souris GFAPR85C. La comparaison des deux modèles de souris a montré que les conséquences pathologiques dépendent la localisation de la mutation dans la GFAP. Ces résultats suggèrent qu'en plus du gain évident de fonction, d'autres dysfonctions astrocytaires dans peuvent être dues à une perte de fonction. De plus, nous avons traité les souris mutantes avec de la ceftriaxone, connu pour son effet neuroprotecteur, mais nous n'avons observé aucun effet significatif. Enfin, la mégalencéphalie étant fréquente chez les patients AxD, nous avons mesuré la quantité d'eau cérébrale chez les souris mutantes GFAP. Nous avons trouvé une augmentation significative de la teneur en eau chez les souris GFAPR85C/R85C âgées d'un an. Nous avons observé une localisation anormale de l'AQP4 dans les astrocytes des asouris mutées, pouvant participer au déséquilibre hydrique cérébral. / Alexander disease is a neurodegenerative disorder caused by heterozygous mutations of GFAP gene coding the major intermediate filament of mature astrocytes. We studied the effect of GFAP mutation in the hippocampus of infantile onset AxD patient and two novel knockin mouse models, one bearing a mutation located in the rod domain (p.R85C), and the other bearing a mutation located in the tail domain (p.T409I) of mouse Gfap. In the AxD patient, we describe for the first time: (i) obvious morphological changes of GFAP+ cells in the subgranular zone of the dentate gyrus, which have lost most of their radial processes; (ii) microglial reactivity; (iii) and deficit in postnatal hippocampal neurogenesis. We found similar abnormalities in the two knockin mouse lines, more obvious in homozygous mice. A comparison of these mouse models showed that pathological findings predominated in the GFAPT409I mice, whereas GFAP accumulated in larger amounts in the GFAPR85C mice. The comparison of the two mouse models showed that their pathological consequences depend on the location of the mutated residues in GFAP. These findings suggest that in addition to the evident gain of GFAP function, other astrocyte dysfunctions in this disease may be due to a loss of function of GFAP. In addition, we treated the mice mutants with ceftriaxone, which has been reported to have a neuroprotective effect, but we observe no significant effect. Finally, AxD patients have often megalencephaly, therefore we measured the brain water content in AxD mouse models. We found a significant increase in brain water content in the one year old GFAPR85C/R85C mice vs controls. We observed mislocalization of AQP4 in mutant mice astrocytes that can participated to water imbalance in brain.

Le déclin cognitif associé au vieillissement chez l’Homme, impacte fortement la vie quotidienne des personnes âgées. Si la pratique musicale apparait comme une activité de loisir prometteuse pour le maintien d’un bon fonctionnement cognitif au cours du vieillissement, les mécanismes neurobiologiques sous-jacents sont à l’heure actuelle, mal connus. L’objectif de ce travail a donc été d’étudier les effets d’une exposition tardive et chronique à la musique sur les performances comportementales et certains processus neurobiologiques au cours du vieillissement chez le rat Wistar. Si quelques études rapportent qu’une exposition à la musique améliore les performances d’apprentissage et de mémoire, associé à une augmentation de la neurogenèse hippocampique et du BDNF chez le Rongeur jeune adulte, il n’en existe aucune qui se soit intéressée à ces effets chez le Rongeur âgé. Des rats d’âge médian ont été répartis dans 2 groupes, l’un exposé à de la musique et l’autre à du bruit blanc, puis inclus dans une étude longitudinale, au cours de laquelle les performances comportementales ont été évaluées jusqu’à l’âge de 24 mois, suivi d’analyses biologiques. Ainsi, nous avons pu montrer qu’une exposition chronique à la musique démarrant à un âge médian, réduit le déclin cognitif associé au vieillissement. En revanche, la neurogenèse hippocampique et le BDNF n’apparaissent pas comme des mécanismes neurobiologiques potentiels impactés par la musique chez le rat âgé. / Cognitive decline associated to aging impacts daily life of elderly. While the music practice appears as promising leisure activity to prevent cognitive decline in elder, little is known about the neurobiological mechanisms involved. The aim of this work was to study the effects of music exposure on behavioral performances and some neurobiological processes across aging in rats. Indeed, improved behavioral performances together with an increased hippocampal neurogenesis and a higher BDNF expression were reported after music exposure in both young and adult animals. Yet, no study has so far investigated these effects in aged rats. After a fine appraisal of the cognitive state in middle-aged Wistar rats (15 months), they were divided in two groups, exposed either to classic music or to white noise. Thereafter, a longitudinal follow up of 9 months was performed. We observed for the first time that chronic music exposure alleviated age-related cognitive decline. However, contrary to what was observed in adult animals, we did not reported any differences in age-related changes of hippocampal neurogenesis and BDNF expression. These promising results of a beneficial effect of music exposure in the field of aging still lay open the question about the underlying mechanisms in the context of aging of the beneficial effect of music exposure.

Dans le cadre de la modélisation des pathologies anxio-dépressives, notre équipe a créé par des approches génétiques et pharmacologiques deux modèles de souris, les souris privées des récepteurs 5-HT1A et 5-HT1B de la sérotonine (5-HT1A/1B-/-) et les souris CORT ayant reçu une exposition chronique de corticostérone exogène (modèle CORT). Ces modèles présentent respectivement un phénotype hyper anxieux et anxio-dépressif. A l'aide de la technique des puces à ADN, nous avons tenté de caractériser le phénotype moléculaire des troubles comportementaux observés dans les différentes régions cérébrales cortico-limbiques de ces modèles et de rechercher les effets des antidépresseurs sur le transcriptome. Nos études ont montré que les états anxio-dépressifs induisent des changements transcriptomiques spécifiques des différentes régions cérébrales du circuit cortico-limbique. Les traitements antidépresseurs ont non seulement inversé ces changements moléculaires, mais également induit des transcriptions génomiques régionales spécifiques.

Introduction: Chez les mammifères, la naissance de nouveaux neurones se poursuit à l’âge adulte dans deux régions du cerveau: 1) l’hippocampe et 2) la zone sous-ventriculaire du prosencéphale. La neurogenèse adulte n’est pas un processus stable et peut être affectée par divers facteurs tels que l’âge et la maladie. De plus, les modifications de la neurogenèse peuvent être à l’origine des maladies de sorte que la régulation ainsi que le rétablissement de la neurogenèse adulte doivent être considérés comme d’importants objectifs thérapeutiques. Chez la souris saine ou malade, la neurogenèse hippocampale peut être fortement régulée par l’enrichissement environnemental ainsi que par l’activité physique. Cependant, lors même que l’activité physique et l’enrichissement environnemental pourraient contribuer au traitement de certaines maladies, très peu d’études porte sur les mécanismes moléculaires et physiologiques responsables des changements qui sont en lien avec ces stimuli. Objectifs et hypothèses: Les principaux objectifs de cette étude sont de caractériser les effets de stimuli externes sur la neurogenèse et, par le fait même, d’élucider les mécanismes sous-jacents aux changements observés. En utilisant le modèle d’activité physique volontaire sur roue, cette étude teste les deux hypothèses suivantes: tout d’abord 1) qu’une période prolongée d’activité physique peut influencer la neurogenèse adulte dans le prosencéphale et l’hippocampe, et 2) que l’activité volontaire sur roue peut favoriser la neurogenèse à travers des stimuli dépendants ou indépendants de la course. Méthodes: Afin de valider la première hypothèse, nous avons utilisé un paradigme incluant une activité physique volontaire prolongée sur une durée de six semaines, ainsi que des analyses immunohistochimiques permettant de caractériser l’activité de précurseurs neuronaux dans la zone sous-ventriculaire et l’hippocampe. Ensuite, pour valider la seconde hypothèse, nous avons utlisé une version modifiée du paradigme ci-dessous, en plaçant les animaux (souris) soit dans des cages traditionnelles, soit dans des cages munies d’une roue bloquée soit dans des cages munies d’une roue fonctionnelle. Résultats: En accord avec la première hypothèse, l’activité physique prolongée volontaire a augmenté la prolifération des précurseurs neuronaux ainsi que la neurogenèse dans le gyrus dentelé de l’hippocampe comparativement aux animaux témoins, confirmant les résultats d’études antérieures. Par ailleurs, dans ce paradigme, nous avons aussi observé de la prolifération acrue au sein de la zone sous-ventriculaire du prosencéphale. De plus, en accord avec la seconde hypothèse, les souris placées dans une cage à roue bloquée ont montré une augmentation de la prolifération des précurseurs neuronaux dans l’hippocampe comparable à celle observée chez les souris ayant accès à une roue fonctionnelle (coureurs). Cependant, seuls les animaux coureurs ont présenté une augmentation de la neurogenèse hippocampale. Conclusions: Ces résultats nous ont permis de tirer deux conclusions nouvelles concernant les effets de l’activité physique (course) sur la neurogenèse. Premièrement, en plus de la prolifération et de la neurogenèse dans le gyrus dentelé de l’hippocampe, la prolifération dans la zone sous-ventriculaire du prosencéphale peut être augmentée par l’activité physique sur roue. Deuxièmement, l’environnement dans lequel l’activité physique a lieu contient différents stimuli qui peuvent influencer certains aspects de la neurogenèse hippocampale en l’absence d’activité physique sur roue (course). / Introduction: In mammals, new neurons continue to be produced throughout the adulthood in two brain regions: 1) the hippocampus and 2) the forebrain subventricular zone. Adult neurogenesis is not a stable process, and changes in response to diverse factors such as age and pathology. Furthermore, because changes in neurogenesis may in fact underlie pathogenesis, regulating or restoring neurogenesis is seen as an important therapeutic objective. In healthy and diseased mice, hippocampal neurogenesis can be robustly regulated by environmental enrichment. However, while physical activity and environmental enrichment are potentially important in the treatment of some pathologies, comparatively little is known about the molecular and physiological mechanisms underlying activity/environment-dependent changes in neurogenesis. Objectives and hypotheses: The primary objectives of this study are to characterize the neurogenesis-mediating effects of external stimuli and, in doing so, to elucidate the mechanisms that underlie observed changes. Using voluntary wheel running as a model, this study addresses two hypotheses: 1) that extended periods of physical activity can influence adult neurogenesis in the forebrain and the hippocampus and 2) that voluntary wheel running mediates neurogenesis through both running-dependent and running-independent stimuli. Methods: To address the first hypothesis, we used a prolonged six-week voluntary paradigm and immunohistochemical analyses to characterize neural precursor activity in the subventricular zone and hippocampus. To address the second hypothesis, we used a modified version of the above paradigm, where an additional group of mice were housed in cages with a locked running wheel. Results: With respect to the first hypothesis, prolonged voluntary wheel running was found to increase neural precursor proliferation and neurogenesis in the hippocampal dentate gyrus relative to control animals, confirming the results of previous studies. More importantly, in this paradigm, proliferation in the forebrain subventricular zone was also found to be increased. In keeping with the second hypothesis, mice that were housed in locked-running wheel cages showed an increase in hippocampal neural precursor proliferation comparable to that of running animals. However, only running animals displayed increased hippocampal neurogenesis. Conclusions: These results allow us to draw two novel conclusions regarding the effects of running on neurogenesis. First, proliferation in the forebrain subventricular zone, in addition to proliferation and neurogenesis in the hippocampus, is subject to regulation by wheel-running. Second, the wheel-running environment contains diverse stimuli which can influence some aspects of hippocampal neurogenesis in the absence of wheel running.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.