Choisir quel mouvement effectuer est une fonction primordiale du système nerveux central. Comment ces décisions sont prises est encore sujet à débats. Une hypothèse traditionnelle pose qu’elles sont prises de façon sérielle, à l’aide de processus perceptifs qui alimentent un exécutif central, qui communique ensuite au système moteur quel mouvement effectuer. L’hypothèse alternative préférée par notre équipe est que les mouvements potentiels commencent à être préparés en parallèle et entrent en compétition pour les effecteurs. Dans le but de tester ces hypothèses, notre équipe a enseigné à un macaque une tâche de prise de décision motrice. Le sujet y est placé devant un écran où deux cibles apparaissent. Chacune a une valeur qui découle de deux caractéristiques : sa luminosité (BU pour bottom-up, information ascendante) et l’orientation d’une ligne qui la coupe comme une aiguille d’horloge (TD pour top-down, information descendante.) Le sujet choisit une des deux à l’aide d’un mouvement d’atteinte, et reçoit une récompense proportionnelle à sa valeur. Cette tâche permet de comparer plusieurs types d’essais : certains présentent une seule cible, une absence de choix, ou deux cibles identiques, un choix sans conséquence. D’autres ont une cible plus valable que l’autre, le choix est alors facile. On peut alors faire varier la caractéristique (BU ou TD) qui donne une plus grande valeur à la meilleure cible. Finalement, on peut montrer deux cibles de valeur égale, mais dont une tire sa valeur d’un bon score TD et l’autre, d’un bon score BU. Le sujet doit alors, en quelque sorte, choisir entre les caractéristiques. Pendant que le sujet exécute la tâche, on enregistre ses potentiels de champ locaux (LFP) à l’aide de deux réseaux d’électrodes déplaçables individuellement, l’un placé dans le cortex pariétal postérieur (PPC) et l’autre, dans le cortex prémoteur dorsal (PMd). L’analyse de ces données à l’aide de spectrogrammes, et une discussion des réactions spécifiques dans les bandes de fréquences alpha, bêta et gamma, sont présentées ici. / Choosing which movement to make is a primary function of the central nervous system. How these decisions are made is still a matter of debate. A traditional hypothesis posits that such decisions are made in a serial fashion: perceptual processes feed into a central executive, which then communicates to the motor system which movement to make. The alternative hypothesis preferred by our team is that potential movements begin to be prepared in parallel, and compete for effectors until a consensus forms in brain areas related to controlling the movements. In order to test these hypotheses, our team taught a macaque to perform a reach-based decision-making task. The subject is placed in front of a screen on which two targets appear. Each target has a value derived from two features: its brightness (BU, bottom-up information) and the orientation of a line that crosses it like a clock hand (TD, top-down information.) The subject freely chooses one of the two targets by reaching it, and then receives a reward proportional to its value. This task compares several types of trials: some show a single target, therefore no choice, or show two identical targets, which means the choice has no consequences. Other trials have one target that is more valuable than the other, which makes the choice easy. The feature which gives that better target a greater value can be either BU or TD. Finally, some trials show two targets of equal value, but one of them derives its value from a good TD score while the other derives its value from a good BU score. The subject must then choose between the features. While the subject performs the task, local field potentials (LFP) are recorded using two individually movable electrode arrays. One array is placed in the posterior parietal cortex (PPC) and the other, in the dorsal premotor cortex (PMd). The data thus obtained is analyzed using spectrograms, and a discussion of specific responses in the alpha, beta, and gamma frequency bands is presented here.

La prise de décision est une capacité générale de choisir entre deux ou plusieurs alternatives compte tenu de l’information courante et des objectifs en jeu. Il est généralement présumé qu’au niveau du système nerveux, le processus décisionnel consiste à accumuler des informations pertinentes, appelées « évidences », de plusieurs alternatives, les comparer entre elles, et finir par commettre à la meilleure alternative compte tenu du contexte de la décision (J. I. Gold & Shadlen, 2007). Ce projet de maîtrise porte sur un sous-type particulier de prise de décisions : les décisions dites perceptuelles. Dans ce projet de recherche, j'examinerai les patrons psychophysiques (temps de réponse et taux de succès) de sujets humains prenant des décisions dans des tâches visuelles contenant des damiers dynamiques composés des carrés de couleurs. Plus précisément, l’objectif de ce projet de mémoire est d’étudier le rôle du « bruit de couleur » sur les dynamiques décisionnelles. Deux nouvelles tâches de prise de décision ont été soigneusement construites à cette fin : la première avec un niveau de bruit binaire et la seconde avec des niveaux de bruit progressifs. Les résultats de la première tâche montrent qu'en l'absence de bruit de couleur, les patrons psychophysiques des sujets sont mieux expliqués comme étant modulés par la quantité d’évidences nettes normalisées. Dans cette même tâche, l'ajout de bruit modifie systématiquement ces patrons pour qu'ils ne semblent sensibles uniquement qu'à l'évidence nette des stimuli, comme si le processus de normalisation a été éliminé. Les résultats de la deuxième tâche favorisent l’explication selon laquelle l'évidence sensorielle est progressivement normalisée en fonction du niveau de bruit présent et que la normalisation n'est pas un phénomène de tout-ou-rien dans le contexte de la prise de décision perceptuelle. Finalement, une hypothèse unificatrice est proposée selon laquelle le cerveau estime l’évidence nette et adapte dynamiquement le contexte décisionnel d’essai en essai avec une quantité estimée d’évidence potentielle totale, apparaissant comme une normalisation. / Decision-making is a general ability to choose between two or more alternatives given current information and the objectives at stake. It is generally assumed that, at the level of the nervous system, the decision-making process consists of accumulating relevant information, called "evidence", from several alternatives, comparing them to each other, and finally committing to the best alternative given the context of the decision (J. I. Gold & Shadlen, 2007). This master's project focuses on a particular subtype of decision-making so-called perceptual decisions. In this research project, I will examine the psychophysical patterns (response times and success rates) of human subjects making decisions in visual tasks containing dynamic checkerboards composed of colored squares. Specifically, the goal of this project is to study the role of "color noise" on decision dynamics. Two new decision-making tasks were carefully constructed for this purpose: the first with a binary noise level and the second with progressive noise levels. Results from the first task show that in the absence of color noise, subjects' psychophysical patterns are best explained as being modulated by the amount of normalized net evidence. In this same task, the addition of noise systematically alters these patterns so that they appear to be sensitive only to the net evidence of the stimuli, as if the normalization process has been eliminated. The results of the second task support the explanation that sensory evidence is progressively normalized as a function of the level of noise present and that normalization is not an all-or-nothing phenomenon in the context of perceptual decision-making. Finally, a unifying hypothesis is proposed that the brain estimates net evidence and dynamically adapts the decisional context from trial to trial with an estimated amount of total potential evidence, appearing as normalization.

Le rythme est un aspect important du mouvement et de la perception de l’environnement. Lorsque l’on danse, la pulsation musicale induit une activité neurale oscillatoire qui permet au système nerveux d’anticiper les évènements musicaux à venir. Le système moteur peut alors s’y synchroniser. Cette thèse développe de nouvelles techniques d’investigation des rythmes neuraux non strictement périodiques, tels que ceux qui régulent le tempo naturellement variable de la marche ou la perception rythmes musicaux. Elle étudie des réponses neurales reflétant la discordance entre ce que le système nerveux anticipe et ce qu’il perçoit, et qui sont nécessaire pour adapter la synchronisation de mouvements à un environnement variable. Elle montre aussi comment l’activité neurale évoquée par un rythme musical complexe est renforcée par les mouvements qui y sont synchronisés. Enfin, elle s’intéresse à ces rythmes neuraux chez des patients ayant des troubles de la marche ou de la conscience. / Rhythms are central in human behaviours spanning from locomotion to music performance. In dance, self-sustaining and dynamically adapting neural oscillations entrain to the regular auditory inputs that is the musical beat. This entrainment leads to anticipation of forthcoming sensory events, which in turn allows synchronization of movements to the perceived environment. This dissertation develops novel technical approaches to investigate neural rhythms that are not strictly periodic, such as naturally tempo-varying locomotion movements and rhythms of music. It studies neural responses reflecting the discordance between what the nervous system anticipates and the actual timing of events, and that are critical for synchronizing movements to a changing environment. It also shows how the neural activity elicited by a musical rhythm is shaped by how we move. Finally, it investigates such neural rhythms in patient with gait or consciousness disorders.

Dans le cortex visuel primaire (V1 ou l’aire 17) du chat, les neurones répondent aux orientations spécifiques des objets du monde extérieur et forment les colonnes d'orientation dans la zone V1. Un neurone répondant à une orientation horizontale sera excité par le contour horizontal d'un objet. Cette caractéristique de V1 appelée sélectivité d'orientation a été explorée pour étudier les effets de l'adaptation. Suivant un schéma d’entraînement (adaptation), le même neurone ayant initialement répondu à l’orientation horizontale répondra désormais à une orientation oblique. Dans cette thèse, nous étudions les propriétés d'ajustement d'orientation de neurones individuels dans des couches superficielles et plus profondes de V1 dans deux environnements d'adaptation. En raison de la grande interconnectivité entre les neurones de V1, nous émettons l'hypothèse que non seulement les neurones individuels sont affectés par l'adaptation, mais que tout le cortex est reprogrammé par l'adaptation. Des enregistrements extracellulaires ont été effectués sur des chats anesthésiés. Les activités neuronales ont été enregistrées simultanément aux couches 2/3 et à la 5/6 à l'aide d'une électrode de tungstène. Les neurones ont été adaptés à la fois par stimulation visuelle et son répétitif selon deux protocoles différents. Dans les deux cas, une plage stimulante constituée de sinusoïdes à défilement a été présentée pour évoquer les réponses dans V1 et générer des courbes de réglage d'activité multi-unités. La connectivité fonctionnelle entre les neurones enregistrés a été démontrée par un corrélogramme croisé entre les décharges cellulaires captées simultanément. En réponse à l'adaptation visuelle, les neurones des couches 2/3 et 5/6 ont montré des glissements attractifs et répulsifs classiques. En revanche en comparant le comportement des neurones de l'une et l'autre couche, on a observé une tendance équivalente. Les corrélogrammes croisés entre les trains de neurones des couches 2/3 et 5/6 ont révélé des décharges synchronisées entre les neurones. Durant l'adaptation au son, en l'absence totale de stimuli visuel, le glissement des courbes d’accord a été observés chez l'une et l'autre couche indiquant ainsi un changement de la sélectivité de l'orientation. Toutefois, il faut prendre note du fait que les cellules des deux couches ont un glissement aux directions opposées ce qui dénote un comportement indépendant. Nos résultats indiquent que les réponses des neurones du cortex V1 peuvent être évoqués par stimulation directe ou indirecte. La différence de réponses à différents environnements d'adaptation chez les neurones des couches 2/3 et 5/6 indiquent que les neurones de l'aire V1 peuvent choisir de se comporter de la même façon ou différemment lorsque confrontés à divers’ stimuli sensoriels. Ceci suggère que les réponses dans V1 sont dépendantes du stimulus environnemental. Aussi, les décharges synchronisées des neurones de la couche 2/3 et de la couche 5/6 démontre une connectivité fonctionnelle entre les paires de neurones. En définitive on pourrait affirmer que les neurones visuels subissent une altération de leur sélectivité en construisant de nouvelles cartes de sélectivité. À la lumière de nos résultats on pourrait concevoir que le cortex en entier serait multi sensoriel compte tenu de la plasticité entre les zones sensorielles. / In the cat primary visual cortex (V1 or area17), neurons fundamentally respond to orientations of the objects in the outside world. Neurons responding to specific orientations form the orientation columns in V1. A neuron responding to a horizontal orientation will get optimally excited towards the outline of a horizontal object. This feature of the visual cortex known as orientation selectivity has been continuously explored to study the effects of adaptation. Following a training paradigm called adaptation, the same neuron that was inherently responding to the horizontal orientation will respond to an oblique orientation. In this thesis, we seek to examine the orientation tuning properties of individual neurons in superficial and deeper layers of V1 in different adaptation environments. Due to the extensive interconnectivity between V1 neurons, we hypothesize that not only do individual neurons get affected by adaptation paradigm, but the whole cortex is reprogramed. To this aim, extracellular recordings were performed in conventionally prepared anesthetized cats. Neural activities were recorded simultaneously from layer 2/3 and layer 5/6 using a tungsten multichannel electrode. Neurons were adapted with a visual adapter (visual adaptation) and a repetitive sound (sound adaptation) in two different settings. Both types of adaptations were performed uninterrupted for 12 minutes. In both settings, sine-wave drifting gratings were presented to evoke responses in V1 and generate tuning curves from the recorded multiunit activity. The functional connectivity between the recorded neurons was revealed by computing cross-correlation between individual neuron pairs. In response to visual adaptation, layer 2/3 and 5/6 neurons displayed classical attractive and repulsive shifts. On comparing the behaviour of the neurons in either layer, an equivalent tendency was observed. Cross-correlograms between the spike trains of neurons in layers 2/3 and 5/6 revealed synchronized firing between the neurons suggesting coordinated dynamics of the co-active neurons and their functional connections. During sound adaptation, where the visual adapter was completely absent, shifts in the tuning curves were observed in either layer indicating a novel orientation selectivity. However, it is noteworthy that cells in both layers shifted in opposite directions indicating independent behaviour. V1 neurons might have an additional role besides processing visual stimuli. The visual neurons may have demonstrated multisensory properties when stimulated indirectly through neighbouring sensory regions. Our results indicate that primary visual neurons can be evoked by direct or indirect stimulation. The difference in the responses of layer 2/3 and layer 5/6 neurons towards the different adaptation environments indicate that neurons in V1 may behave similar or different towards the different sensory stimulus. This suggests that V1 responses are stimulus dependent. Additionally, the synchronized firing of layer 2/3 and layer 5/6 neurons towards visual adapter signify an existence of functional connectivity between the neuron pairs. Together, it can be summarised that visual neurons undergo an alteration of selectivity by building new orientation maps that ultimately potentiates plasticity within sensory regions that are highly suggestive of entire cortex being multisensory.

Des preuves cumulatives soutiennent le rôle de l'insula dans la régulation autonomique cardiaque et son dysfonctionnement pourrait être impliqué dans la physiopathologie de la mort subite et inexpliquée en épilepsie (MSIE –SUDEP en anglais). La variabilité de la fréquence cardiaque (VFC) est un outil simple et fiable pour évaluer la fonction autonomique; il est également considéré comme un prédicteur potentiel de la tachycardie ventriculaire et de la mort subite chez les patients après un infarctus du myocarde. Au cours des deux dernières décennies, la VFC a suscité beaucoup d'intérêt dans le monde de l'épilepsie. Toutefois, même si plusieurs études ont tenté d'évaluer les changements de VFC dans différentes formes d'épilepsie, les résultats ont été hétérogènes voire paradoxaux de sorte que son utilité en tant que marqueur de la MSIE est loin d’être concluant. Notons que la majorité des études ont porté sur l’épilepsie temporale. Aucune étude n’a étudié les changements de la fonction autonomique cardiaque dans l'épilepsie insulo-operculaire (EIO). Il est encore incertain si une chirurgie d’épilepsie insulaire peut accélérer la dysfonction autonomique inhérente. Dans cette étude, nous visons à étudier les changements de la VFC interictale chez les patients avec EIO. Nous avons en outre évalué l'effet de la chirurgie insulo-operculaire sur ces modifications de la VFC. Quatorze patients avec une EIO et un bon résultat post-chirurgie insulo-operculaire (Engel I-II) ont été recrutés pour cette étude. Quatorze patients appariés pour l'âge et le sexe atteints d'épilepsie du lobe temporal (ELT) et exempts de crise après une lobectomie temporale antérieure et 28 individus en bonne santé appariés selon l'âge et le sexe ont également été identifiés pour les besoins de l’étude. La VFC dans le domaine temporel RMSSD (root mean square of successive RR interval differences, pNN50 (percentage of successive RR intervals that differ by more than 50ms) et le domaine fréquentiel LF (low frequency) et HF (high frequency) ont été étudiés dans les périodes préopératoire et postopératoire (6-204 mois). La VFC avant la chirurgie des patients épileptiques fut calculée à partir des enregistrements EKG obtenus simultanément aux enregistrements vidéo-EEGs effectués dans le cadre de leur évaluation préchirurgicale. La VFC après la chirurgie fut calculée chez tous les patients et les sujets sains à partir d’un EKG de repos d'une durée d’une heure au laboratoire. Le score d’inventaire des risques de MSIE (le score SUDEP-7) a été calculé à partir des données cliniques obtenues dans le dossier médical de chaque patient. Les résultats n'ont montré aucune différence statistiquement significative dans toutes les mesures de VFC entre les groupes de patients avec EIO, de patients avec ELT avant la chirurgie et de sujets sains. Chez les patients avec EIO, le score SUDEP-7 variant de 1 à 6 (moyenne de 2,9; SD :1,2) était positivement corrélé avec le pNN50 (r = 0,671; p = 0,009 et Ln (RMSSD) (r = 0,591; p = 0,026). En postopératoire, les mesures de la VFC n'étaient pas statistiquement différentes des valeurs préopératoires ou de celles des témoins. Nous avons mené une analyse exploratoire dans laquelle nous avons stratifié les patients avec EIO en deux sous-groupes : un premier groupe (1a) dont les valeurs préopératoires de Ln (RMSSD) étaient inférieures à 3,52 (valeur moyenne de notre échantillon sain) et un second groupe (1b) dont les valeurs préopératoires étaient au-dessus. En préopératoire, dans le groupe 1a, toutes les valeurs du domaine temporel et fréquentiel (LnRMSSD, pNN50, LnLF et LnHF) étaient significativement inférieures à celles du groupe témoin (p <0,01), tandis que dans le groupe 1b, seules les valeurs du domaine temporel (LnRMSSD et pNN50) étaient significativement plus élevées que ceux du groupe témoin (p <0,01). Dans les deux groupes, les valeurs de la VFC avaient tendance à se normaliser après l'opération. En revanche, la lobectomie temporale antérieure des patients avec ELT n'a pas modifié les valeurs de HRV. Ces résultats préliminaires suggèrent que dans les EIO réfractaires, la VFC peut être soit diminuée au niveau du tonus sympathique et parasympathique, soit augmentée au niveau du tonus parasympathique. L'augmentation du tonus parasympathique est possiblement inquiétante puisqu’elle était corrélée positivement avec le score SUDEP-7. Une operculo-insulectomie n'a pas affecté négativement la VFC; au contraire, une chirurgie réussie semble entraîner une certaine ‘normalisation’ de l’HRV. Une confirmation avec un échantillon plus grand est nécessaire. / Cumulative evidence supports the role of the insula in cardiac autonomic regulation whose dysfunction may be involved in the pathophysiology of sudden unexpected death in epilepsy (SUDEP). Heart rate variability (HRV) is a simple and reliable tool to assess autonomic function; it is even considered a potential predictor of ventricular tachycardia and sudden death in patients after myocardial infarction. Over the last two decades, heart rate variability (HRV) has also received much interest in epilepsy research. Several studies have tried to assess HRV changes in different epilepsy types but the results have been heterogeneous and sometimes contradictory; its role as a marker of SUDEP remains uncertain. Of note, most studies involved TLE patients and TLE surgeries; none have looked at HRV changes in insulo-opercular epilepsy (IOE) and how insular resection can affect autonomic function. In this study, we aimed to investigate changes in interictal HRV in IOE. We further evaluated the effect of insulo-opercular surgery on these HRV changes. Fourteen IOE patients who had a good outcome (Engel I-II) after an insulo-opercular surgery were enrolled in this study. Fourteen age- and sex-matched patients with temporal lobe epilepsy (TLE) who were seizure-free after temporal lobectomy and 28 age- and sex-matched healthy individuals were also included. HRV measurements including time domain root mean square of successive RR interval differences (RMSSD) and percentage of successive RR intervals that differ by more than 50ms (pNN50) and frequency domain low-frequency (LF) and high-frequency (HF) parameters were carried out in pre- and post-operative periods (6-204 months). Presurgical HRV values for epileptic patients were calculated using EKG obtained simultaneously with video-EEG recordings during the presurgical evaluation. HRV of healthy individuals and post-surgical HRV from all operated epileptic patients were calculated from a 1-hour resting electrocardiogram at the laboratory. We also collected the patients’ presurgical data to calculate the SUDEP-7 risk inventory score. Findings showed no statistically significant differences in all HRV measurements between groups of IOE patients, TLE patients before the surgery, and healthy controls. In IOE patients, the SUDEP-7 score ranged from 1 to 6 (mean 2,9; SD: 1,6) and was positively correlated with pNN50 (r=0,671; p<0,009) and LnRMSSD (r=0,591; p<0,026). Postoperatively, HRV measurements were not statistically different from either preoperative values or those of controls. We conducted exploratory analyses where we stratified IOE patients into those whose preoperative LnRMSSD values were below (Group 1a) versus above (Group 1b) a cut-off threshold of 3,52 (mean value of our healthy sample). Preoperatively, in Group 1a, all time and frequency domain values (LnRMSSD, pNN50, LnLF, and LnHF) were significantly lower than those of controls (p<0,01) while in Group 1b, only time-domain values (LnRMSSD and pNN50) were significantly higher than those of control subjects (p<0,01). In both groups, HRV values tended to normalize postoperatively. In contrast, anterior temporal lobectomy for TLE patients did not alter HRV values. Our preliminary results suggest that in refractory IOE, HRV may be either decreased globally in sympathetic and parasympathetic tones or increased in parasympathetic tone. The increase in parasympathetic tone observed preoperatively may be of clinical concern as it was positively correlated with the SUDEP-7 score. The insulo-opercular resection did not affect the HRV; successful surgery might even have a good impact on HRV changes. Confirmation with a larger sample size is necessary.

La voie de signalisation mTORC1 (mechanistic target of rapamycin complex 1) est cruciale pour la croissance de l’organisme. Dans les neurones matures, mTORC1 régule la synthèse des protéines ainsi que la plasticité synaptique à la base de l’apprentissage et de la formation de la mémoire. Des dérégulations de mTOR constituent la cause de plusieurs maladies monogéniques (mTORpathies) et sont impliquées aussi bien dans des troubles neurodéveloppementaux que neuropsychiatriques. L’une des mTORpathies, la sclérose tubéreuse, est causée par des mutations des gènes codant pour les inhibiteurs de mTORC1, les complexes 1 et 2 de la sclérose tubéreuse (Tsc1 et Tsc2). Elle est associée à l’épilepsie, l’autisme et aux déficiences intellectuelles. Le rôle de mTORC1 dans les neurones excitateurs est largement connu, pourtant, son implication dans la modulation des circuits inhibiteurs corticaux a été très peu investiguée. Dans le cerveau, les interneurones inhibiteurs GABAergiques (cellules produisant l’acide gamma-aminobutyrique) sont caractérisés par leur grande diversité de morphologies, connectivités et propriétés électrophysiologiques. Les Basket Cells qui expriment la parvalbumine (PV) ciblent spécifiquement le soma et les dendrites proximales de centaines de neurones excitateurs. Cela étant, les cellules PV sont positionnées de façon stratégique pour contrôler la génération des potentiels d’actions. En particulier, l’arborisation axonale ainsi que la densité synaptique des cellules PV subissent des changements drastiques dans le jeune cerveau en développement. Par ailleurs, des altérations dans le fonctionnement des cellules PV ont été associées aux maladies du spectre de l’autisme. Les mécanismes moléculaires et cellulaires sous-jacents le développement de la connectivité des cellules PV sont très peu investigués. En particulier, dans quelle mesure et comment une dérégulation de la voie de signalisation mTORC1 affecterait le développement des cellules PV est inconnue. D’un autre côté, il a été rapporté qu’en plus de dysfonctionnements cognitifs, les maladies du spectre de iv l’autisme sont également caractérisées par des déficits dans le traitement sensoriel. Environ 90% des patients de cette pathologie subissent des expériences sensorielles atypiques telles qu’une hyper et hypo-réactivité et des réponses anormales aux stimuli tactiles. À cet égard, les anomalies sensorielles font désormais partie intégrante des critères de diagnostic de l’autisme. Pourtant, les mécanismes neurobiologiques à l’origine des déficits sensoriels demeurent encore mal connus. Vu l’importance de la voie mTORC1-TSC1 dans la physiologie neuronale et du fait que les mutations de TSC1 génèrent des traits autistiques, nous proposons l’hypothèse selon laquelle la dérégulation Tsc1-dépendante de la voie mTOR dans les cellules PV engendre une perturbation de la connectivité de ces dernières, provoquant une altération des comportements relatifs à la sclérose tubéreuse. Les résultats présentés dans cette thèse démontrent qu’une haploinsuffisance ou une absence totale de TSC1 soit dans des cellules PV isolées, en cultures organotypiques, ou dans toute la population de cellules PV in vivo entraîne une croissance précoce des branchements axonaux et de la densité des boutons synaptiques formés par les cellules mutantes, ce qui est suivie par une perte exagérée de leur innervation chez les souris adultes. Par ailleurs, les souris hétérozygotes PV-Cre;Tsc1flox/+ et knock-out PV-Cre;Tsc1flox/flox comparativement aux souris saines présentaient des déficits dans les comportements sociaux. Aussi, nous avons identifié les dysfonctionnements dans l’autophagie comme mécanismes moléculaires sous-jacents la perte des synapses PV chez les souris mutantes. Enfin, nous avons démontré l’existence d’une période critique se situant entre les 2e et 3e semaines postnatales durant laquelle un traitement à la Rapamycine qui inhibe l’hyperactivation de mTORC1 découlant de l’haploinsuffisance de TSC1 est suffisante pour renverser de façon permanente les déficits synaptiques et comportementaux des animaux mutants. Aussi, l’haploinsuffisance de TSC1 dans les cellules PV entraîne une augmentation de la discrimination tactile chez les animaux mutants. Par ailleurs, nous avons trouvé que les v connectivités glutamatergiques aussi bien intra-corticales que thalamocorticales sur les cellules PV sont réduites chez les adultes mutants comparativement aux contrôles alors que chez les souris pré-adolescentes, elles ne sont pas affectées. Finalement, une restriction sensorielle par l’intermédiaire de la coupe de moustaches pendant la fenêtre critique identifiée est suffisante pour renverser le phénotype d’hypersensibilité de ces animaux. Dans son ensemble, cette thèse apporte les preuves du rôle particulier de la signalisation mTORC1 dans la régulation du développement et du maintien de la connectivité des cellules PV et établit le ciblage de ces dernières comme bases mécanistiques d’un renversement des déficits dans les comportements sociaux et la discrimination sensorielle relatifs à l’autisme dans la sclérose tubéreuse. / Mechanistic target of rapamcyin (mTORC1) is a central player in cell growth throughout the organism. However, mTORC1 takes on additional, more specialized roles in the brain, for example, regulating neuron differentiation and glutamatergic synapse formation. In addition, in mature neuron, mTORC1 regulates protein synthesis-dependent and synaptic plastic changes underlying learning and memory. mTOR dysfunctions are the root cause of several monogenetic disorders (mTORpathies) and are implicated in both neurodevelopmental and neuropsychiatric disorders. One of the most studied mTORpathy is Tuberous Sclerosis, which is caused by mutations in the mTORC1-negative regulators Tuberous Sclerosis Complex 1 or 2 (TSC1 or TSC2). Tuberous Sclerosis is associated with neurological problems, including epilepsy, autism and intellectual disabilities. The role of mTORC1 in excitatory neurons has been extensively investigated, on the other hand whether and how it modulates cortical inhibitory circuit formation is not known. Within the forebrain, inhibitory GABAergic (γ-aminobutyric acid producing) interneurons possess the largest diversity in morphology, connectivity, and physiological properties. Cortical parvalbumin (PV)-positive basket cells (BC) specifically target the soma and proximal dendrites of excitatory neurons. PV cells are strategically positioned to control the generation of action potentials and are also strongly interconnected, which promotes their synchronous activity. The correct development of inhibitory interneurons is crucial for functional circuits. In particular, the axonal arborisation and synapse density of PV interneurons change in the postnatal brain. Interestingly, altered PV cells function has been associated to neurodevelopmental disorders, such as autism spectrum disorders (ASDs), both in human and animal models. How and whether mTORC1 signaling affects PV cell development is unknown. In addition to cognitive impairments, ASDs often result in sensory processing deficits. About 90% of ASD individuals have atypical sensory experiences, described as both hyper- and hypo-reactivity, with abnormal responses to tactile stimulation representing a very frequent finding. In fact, sensory abnormalities are now commonly recognized as diagnostic criteria in ASDs. However, the neurobiological mechanisms that underlie impaired sensory processing associated with ASDs are poorly understood. Mindful of the importance of TSC1-mTOR pathway for neuronal physiology and since mutations in Tsc1 give rise to autistic traits, we questioned whether and how Tsc1 deletion selectively in PV cells affects their connectivity, and whether and to what extent these alterations in cortical PV cell circuits might be contributing to changes in behaviours downstream of altered mTOR signaling. The results presented in this thesis show that Tsc1 haploinsufficiency causes a premature increase in terminal axonal branching and bouton density formed by mutant PV cells, followed by a loss of perisomatic innervation in adult mice. Further PV cell-restricted Tsc1 haploinsufficient and knockout mice, respectively PV-Cre;Tsc1flox/+ and PV-Cre;Tsc1flox/flox mice show deficits in social behaviour. Moreover, we identify autophagy dysfunctions as molecular mechanisms underlying PV synapses loss in PV-Cre;Tsc1flox/+ and PV-Cre;Tsc1flox/flox mice. Finally, we identify a sensitive period during the third postnatal week during which treatment with the mTOR inhibitor Rapamycin rescues deficits in both PV cell innervation and behavioral deficits in adult conditional haploinsufficient mice. We further find that PV-Cre;Tsc1flox/+ mice show increased texture discrimination. Our data also demonstrate that mutant PV cells show reduced cortical and thalamocortical glutamatergic inputs in adult mice, whereas they do not exhibit any alterations of these inputs in pre-adolescent mice. Finally sensory modulation by whisker trimming during the third postnatal week rescues texture discrimination hypersensitivity in adult conditional haploinsufficient mice. Altogether, this thesis demonstrates the crucial role of mTORC1 signaling in the regulation of the developmental time course and maintenance of cortical PV cell connectivity and support a mechanistic basis for the targeted rescue of social behaviors and sensory processing in disorders associated with deregulated mTORC1 signaling.

Les études neurophysiologiques de la prise de décision, traditionnellement ancrées dans des principes neuro-économiques, ont évoluées pour inclure une variété d’aires du cerveau. Partant d’abord du lobe frontal associé aux jugements de valeur, le champ s’est élargi pour inclure d’autres types de décisions incluant les décisions perceptuelles et les décisions incarnées qui impliquent notamment les aires sensorimotrices du cerveau. La théorie moderne de la prise de décision modèle l’activité neurale dans ces régions comme une compétition entre les différents stimuli et actions considérés par un individu. Cette compétition est résolue lorsque l’activité neurale associée à un stimulus ou une action choisie atteint un seuil critique. Toutefois, il reste à éclaircir comment ce modèle s’applique aux décisions effectuées alors que l’individu est déjà engagé dans une activité. Dans ce mémoire nous examinons ce type de décision chez des sujets humains dans une tâche de suivi continu. Des cibles « choix » apparaissaient sur un écran pendant que le sujet suivait de la main une cible qui se déplaçait doucement en continu. Le sujet pouvait ignorer ces cibles choix, ou abandonner la cible suivie pour toucher une cible choix, dans quel cas la cible sélectionnée devenait la nouvelle cible à suivre du doigt. Tel qu’attendu, nous avons observé que les sujets favorisaient les cibles plus proches, plus grandes, et les cibles alignées avec l’axe du mouvement. Toutefois nous avons été surpris de constater que les sujets ignoraient les coûts énergétiques du mouvement, tel que modélisés. Un biais pour minimiser les coûts du mouvement fut réintroduis lorsque la tâche fut divisée en séries de mouvements point-à-point, plutôt qu’un mouvement continu. Même si nous ne pouvons expliquer ce résultat surprenant, nous espérons qu’il inspire de futures études utilisant le paradigme expérimental de décision durant l’action. / Neurophysiological studies of decision-making have expanded over decades to involve many brain areas. The field broadened from neuroeconomics, mainly concerned with frontal regions, to perceptual or embodied decision-making involving several sensorimotor areas where neural activity is linked to the stimuli and actions necessary for the decision process. Current models of decision-making envision this neural activity as a competition between different actions that is resolved when enough activity favors one over the other. However, it is unclear how such models can explain decisions often present in natural behavior, where deliberation takes place while already engaged in an action. In this thesis, we examined the choices human subjects made as they were engaged in a continuous tracking task. While they were manually tracking a target on a flat screen, subjects were occasionally presented with a new target to which they could freely choose to switch, whereupon it became the new tracked target. As expected, we found that subjects were more likely to move to closer targets, bigger targets, or targets that were aligned to the direction of movement. However, we were surprised that subjects did not choose targets that minimized energetic cost, as calculated by a biomechanical model of the arm. A biomechanical bias was restored when the continuous movement was broken up into a series of point to point movements. While we cannot yet explain these findings with certainty, we hope they will inspire further studies using decide-while-acting paradigms.

Le syndrome de Wernicke-Korsakoff (SWK) est un désordre neuropsychiatrique causé par la déficience en thiamine (DT). Dans la DT expérimentale comme dans le SWK, on observe une mort neuronale et des hémorragies dans certaines régions précises du diencéphale et du tronc cérébral. Les lésions diencéphaliques du SWK sont particulièrement sévères et entraînent souvent des séquelles amnésiques permanentes. Le lien entre la dysfonction métabolique induite par la DT et la mort neuronale n’est pas connu. Des rapports précédents ont démontré que la perméabilité de la barrière hémato-encéphalique (BHE) était altérée et ce, précédant l’apparition du dommage neuronal, suggérant un rôle critique de la dysfonction vasculaire. Les jonctions serrées (JS) interendothéliales, la base anatomique de la BHE, constituent un réseau moléculaire incluant l’occludin et les zonula occludens (ZOs). Cette thèse démontre une perte d’expression et une altération de la morphologie de ces protéines en relation avec la dysfonction de la BHE dans le thalamus de souris déficientes en thiamine, fournissant une explication pour la présence d’hémorragies. Le stress oxydatif peut entraîner des dommages directs aux protéines des JS et interférer avec leurs mécanismes de régulation. De plus, l’oxyde nitrique (NO) peut induire la métalloprotéinase matricielle-9 (MMP-9) impliquée dans la dégradation de ces protéines. L’endothélium vasculaire cérébral (EVC) semble être une source importante de NO dans la DT, l’expression de l’oxyde nitrique synthase endothéliale (eNOS) étant sélectivement induite dans les régions vulnérables. Le NO peut réagir avec les espèces réactives oxygénées et former du peroxynitrite, entraînant un stress oxydatif/nitrosatif endothélial. Les résultats présentés démontrent que la délétion du gène de eNOS prévient le stress oxydatif/nitrosatif cérébrovasculaire, l’extravasation des immunoglobulins G (IgGs) et l’altération de l’occludin et des ZOs dans le thalamus de souris déficientes en thiamine. De plus, cette délétion prévient l’induction de l’expression de MMP-9 dans l’EVC. Des résultats similaires ont été obtenus avec l’antioxydant N-acétylcystéine (NAC). Les mécanismes précis par lesquels les espèces réactives altèrent les protéines des JS sont inconnus. Caveolin-1, une composante majeure du caveolæ de l’EVC, est impliquée dans la régulation de l’expression des protéines des JS, et celle-ci est modulée par le stress oxydatif/nitrosatif; l’altération de l’expression de caveolin-1 a été récemment associée à la rupture de la BHE. Les résultats présentés démontrent que l’expression de caveolin-1 est sélectivement altérée dans l’EVC du thalamus de souris déficientes en thiamine, coïcidant avec la rupture de la BHE, et démontrent que la normalisation de l’expression de caveolin-1 par le NAC est associée avec l’atténuation du dommage à la BHE. Pris ensemble, ces résultats démontrent un rôle central du stress oxydatif/nitrosatif cérébrovasculaire, particulièrement celui provenant de eNOS, dans l’altération des JS de la BHE via des dommages directs et via l’induction de MMP-9 et de caveolin-1. Cette rupture de la BHE contribue par conséquent à la mort neuronale dans le thalamus, puisque la prévention des altérations cérébrovasculaires par la délétion du gène de eNOS et le NAC atténue significativement la mort neuronale. L’administration précoce d’antioxydants en combinaison avec la thiamine devrait donc être une considération importante pour le traitement du SWK. / Wernicke-Korsakoff syndrome (WKS) is a neuropsychiatric disorder caused by thiamine deficiency (TD). In experimental TD as in WKS, neuronal cell death and hemorrhages are observed in specific diencephalic and brainstem areas. Diencephalic lesions in WKS are especially severe and often lead to permanent amnesic symptoms. The link between TD-induced metabolic dysfunction and neuronal cell death is unknown. Previous reports have shown that blood-brain barrier (BBB) permeability was impaired and that this occurred prior to the onset of neuronal damage, suggesting a critical role for vascular dysfunction. Interendothelial tight junctions (TJs), the anatomical basis of the BBB, constitute a molecular network comprising occludin and zonula occludens (ZOs). This thesis shows a loss of expression and alterations in the morphology of these proteins in relation to BBB dysfunction in the thalamus of thiamine-deficient mice, providing an explanation for the presence of hemorrhages. Oxidative stress can lead to direct oxidative damage to TJ proteins and interfere with their regulation mechanisms. Also, nitric oxide (NO) can induce matrix metalloproteinase-9 (MMP-9) involved in the degradation of these proteins. Cerebral vascular endothelium (CVE) seems to be an important source of NO in TD, since endothelial nitric oxide synthase (eNOS) expression is selectively induced in vulnerable areas. NO can react with reactive oxygen species and form peroxynitrite, leading to endothelial oxidative/nitrosative stress. Results have show that eNOS gene deletion prevents cerebrovascular oxidative/nitrosative stress, immunoglobulins G (IgGs) extravasation and occludin and ZOs alterations in the thalamus of thiamine-deficient mice. Also, eNOS gene deletion prevents the induction of MMP-9 in CVE. Similar results have been obtained with the antioxidant N-acetylcysteine (NAC). Precise mechanisms by which reactive species alter TJ proteins are unknown. Caveolin-1, a major component of CVE caveolæ, is involved in the regulation of TJ protein expression, and is modulated by oxidative/nitrosative stress; alteration in caveolin-1 expression has been recently associated with BBB breakdown. The present results show that caveolin-1 expression is selectively altered in CVE of the thalamus of thiamine-deficient mice, and show that normalization of caveolin-1 expression by NAC is associated with the attenuation of BBB damage. Taken together, these results demonstrate a central role for cerebrovascular oxidative/nitrosative stress, especially coming from eNOS, in BBB TJ protein alterations via direct damage and via induction of MMP-9 and caveolin-1. As a result, BBB breakdown contributes to neuronal cell death in the thalamus, since prevention of cerebrovascular alterations by eNOS gene deletion and NAC significantly attenuates neuronal cell death. Early administration of antioxidants combined with thiamine should therefore be an important consideration for the treatment of WKS.

L’insuffisance hépatique aiguë (IHA) se caractérise par la perte soudaine de la fonction hépatique résultant de la nécrose massive des hépatocytes en l’absence de pathologie hépatique préexistante. L’IHA s’accompagne de perturbations métaboliques et immunologiques qui peuvent entraîner l’apparition de complications périphériques et cérébrales telles qu’un syndrome de réponse inflammatoire systémique (SIRS), une encéphalopathie hépatique (EH), un œdème cérébral, une augmentation de la pression intracrânienne, et la mort par herniation du tronc cérébral. Les infections sont une complication fréquente de l’IHA et elles sont associées à un risque accru de développer un SIRS et une aggravation subséquente de l’EH avec un taux de mortalité augmenté. L’ammoniaque joue un rôle majeur dans les mécanismes physiopathologiques qui mènent au développement de l’EH et de l’œdème cérébral, et des études récentes suggèrent que les cytokines pro-inflammatoires sont également impliquées. Le but de cette thèse est d’étudier le rôle des cytokines pro-inflammatoires circulantes et cérébrales dans le développement de l’EH et de l’œdème cérébral lors d’IHA. Dans l’article 1, nous démontrons que l’inhibition périphérique du facteur de nécrose tumorale-α (TNF-α) par l’etanercept retarde la progression de l’EH en diminuant le dommage hépatocellulaire, réduisant l’inflammation périphérique et centrale ainsi que le stress oxydatif/nitrosatif hépatique et cérébral associé chez la souris avec une IHA induite par l’azoxyméthane (AOM). Ces résultats démontrent un rôle important du TNF-α dans la physiopathologie de l’EH lors d’IHA d’origine toxique et suggèrent que l’etanercept pourrait constituer une approche thérapeutique dans la prise en charge des patients en attente de transplantation hépatique. Dans l’article 2, nous simulons la présence d’une infection chez la souris avec une IHA induite par l’AOM pour mettre en évidence une éventuelle augmentation de la réponse inflammatoire. Nous démontrons que l’endotoxémie induite par le lipopolysaccharide (LPS) précipite la survenue du coma et aggrave la pathologie hépatique. Les cytokines pro-inflammatoires systémiques et cérébrales sont augmentées de façon synergique par le LPS lors d’IHA et résultent en une activation accrue de la métalloprotéinase matricielle-9 cérébrale qui s’accompagne d’une extravasation d’immunoglobulines G (IgG) dans le parenchyme cérébral. Ces résultats démontrent une augmentation majeure de la perméabilité de la barrière hémato-encéphalique (BHE) qui contribue à la pathogenèse de l’EH lors d’IHA en condition infectieuse. Les résultats de l’article 3 démontrent que l’augmentation de la perméabilité de la BHE lors d’IHA induite par l’AOM en condition non infectieuse ne résulte pas de l’altération de l’expression des protéines constitutives de la BHE. Dans l’article 4, nous démontrons que l’exposition d’astrocytes en culture à des concentrations physiopathologiques d’ammoniaque ou d’interleukine-1β résulte en l’altération de gènes astrocytaires impliqués dans la régulation du volume cellulaire et dans le stress oxydatif/nitrosatif. Un effet additif est observé dans le cas d’un traitement combiné au niveau des gènes astrocytaires impliqués dans le stress oxydatif/nitrosatif. L’ensemble des résultats de cette thèse démontre un rôle important de l’inflammation périphérique et cérébrale dans la survenue des complications neurologiques lors d’IHA et une meilleure compréhension des mécanismes physiopathologiques impliqués pourrait contribuer à la mise en place de stratégies thérapeutiques chez les patients atteints d’IHA en attente de transplantation. / Acute liver failure (ALF) is the clinical manifestation of an abrupt loss of hepatic function resuting from a massive hepatocyte necrosis in a patient with no preexisting liver disease. ALF is associated with metabolic and immunological disturbances that may lead to peripheral and cerebral complications such as systemic inflammatory response syndrome (SIRS), hepatic encephalopathy (HE), brain edema, increased intracranial pressure (ICP) and ultimately death by cerebral herniation. ALF is frequently complicated by infections, which are known to increase the risk of developing a SIRS with a subsequent worsening of HE and higher mortality rates. Ammonia plays a pivotal role in the pathophysiological mechanisms leading to HE and brain edema, and recent studies suggest that pro-inflammatory cytokines may also be involved. The aim of this thesis is therefore to investigate the role of circulating and cerebral pro-inflammatory cytokines in the setting of HE and brain edema during ALF. In article No. 1, we demonstrated that peripheral inhibition of tumor necrosis factor-alpha (TNF-α) by etanercept delays the progression of HE by reducing hepatocellular damage, decreasing peripheral and cerebral inflammation as well as associated oxidative/nitrosatif stress in mice with ALF induced by azoxymethane (AOM). These findings demonstrate an important role of TNF-α in the pathophysiology of HE during toxic liver injury and suggest that etanercept may provide a therapeutic approach in the management of patient awaiting liver transplantation. In article No. 2, we mimicked infection in mice with AOM-induced ALF in order to better understand the effects of an increased inflammatory response. We demonstrated that endotoxemia induced by lipopolysaccharide (LPS) precipitates the onset of coma and worsens the liver pathology. Peripheral and brain pro-inflammatory cytokines are synergistically raised by LPS during ALF and result in a large increase in cerebral matrix metalloprotease-9 (MMP-9) activity that was associated with immunoglobulin G (IgG) extravasation in the brain parenchyma. These results demonstrate a major increase of blood-brain barrier (BBB) permeability that contributes to the pathogenesis of HE during ALF with superimposed infection. Results from article No. 3 demonstrate that increase of BBB permeability during AOM-induced ALF without superimposed infection is not due to alteration of BBB constitutive proteins. In article No. 4, we demonstrated that exposure of cultured astrocytes to pathophysiological concentrations of ammonia or interleukin-1β results in an alteration of the expression of astrocytic genes implicated in cell volume regulation and oxidative/nitrosative stress. An additive effect on astrocytic genes implicated in oxidative/nitrosative was made evident in case of co-treatment. Taken together, results of the present thesis demonstrate a major role of peripheral and cerebral inflammation in the onset of neurological complications during ALF and a better understanding of the pathophysiological mechanisms implicated may contribute to new therapeutic strategies for ALF patients awaiting transplantation.

La plasticité synaptique activité-dépendante forme la base physiologique de l’apprentissage et de la mémoire dépendants de l’hippocampe. Le rôle joué par les différents sous-types d’interneurones dans l’apprentissage et la mémoire hippocampiques reste inconnu, mais repose probablement sur des mécanismes de la plasticité spécifique aux synapses de certains sous-types d’interneurones. Les synapses excitatrices établies sur les interneurones de l’oriens-alveus dans l’aire CA1 exhibent une forme persistante de potentialisation à long terme induite par la stimulation chimique des récepteurs métabotropiques du glutamate de type 1 (mGluR1) [mGluR1-mediated chemical late long-term potentiation (cL-LTPmGluR1)]. Le présent projet de recherche avait pour objectifs d’identifier les sous-types d’interneurones de l’oriens-alveus exprimant la cL-LTPmGluR1 et d’examiner les mécanismes d’induction et d’expression de celle-ci. Nous avons déterminé que la stimulation répétée des mGluR1 induit de la cL-LTPmGluR1 aux synapses excitatrices établies sur le sous-type d’interneurones exprimant le peptide somatostatine (SOM-INs). Des enregistrements électrophysiologiques couplés à des inhibiteurs pharmacologiques et à un knock-out fonctionnel de mammalian target of rapamycin complexe 1 (mTORC1) ont montré que l’induction de la cL-LTPmGluR1 (qui consiste en trois applications de l’agoniste des mGluR1/5, le (S)-3,5-dihydroxyphénylglycine (DHPG) en présence de l’antagoniste des récepteurs métabotropiques du glutamate de type 5 (mGluR5), le 2-méthyl-6-(phényléthynyl)-pyridine (MPEP)) des SOM-INs requiert les voies de signalisation des mGluR1, de extracellular signal-regulated protein kinase (ERK) et de mTORC1. L’ensemble de nos résultats montre qu’une forme persistante de plasticité synaptique sous-tendue par mTORC1 est induite par la stimulation répétée des mGluR1 dans les interneurones hippocampiques exprimant le peptide somatostatine. La connaissance des mécanismes sous-tendant la cL-LTPmGluR1, couplée à l’utilisation de modèles animal in vivo, rendront maintenant possible le blocage de la cL-LTPmGluR1 dans les SOM-INs et l’examen de son rôle dans l’apprentissage et la mémoire dépendants de l’hippocampe. / Hippocampus-dependent learning and memory are mediated by activity-dependent synaptic plasticity. The role that different subtypes of interneurons play in hippocampal learning and memory remains largely unknown, but likely relies on cell type-specific plasticity mechanisms at interneuron synapses. Excitatory synapses onto CA1 oriens-alveus interneurons show persistent long-term potentiation induced by chemical stimulation of metabotropic glutamate receptor 1 (mGluR1) [mGluR1-mediated chemical late long-term potentiation (cL-LTPmGluR1)]. The objectives of this project were to identify the oriens-alveus interneuron subtypes expressing cL-LTPmGluR1 and examine its induction and expression mechanisms. We determined that repeated mGluR1 stimulation induces cL-LTPmGluR1 at excitatory synapses onto the somatostatin-expressing interneuron subtype (SOM-INs). Electrophysiological recordings coupled to pharmacological inhibitors and a functional knock-out of mammalian target of rapamycin complex 1 (mTORC1) showed that SOM-INs cL-LTPmGluR1 induction (which consisted of three applications of the mGluR1/5 agonist (S)-3,5-dihydroxyphenylglycine (DHPG) in the presence of metabotropic glutamate receptor 5 (mGluR5) antagonist 2-methyl-6-(phenylethynyl)-pyridine (MPEP)) requires mGluR1, extracellular signal-regulated protein kinase (ERK) and mTORC1 signaling pathways. Collectively, our results show that persistent synaptic plasticity mediated by mTORC1 is induced by repeated mGluR1 stimulation in somatostatin-expressing hippocampal interneurons. Knowledge of cL-LTPmGluR1’s underlying mechanisms, coupled to in vivo models, will now make it possible to interfere with SOM-INs cL-LTPmGluR1 and examine its role in hippocampal-dependent learning and memory.