La sclérose en plaques (SEP) est une maladie neurodégénérative du système nerveux central (SNC) caractérisée par une démyélinisation, une perte axonale, une activation des cellules gliales et une accumulation de cellules immunitaires dans le parenchyme cérébral. Les lymphocytes T (LT) jouent un rôle clé dans la mise en place d’un tel environnement neuroinflammatoire. Notre compréhension des mécanismes impliqués dans le dialogue entre les LT et les astrocytes reste cependant incomplète. Les astrocytes représentent les premières cellules que rencontrent les LT lors de leur migration dans le parenchyme cérébral. Cette interaction est essentielle et peut être modulée par différents processus inflammatoires. Afin d’étudier comment l’inflammation modifie la rencontre des LT avec les cellules neurales, nous avons développé un modèle de co-culture de cellules neurales primaires humaines et de LT CD8+ humains permettant la visualisation de ces interactions par la microscopie en temps réel. Le suivi vidéo des LT a permis de montrer que la réponse des astrocytes et des neurones à la cytokine pro-inflammatoire IL-1β augmente la motilité des LT. L’analyse visuelle appuyée par une analyse statistique de différents paramètres spatiotemporels a montré que les LT adoptent des comportements différents associés à des interactions stables de type synapse ou dynamiques de type kinapse. Nous avons montré que l’inflammation des astrocytes affecte la dynamique de certains comportements et que l’expression des molécules du CMH de classe I par les astrocytes contribue à la mise en place des comportements de type synapse. Parmi les cytokines impliquées dans la physiopathologie de la SEP, l’interleukine-27 (IL-27) semble être associée à des effets bénéfiques en modulant l’activité des cellules immunitaires périphériques. Notre équipe a démontré que dans le cerveau des patients atteints de la SEP, des niveaux élevés d’IL-27 sont observés ainsi que la présence de son récepteur (IL-27R) sur des astrocytes et des lymphocytes T infiltrants. Afin d’évaluer l’impact de l’IL-27 sur les astrocytes humains, nous avons réalisé une analyse transcriptomique des astrocytes exposés à l’IL-27. Les astrocytes exposés à l’IL-27 augmentent l’expression de gènes impliqués dans la modulation de la réponse inflammatoire. La co-culture de ces cellules gliales avec des LT CD4+ et CD8+ a démontré que les astrocytes exposés à l’IL-27 modifient l’expression de facteurs de transcription impliqués dans la polarisation des LT, ainsi que l’expression de molécules impliquées dans la réponse immunitaire. Enfin, l’utilisation de notre modèle de microscopie sur cellules vivantes a révélé que les astrocytes exposés à l’IL-27 augmentent la motilité des LT CD8+ provenant de patients atteints de la SEP et de donneurs sains, mais que les LT provenant des patients présentent une motilité accrue comparés aux LT de donneurs sains. En conclusion, nos résultats fournissent de nouveaux éléments permettant de mieux comprendre l’interaction des LT avec des astrocytes et des neurones humains. Ces résultats soulignent l’importance de la réponse des astrocytes à différentes cytokines et leur implication dans la modulation de la réponse des LT dans des conditions physiologiques et pathologiques comme la SEP. / Multiple sclerosis (MS) is a neurodegenerative disease of the central nervous system (CNS) characterized by an important demyelination, axonal loss, glial activation and accumulation of immune cells in the brain parenchyma. Among immune infiltrating cells, T lymphocytes are key players of the neuroinflammatory processes observed in MS. Our understanding of the dialogue between T lymphocytes and astrocytes in this context of neuroinflammation is still incomplete. Upon their entry in the CNS, T lymphocytes come into close contact with astrocytes. This physical and molecular interaction can be modulated by the inflammatory context. In order to study how inflammatory context affects the interactions of human T lymphocytes with human neural cells, we have developed a co-culture model allowing the visualization of T lymphocytes interacting with primary human astrocytes and neurons using time lapse microscopy. Individual T lymphocyte tracking showed that astrocytes and neurons exposed to the pro-inflammatory cytokine IL-1β increase T lymphocyte motility. Visual interpretation supported by statistical analysis of T lymphocytes spatio-temporal variables allowed us to identify four different behaviors that can be associated to stable synapse-like interactions or dynamic kinapse-like interactions. Finally, we showed that inflammation of astrocytes specifically affects T cell behaviors and that MHC class I expression by inflamed astrocytes is implicated in synapse-like behaviors. Among the cytokines implicated in MS physiopathology, the interleukine-27 (IL-27) has been associated with beneficial effects by modulating peripheral immune cell activity. Our group has shown that IL-27 is elevated in the brain of MS patients and that both astrocytes and infiltrating T lymphocytes express the receptor of IL-27. To evaluate the impact of IL-27 on human astrocytes, we analyzed gene and protein expression of astrocytes exposed to IL-27. We found that most of the IL-27-induced differentially expressed genes in astrocytes are involved in immune responses and immune modulation. Moreover, IL-27-exposed astrocytes when co-cultured with CD4+ and CD8+ T lymphocytes specifically induce the expression of transcriptional factors involved in T lymphocytes polarization and surface molecules that can actively modulate immune processes. Finally, using our live imaging co-culture model, we showed that IL-27-treated astrocytes increase the motility of CD8+ T lymphocytes from healthy donors and MS patients. Notably, T lymphocytes form MS patients have an increased motility compared with those from healthy donors after contact with IL-27-treated astrocytes. In conclusion, our results provide a better understanding of the complex dialogue between human T lymphocytes and human astrocytes and neurons and highlight the role of neural cell responses to different cytokines in physiological and pathological conditions.

L'encéphalopathie hépatique (EH) est une complication grave de la cirrhose, provoquant des troubles de mémoire, de coordination motrice et de sommeil, avec une progression vers le coma et la mort. Le stress oxydatif dû au foie défaillant et l'ammoniac provenant de la dégradation des protéines alimentaires sont des facteurs pathogènes connus. Simultanément, l'hyperammoniémie et la malnutrition protéino-calorique contribuent à la sarcopénie. Comme les muscles sont le principal mécanisme d'élimination de l'ammoniac pendant la cirrhose, il existe un cercle vicieux où l'hyperammonémie contribue à l'EH et à la sarcopénie, et la sarcopénie contribue à l'hyperammonémie et à l'EH. Notre objectif était de déterminer les effets d’un régime riche en protéines de lactosérum ou de soja administré à long terme, sur la masse musculaire, l'hyperammonémie, et l'EH chez les rats cirrhotiques. Ensuite, nous voulions déterminer les effets d’un gavage aigu de protéines sur l'hyperammonémie et l'EH. Nos résultats montrent qu'un apport élevé en protéines à long terme n'a pas maintenu la masse musculaire ou diminué l'ammoniac, mais que le stress oxydatif a été réduit, ce qui a conduit à la prévention de l'EH, améliorant la mémoire à court et à long terme, l'anxiété, et l'activité locomotrice. Un gavage aigu de protéines chez les rats cirrhotiques n’a pas augmenté l'ammoniac ni précipité l'EH. Cette étude est la première à évaluer l'effet d'un régime élevé en protéines chez des rats cirrhotiques pour observer la masse musculaire, l'ammoniac et l'EH. Nos résultats soutiennent la sécurité et l'efficacité d'une stratégie nutritionnelle riche en protéines dans la cirrhose. / Hepatic encephalopathy (HE) is a serious complication of liver disease, causing impairments in memory, motor coordination, sleep, with progression to coma and death. It affects up to 70% of patients, severely impacting quality of life. Oxidative stress from the failing liver and ammonia from the breakdown of dietary protein are known pathogenic factors. Concurrently, hyperammonemia and protein-calorie malnutrition contribute to muscle wasting, sarcopenia. As muscle is the main clearance mechanism for ammonia during cirrhosis, a vicious cycle exists where elevated ammonia contributes to HE and sarcopenia, and sarcopenia in turn contributes further to hyperammonemia and HE. Our aim was to determine whether long-term high protein whey or soy diets administered from the onset of liver disease in rats could maintain muscle mass, decrease hyperammonemia, and prevent symptoms of HE. Secondly, we wanted to determine the effects an acute load of high protein on hyperammonemia and HE in cirrhotic rodents. Our results show that long-term high protein intake did not maintain muscle mass or decrease ammonia, but oxidative stress was reduced, leading to HE prevention, as shown by the improvement of short- and long-term memory, anxiety, and locomotor activity. An acute load of protein was shown to be safe in cirrhotic rodents, with no increase in ammonia or precipitation of HE. This study is the first of its kind to evaluate the effect of high protein intake in cirrhotic rodents to observe muscle mass, ammonia, and HE. Our results support the safety and efficacy of a high protein nutritional strategy in cirrhosis.

Le travail présenté dans cette thèse porte sur le rôle du cortex prémoteur dorsal (PMd) au sujet de la prise de décision (sélection d’une action parmis nombreux choix) et l'orientation visuelle des mouvements du bras. L’ouvrage décrit des expériences électrophysiologiques chez le singe éveillé (Macaca mulatta) permettant d’adresser une fraction importante des prédictions proposées par l'hypothèse des affordances concurrentes (Cisek, 2006; Cisek, 2007a). Cette hypothèse suggère que le choix de toute action est l’issue d'une concurrence entre les représentations internes des exigences et des atouts de chacune des options présentées (affordances; Gibson, 1979). Un intérêt particulier est donné au traitement de l'information spatiale et la valeur des options (expected value, EV) dans la prise de décisions. La première étude (article 1) explore la façon dont PMd reflète ces deux paramètres dans la période délai ainsi que de leur intéraction. La deuxième étude (article 2) explore le mécanisme de décision de façon plus détaillée et étend les résultats au cortex prémoteur ventral (PMv). Cette étude porte également sur la représentation spatiale et l’EV dans une perspective d'apprentissage. Dans un environnement nouveau les paramètres spatiaux des actions semblent être présents en tout temps dans PMd, malgré que la représentation de l’EV apparaît uniquement lorsque les animaux commencent à prendre des décisions éclairées au sujet de la valeur des options disponibles. La troisième étude (article 3) explore la façon dont PMd est impliqué aux “changements d'esprit“ dans un procès de décision. Cette étude décrit comment la sélection d’une action est mise à jour à la suite d'une instruction de mouvement (GO signal). I II Les résultats principaux des études sont reproduits par un modèle computationnel (Cisek, 2006) suggérant que la prise de décision entre plusieurs actions alternatives peux se faire par voie d’un mécanisme de concurrence (biased competition) qui aurait lieu dans la même région qui spécifie les actions. / This thesis examines the role of the dorsal premotor cortex (PMd) in the process of decision making (action selection) and visual guidance of arm movements. The work describes electrophysiological experiments conducted in awake monkeys (Macaca mulatta) and tests a number of important predictions suggested by the affordance competition hypothesis (Cisek, 2006; Cisek, 2007a). This hypothesis suggests that decisions can be viewed as the result of a competition between internal representations of conflicting demands and opportunities for actions or affordances (Gibson, 1979). Specific interest is given to the interaction between spatial information and expected value (EV) in a proposed affordance competition mechanism for action selection. The first study presented (article 1) explores how EV is represented during the delay period in PMd. This study also describes how this area reflects the spatial metrics of the options and examines the interaction between value and spatial information. The second study (article 2) explores the mechanism of action selection in more detail and extends the results to ventral premotor cortex (PMv). This study also addresses the nature of value and spatial representations from a learning perspective. In a novel environment the spatial metrics of the actions seem to be invariably present in PMd, meanwhile EV representations appear only once the animals make behaviorally informed decisions about the value of the available options. The third study (article 3) explores how PMd is involved in “changes of mind” in which action selection is updated following a movement instruction (GO signal). III IV The major findings in all these studies are reproduced by a computational model (Cisek, 2006) suggesting that decisions between actions can be made through a biased competition process that takes place in the same region that specifies the actions.

Als Bundesland mit dem höchsten Altersdurchschnitt in Deutschland und besonderen Strukturmerkmalen ländlich geprägter Gebiete sind die Folgen des demographischen Wandels bereits heute in Sachsen spürbar. Um die medizinische Versorgung von Parkinson-Patienten zu verbessern, bedarf es einer Status-quo-Analyse der aktuellen Versorgungspraxis. Ziel der Arbeit (Fragestellung) Inwieweit unterscheidet sich die Inanspruchnahme der medizinischen Leistungserbringung von Parkinson-Patienten im Vergleich von städtisch und ländlich geprägten Gebieten sowie im Vergleich von Parkinson-Patienten mit und ohne Neurologenkontakt im Beobachtungszeitraum von 2011 bis 2019? Material und Methoden Die Kohortenstudie basiert auf umfangreichen Routinedaten der Krankenkasse AOK PLUS der Jahre 2010 bis 2019 für Sachsen. Untersucht wurde eine Kohorte von insgesamt 15.744 Parkinson-Patienten (n = 67.448 Patientenjahre) und eine gematchte Vergleichskohorte (n = 674.480 Patientenjahre; Kriterien: Geburtsjahr, Geschlecht, Versicherungsjahr, Wohnsitz Stadt/Land) ohne ICD-10-Kodierung einer Bewegungsstörung. Ergebnisse Insgesamt war eine kontinuierliche Zunahme der Anzahl der Erkrankten in der dynamischen Kohorte von 2011 (n = 6829) bis 2019 (n = 8254) zu beobachten. Stadt-Land-Unterschiede zeigten sich insbesondere in der geringeren (Mit‑)Behandlung durch niedergelassene Neurologen in ländlich geprägten Gebieten. Parkinson-Patienten hatten ein 3,5- bzw. 4‑fach erhöhtes Risiko zu versterben im Vergleich zu Versicherten der Vergleichskohorte. Veränderungen der medikamentösen Parkinson-Therapie (Zunahme COMT- und MAO-Inhibitoren) sowie der Heilmittelerbringung (Zunahme Ergotherapie und Logopädie) über die Beobachtungszeit zeigten sich primär bei Parkinson-Patienten mit Neurologenkontakt. Diskussion In der Studie konnten eine erhöhte Morbidität und Mortalität bei Parkinson-Patienten identifiziert werden, die sich als Ziel für innovative Versorgungskonzepte eignen. Die zunehmende Zahl an Patienten und die beschriebenen Unterschiede dokumentieren hierfür den Bedarf. Gleichzeitig zeigen die Veränderungen in der Verordnungspraxis, dass innovative Therapien von niedergelassenen Neurologen eingesetzt werden. / Background The consequences of demographic change are already noticeable in Saxony, the federal state with the highest average age in Germany and predominantly rural areas. In order to improve medical care for patients with Parkinson’s disease (PwP), a status quo analysis of current care practice is required. Objective To what extent does the utilization of medical services by PwP differ a) between urban and rural areas in Saxony and b) between PwP with and without neurologist contact in the observation period from 2011 to 2019? Material and methods The cohort study was based on extensive routine data for Saxony from the health insurance company AOK PLUS from 2010 to 2019. A cohort of 15,744 PwP (n = 67,448 patient-years) was compared to a matched cohort (n = 674,480 patient-years; criteria: year of birth, gender, year of insurance, place of residence: urban/rural) without an ICD-10 coding of a movement disorder. Results Overall, there was a steady increase in the number of PwP in the dynamic cohort from 2011 (n = 6829) to 2019 (n = 8254). Urban-rural differences included a smaller proportion of patients being seen by a neurologist in rural areas. The PwP had a 3.5 to 4‑fold higher risk of dying compared to those in the comparison cohort. Changes in drug therapy for Parkinson’s disease (i.e., increases in COMT and MAO inhibitors) and in remedy delivery (i.e., increases in occupational therapy and speech therapy) over the observation period were primarily seen in PwP who were seen by a neurologist. Discussion The study identified increased morbidity and mortality in PwP who are suitable targets for innovative care concepts. The increasing number of patients and the described differences document the need for this. At the same time, changes in prescription practice show that innovative forms of treatment are being used by neurologists in outpatient care.

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