Objectives: The management of patients with multifocal motor neuropathy (MMN) under everyday clinical conditions has been insufficiently studied. We therefore collected comprehensive observational data on patients with MMN who received intravenous (IV) or subcutaneous (SC) immunoglobulins (IGs) as maintenance therapy. Methods: This was a prospective, noninterventional study (registry) in neurological centres (hospitals and offices) throughout Germany. Results: As of 1 December 2015, 80 patients with MMN were included (mean age 55.4 ± 9.8 years, 67% males, mean disease duration 10.7 ± 10.2 years). The affected limb regions were predominantly distal muscle groups of the upper extremities. On the inflammatory neuropathy cause and treatment (INCAT) scale, 94% of the patients had some disability in the arms and 61% in the legs. At inclusion, 98.8% received IVIG and 1.3% SCIG. Substantial variation was observed between IVIG treatment intervals (every 0.7 to 17.3 weeks) and dosage (0.2–2.1 g/kg body weight received during a single administration; mean monthly dosage, 0.9 g/kg body weight). However, the mean monthly dosage was steady over time. At 1-year follow up, improvement was seen in muscle strength, INCAT and quality of life (QoL) scores (SF-36 questionnaire). Conclusions: The management of patients with MMN in everyday clinical practice demonstrates a wide range of absolute dosages and treatment intervals of IG, supporting the recommended practice of determining treatment dose on an individual patient basis. The improvements in muscle strength and reduction in disability, accompanied by increased QoL, strengthen the case for use of IG as a maintenance treatment for MMN.

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Les stimuli conditionnés (CS) guident les animaux vers des récompenses essentielles à leur survie, telle que la quête de nourriture et d'eau. Ils peuvent également promouvoir la poursuite excessive de récompense, comme dans l’addiction. La transmission glutamatergique dans l’amygdale basolatérale (BLA) régule les effets des CS. Cependant, le rôle des récepteurs glutamatergiques métabotropes du groupe II (mGlu2/3) de la BLA est inconnu. Les mGlu2/3 sont principalement localisés au niveau extrasynaptique sur les terminaisons neuronales. L’activation de ces récepteurs diminue la libération synaptique de glutamate. Ainsi, nous avons émis l’hypothèse que l'activation des mGlu2/3 dans la BLA diminue la capacité des CS à potentialiser la recherche de récompense via la réduction de la libération de glutamate. La méthode de transfert Pavlovien-à-instrumental (PIT) a été utilisée pour tester cette hypothèse. Nous avons d'abord confirmé un effet PIT chez des rats mâles. Les rats ont initialement appris à appuyer sur un levier pour obtenir de l’eau comme récompense. Ils ont ensuite appris qu'un stimulus auditif (CS+) prédit la livraison non-contingente d'eau, tandis qu’un stimulus auditif différent (CS-) ne signale aucune récompense. Le jour du test PIT, les rats ont pu appuyer sur le levier sous extinction (eau omise) et nous avons évalué l’influence des CS+ et CS- sur ce comportement. Les rats ont appuyé davantage sur le levier pendant le CS+ comparé au CS-, indiquant que le CS+ incite les rats à rechercher la récompense. Chez un nouveau groupe de rats mâles, les mêmes méthodes ont été appliquées avec un agoniste des mGlu2/3, le LY379268 (0, 3 ou 6 μg/hémisphère) injecté dans la BLA avant le test PIT. Le LY379268 a diminué la capacité du CS+ à inciter l’appui sur le levier. Dans une dernière étude, nous avons examiné l’influence d’une administration systémique de LY379268 (0, 0.3 ou 1 mg/kg, sous-cutanée) sur l’effet PIT chez un groupe de rats mâles et femelles. Les effets motivationnels du CS+ sur la recherche de récompense étaient similaires entre les rats mâles et femelles. De plus, l’injection systémique de LY379268 a diminué ces effets chez les deux sexes. Ces résultats indiquent que les mGlu2/3 régulent les propriétés motivationnelles des CS chez les deux sexes. / Conditioned stimuli (CS) guide animals towards rewards needed for survival, such as food and water. In parallel, they can also promote maladaptive reward seeking, as in addiction. Glutamate signaling within the basolateral amygdala (BLA) modulates the effects of cues. However, the role of metabotropic group II glutamate (mGlu2/3) receptors in the BLA is unknown. mGlu2/3 are localized predominantly extrasynaptically on presynaptic terminals. The activation of these receptors suppresses synaptic glutamate release. Thus, we hypothesized that activating BLA mGlu2/3 receptors would attenuate cue-triggered increases in incentive motivation for reward, via reduced glutamate release. The Pavlovian-to-Instrumental transfer (PIT) method was used to test this hypothesis. We first confirmed a PIT effect in a cohort of male rats. Rats initially learned to press a lever to obtain a water reward. Then, they learned that one auditory cue predicts noncontingent delivery of water (CS+), while a second different auditory cue does not (CS-). On PIT test day, the rats could lever press under extinction (water deliveries omitted), and we assessed changes in lever pressing in response to CS+ and CS-. The rats pressed more on the lever during CS+ versus CS-, indicating cue-triggered potentiation of incentive motivation. In a separate cohort of male rats, the methods were repeated with the mGlu2/3 agonist LY379268 (0, 3 or 6 μg/hemisphere) infused into the BLA prior to PIT testing. LY379268 abolished CS+ potentiated pressing on the water-associated lever. In a last study, we examined the influence of systemic administration of LY379268 (0, 0.3 or 1 mg/kg, subcutaneous) on PIT, in a cohort of female and male rats. We found that cue-triggered increases in incentive motivation was similar across sexes, and that systemic injection of LY379268 decreased this effect in both sexes. These results indicate that mGlu2/3 receptors mediate the motivational effects of cues in both sexes.

L'obésité, caractérisée par une prise de poids excessive et un état inflammatoire, est une maladie métabolique qui devrait être prévenue car elle constitue un facteur de risque pour les maladies cardio-métaboliques. Les régimes riches en énergie et en graisses (high fat diet - HFD) sont une des causes de l'obésité. Plusieurs études suggèrent que les lipides alimentaires peuvent modifier la signalisation neuronale, l’excitabilité et la connectivité dans les aires cérébrales impliquées dans l’homéostasie énergétique. Dans le cerveau, les acides gras (AG) modulent la prise alimentaire, la prise de poids, et, plus récemment décrit, la motivation à obtenir de la nourriture. Ces effets semblent être médiés par l'incorporation des AG et/ou par leur métabolisme intra-neuronal, des mécanismes qui sont facilités par les protéines de transport, en particulier FATP1 (fatty acid transport protein-1). Il a aussi été montré que l’obésité altère l’intensité de l’effet de la dopamine (DA) et la neurotransmission dopaminergique dans le système mésolimbique, bien reconnu pour son implication dans les systèmes de récompense. Certaines études suggèrent que les neurones DA sont capables d’intégrer les AG, et que l'oléate, un acide gras à longue chaîne (AGLC), agit sur les neurones dans l’aire tegmentale ventrale (ventral tegmental area - VTA) d'où sont issus les neurones DA. L’oléate inhiberait l’activité neuronale dopaminergique, et donc les comportements de récompense. Cependant, notre compréhension du métabolisme des AG et de leur incorporation dans le VTA est encore trop partielle. Nous avons voulu : 1) mesurer la captation d’un analogue radiomarqué d’AGLC, le *FTHA, dans diverses régions du cerveau impliquées dans la régulation de la prise alimentaire; 2) vérifier si le blocage pharmacologique de l’entrée des AG dans les cellules, via un inhibiteur de FATP1, module les effets suppresseurs de l'oléate sur la récompense alimentaire lorsqu’injecté dans le VTA; et 3) évaluer les effets d’une longue HFD sur l’accumulation de graisse dans le cerveau, la neuroinflammation, et sur la barrière hémato- encéphalique (brain blood barrier - BBB) dans les régions impliquées dans la récompense. Pour l’objectif 1, nous avons élaboré un protocole permettant de quantifier l’incorporation et l’accumulation d’AG dans le cerveau. Après une injection de *FTHA dans la veine de la queue des souris, leurs cerveaux ont été disséqués, et la radioactivité était mesurée avec un compteur gamma. Nous avons montré que le cortex préfrontal et certaines zones associées au système de récompense (striatum dorsal-DS, VTA et noyau accumbens-NAC), mais pas l'hypothalamus médiobasal (mediobasal hypothalamus – MBH), incorporent le *FTHA. De plus, le VTA et le DS affichaient des taux de radioactivité plus importants et, plus rapidement, que les autres zones d’intérêt. Nous avons aussi déterminé que 15 minutes est le temps d'incubation optimal pour mesurer le *FTHA. Pour l’objectif 2, nous avons confirmé in vitro l’action de l’inhibiteur de la FATP1. Cependant, contrairement à des travaux antérieurs de notre équipe, nous n'avons pas trouvé de différence dans les comportements de récompense suite à des injections intra-VTA d'oléate et/ou de l’inhibiteur de la FATP1. Pour l’objectif 3, des souris ont été nourries soit avec une HFD riche en AG saturées, soit avec une diète contrôle durant 20 semaines. Elles sont devenues obèses et, via des techniques immunohistochimiques, nous avons montré que la HFD avait induit une plus grande activation microgliale dans le VTA et le NAC, ainsi qu’une plus grande perméabilité de la BBB au niveau du VTA. En revanche, nous n’avons pas trouvé de différences pour la teneur en lipides, le nombre de microglies, ou les protéines de jonction de la BBB. L'interprétation de nos résultats tient compte de certaines limites dues à nos approches méthodologiques et à la petite taille de nos échantillons. Néanmoins, s’ils sont confirmés, nos travaux pourraient contribuer à mieux comprendre comment les AG circulants sont incorporés dans le cerveau. Nous avons démontré que les AGLC traversent la BBB et s’accumulent dans plusieurs zones de récompense (DS, VTA) de façon plus importante que dans le MBH, une région réputée pour être associée à l’homéostasie énergétique et à la détection des nutriments. Nous avons aussi montré que l’obésité induite par l’HFD est associée à une augmentation de la perméabilité de la BBB dans le VTA, et que l’on peut étendre au VTA la relation entre l’obésité et la neuroinflammation. Notre travail apporte de nouvelles données dans le domaine du métabolisme et de l’incorporation des AG circulants dans le cerveau ainsi que sur les conséquences potentielles d’une exposition prolongée à une HFD. Comme les AG semblent s’accumuler dans le système de récompense et qu’ils pourraient modifier le comportement alimentaire des humains, nos résultats pourraient avoir des implications en obésité. / Obesity is a preventable metabolic disorder characterized by excessive weight gain and inflammation, which predisposes to numerous cardiometabolic diseases. One of the causes of obesity is the continued consumption of an energy dense, high-fat diet (HFD). Increasing evidence suggests that lipid nutrients can modify neural signaling, excitability and connectivity in brain areas involved in energy homeostasis. Moreover, fatty acids (FA) in the brain have been shown to modulate food intake, weight gain, and, more recently, food-motivated behavior. These effects seem to be mediated by FA uptake and intra-cellular metabolism, which is facilitated by FA transport proteins such as FATP1. Obesity has been shown to induce alterations in dopamine (DA) tone and signaling in the mesolimbic system, well known for its implication in reward. Evidence suggests that DA neurons detect FAs and that oleate, a long chain fatty acid (LCFA), acts on neurons in the ventral tegmental area (VTA), where DA neurons originate, to suppress DA neural activity and food-seeking. However, our understanding of FA metabolism and its uptake into VTA is still to be refined. We sought to evaluate whether: 1) the incorporation of a radiolabeled LCFA analog, *FTHA, in brain regions implicated in the regulation of food intake; 2) blocking FA entry into cells of the VTA, using a pharmacological inhibitor of FATP1, modulates the suppressive effects of oleate on food-motivated behavior; and 3) prolonged HFD has effects on fat accumulation, neuroinflammation, and blood brain barrier (BBB) integrity and leakage in reward-related areas. Under objective 1, we developed a protocol to allow the quantification of FA uptake in the brain using tail-vein injections of *FTHA, brain dissections, and gamma counter. We found that the prefrontal cortex and reward-related areas (dorsal striatum [DS], VTA and nucleus accumbens [NAC]), but not the mediobasal hypothalamus (MBH), incorporate *FTHA, that the VTA and DS emitted proportionally more radioactivity, and may do so more rapidly, than the other brain regions assessed. We also determined that a 15-minute incubation was optimal for *FTHA detection. Under objective 2, we showed in vitro a reduction in lipid accumulation in neurons after FATP1 inhibition. However, contrary to previous experiments conducted in our lab, we found no significant difference in food-motivated behavior following an intra-VTA oleate and/or FATP1 inhibitor injection. Under objective 3, mice were fed either a HFD (high saturated FAs) or a control diet for 20 weeks. They became obese, and via immunohistochemical techniques, we found that HFD induced greater microglial activation in the VTA and NAC, and greater BBB permeability in the VTA. However, we did not find differences in cerebral lipid content, number of microglial cells, or changes in BBB tight junction proteins. Interpretation of these experiments are discussed within certain methodological limitations and the small size of our samples. Nonetheless, if confirmed, our data may provide additional insight in the transport of peripheral FAs into the brain. We showed that LCFA pass through BBB and accumulate in reward-related areas. The VTA, and DS had significantly greater accumulation of *FTHA compared to the MBH, a region traditionally associated with energy homeostasis and nutrient sensing. We also showed that diet-induced obesity is associated with increased BBB permeability in the VTA, and we extended the established relationship between obesity and neuroinflammation to the VTA. This work brings forth new insights in the realm of FA uptake and metabolism in the brain, as well as their potential impacts after prolonged exposure. Our data may have potential implications for obesity, as this facilitates this macronutrient uptake in the reward system, and may alter postprandial food-seeking behaviors in humans.

Tout au long de la vie d’un organisme, l’architecture du système nerveux est mise à l’épreuve par des processus de maturation, de croissance, de stress mécaniques et de vieillissement. Bien que certaines molécules de maintenance de l’organisation des ganglions et fascicules neuronaux aient été identifiés chez le nématode C. elegans, les mécanismes assurant la protection à long terme de l’architecture du système nerveux restent mal compris. Chez les mutants de maintenance neuronale sax-7/L1CAM, certaines structures neuronales se développent initialement normalement, mais se désorganisent avec le temps. Un criblage génétique effectué au laboratoire a indiqué l’implication du gène mig-6/Papiline dans la maintenance neuronale: la perte de fonction de mig-6 supprime la désorganisation neuronale progressive des mutants sax-7. De plus, l’organisation neuronale des mutants mig-6 est mieux préservée dans un contexte de stress mécanique que chez le type sauvage. Un équilibre entre l'adhésion cellulaire et la flexibilité du milieu semble donc clé. Par ailleurs, les cellules gliales sont en relation étroite avec les neurones, mais leur implication dans la maintenance neuronale reste inexplorée. Ainsi, lors de ces travaux, la question principale est d’étudier la contribution de la matrice extracellulaire et de cellules gliales dans un contexte de maintenance de l’architecture du système nerveux chez C. elegans. Les résultats révèlent que MIG-6/Papiline régule l’état de la matrice extracellulaire en modifiant l’organisation du collagène IV, un composant abondant et conservé des membranes basales. Cette modification du collagène IV semble compenser les défauts d’adhésion cellulaire présents chez les mutants de maintenance sax-7/L1CAM et contrer un déplacement des ganglions neuronaux lors d’un stress mécanique accru. L’exploration de cellules gliales en contexte de maintenance neuronale a mis en évidence certains défauts des mutants de maintenance sax-7/L1CAM. Comprendre les principes généraux du maintien de l'architecture et de la connectivité neuronale pourrait aider à identifier des facteurs clés influençant l'apparition et la progression de neuropathologies. / Throughout life, the architecture of the nervous system is challenged by processes of maturation, growth, mechanical stress and aging. Although neuronal maintenance mechanisms of ganglia and fascicles organization involving conserved factors have been identified in the nematode C. elegans, little is known about processes that aim for the long-term protection of the nervous system architecture. In sax-7/L1CAM neuronal maintenance mutants, some neuronal ganglia and fascicles initially develop normally, but become disorganized over time. A genetic screen performed in the laboratory indicated the involvement of mig-6/Papilin in neuronal maintenance: loss of mig-6 function suppresses progressive neuronal disorganization in sax-7 mutants. Moreover, the neuronal organization of mig-6 mutants is better preserved under mechanical stress than in the wild-type strain. A balance between the adhesion of neurons to their environment and the flexibility of the surrounding extracellular matrix thus seems of importance. Furthermore, glial cells are closely related to neurons, but their involvement in the maintenance of the organization of neuronal structures remains unexplored. The main question of this work is to study the contribution of the extracellular matrix and of two types of glial cells in the context of maintenance of the nervous system architecture in C. elegans. Our results reveal that MIG-6/Papilin regulates the state of the extracellular matrix by altering the organization of collagen IV, an abundant and conserved component of basement membranes, thus compensating for cell adhesion defects in sax-7/L1CAM maintenance mutants and counteracting a neural ganglia displacement upon increased mechanical stress. Our exploration of glial cells in the context of neuronal maintenance also revealed defects in sax-7/L1CAM maintenance mutants. Understanding the general principles of maintenance of neuronal architecture and connectivity could help identify key factors influencing the onset and progression of neuropathologies.