This thesis aimed to establish how different HLA genotypes correlate to MS severity and disease progression and whether they could be used as additional disease biomarkers and to a large extent the work has succeeded in this task. Association of MS with the alleles HLA-DRB1*15 and HLA-DQB1*06 and haplotype DRB1*15-DQB1*06 was identified, and under representation of other alleles, such as the HLA-DRB1*07 and HLA-A*02 alleles, showed a potentially protective role against the disease. HLA-A*02 was shown to be a marker of a better prognosis and, in contrast, HLA-B*07, B*08 and B*44 seem to be associated to with a worse prognosis. / Doctorat en Sciences médicales (Médecine) / info:eu-repo/semantics/nonPublished

En France, les chiropracteurs sont autorisés à pratiquer des actes conservateurs, incluant la manipulation vertébrale, afin de prévenir ou de remédier à des troubles neuro-musculo-squelettiques. La profession apparaît toutefois composite, certains chiropracteurs proposant de prendre en charge également des troubles non-neuro-musculo-squelettiques, sur la base d’approches aux théories diverses.La Neurologie Fonctionnelle (NF) en constitue un exemple contemporain. Il s’agit d’une approche attractive, présentée comme scientifiquement fondée. Elle fait cependant l’objet de vives critiques, la qualifiant parfois de pseudoscience.Cette thèse a pour but de contribuer à une meilleure compréhension de ce qu’est la NF ainsi qu’à une meilleure connaissance des faits scientifiques pouvant la sous-tendre, plus particulièrement dans un contexte chiropratique. Pour ce faire, une scoping review et deux revues critiques de la littérature ont été réalisées.La scoping review a montré que la NF est une approche thérapeutique conservatrice qui compterait de nombreuses indications, notamment non-neuro-musculo-squelettiques. Les “neurologues fonctionnels” recourent à de multiples outils thérapeutiques, dont la manipulation vertébrale, dans le but de stimuler le système nerveux, particulièrement des zones du cerveau. En NF, de nombreux éléments de langage sont empruntés aux neurosciences et différentes procédures diagnostiques et différents outils thérapeutiques sont issus de la médecine conventionnnelle. L’ensemble que forme sa théorie et ses applications cliniques lui apparait cependant propre et peu plausible.A travers une revue critique d’articles obtenus via un journal spécialisé en NF, aucune évidence scientifique probante n’a été trouvée à propos du bénéfice ou effet de la NF. A l’issue d’une revue systématique critique de la littérature, aucune évidence montrant que la manipulation vertébrale a un effet clinique via un effet sur l’activité cérébrale n’a été trouvée.Ces travaux nous ont amené à conclure que la NF, utilisée dans un contexte chiropratique, relève probablement d’une pratique pseudoscientifique. / In France, chiropractors are allowed to provide conservative care, which typically includes spinal manipulation in order to manage neuro-musculoskeletal conditions. However, some chiropractors also propose to manage non-neuro-musculoskeletal conditions. This alternative proposal is justified by using various approaches based on various theories.Functional Neurology (FN) is a contemporary example of one such approach. FN is an attractive method within the chiropractic profession, presented as scientifically based. However, FN is also vividly criticized, stated by some to be pseudoscientific.The aim of this thesis is to better understand what FN is and the scientific evidence available on this approach, especially in a chiropractic context. For this, a scoping review and two critical review of the literature were conducted.According to the scoping review, FN is a conservative approach, using a multitude of therapeutic tools, including spinal manipulation, used to stimulate the nervous system, especially brain areas. Many symptoms and conditions are supposed to benefit from FN, including in the non-neuro-musculoskeletal area. While “functional neurologists” use many terms belonging to neurosciences and several diagnostic procedures and therapeutic tools from conventional medicine, the theoretical concepts and clinical applications of FN do not appear plausible in general.A critical review of articles obtained through a search of a specialized scientific journal that purported to report on the benefit or effect of FN did not bring any robust evidence on this topic. Also, through a systematic critical review of the literature, no scientific evidence was found in relation to any clinical effect of spinal manipulation via an effect on brain function.This work led us to conclude that FN, when used in a chiropractic context, is probably a pseudoscientific approach.

Le système olfactif conserve une remarquable capacité à renouveler certaines de ses populations cellulaires tout au long de la vie animale. Les progeniteurs des neurones sensoriels de l'épithélium olfactif sont produits localement, tandis que les précurseurs neuronaux qui donnent naissance aux intemeurones du bulbe olfactif (BO) sont générés dans la zone sous-ventriculaire et doivent migrer une longue distance avant d'atteindre le BO. Dans le BO adulte, ces précurseurs neuronaux se différencient en types neuronaux distincts, incluant les cellules GABAergiques situées dans la couche granulaire et divers groupes de neurones dans la couche glomérulaire, incluant des intemeurones GABAergiques et dopaminergiques, en plus d'autres sous types neuronaux exprimant la calrétinine et la calbindine. Bien que le rôle de l'activité sensorielle dans l'intégration et/ou la survie des cellules nouvellement générées dans le système olfactif soit bien établi, très peu est connu à propos de comment l'activité induite par des odeurs affecte la spécification du phénotype des cellules nouvellement générées, ou le maintient de celui-ci dans les populations neuronales générées chez l'adulte déjà existantes. Pour investiguer la possibilité que l'activité sensorielle puisse jouer un rôle dans ces processus, nous avons effectué une occlusion nasale unilatérale sur des souris adultes avant et après l'intégration de cellules nouvellement générées dans le réseau fonctionnel. Nous démontrons que la privation sensorielle diminue non seulement le nombre de cellules nouvellement générées dans le BO, mais réduit aussi la densité des cellules granulaires et périglomérulaires générées avant l'occlusion nasale. Nous montrons aussi que l'activité sensorielle joue un rôle important dans l' acquisition et le maintient du phénotype dopaminergique, mais pas pour les phénotypes GABAergique, calrétinine+ ou calbindine+. Nos données révèlent que l'activité induite par les odeurs est importante pour la survie des intemeurones bulbaires nouveau-nés ou déjà existants générés à l'âge adulte et suggèrent que ces populations chémospécifiques sont différemment affectées par la privation sensorielle.

Les hormones thyroïdiennes sont essentielles au bon développement du système nerveux central. Ce dernier est très vulnérable à toute déficience en hormones thyroïdiennes, spécialement à la période périnatale précoce où il dépend entièrement du transfert de la part de la mère. Toute réduction du taux d’hormones thyroïdiennes chez la mère ou le retrait précoces du foetus par la naissance prématurée peut avoir d’importants effets néfastes sur la formation du cerveau de la progéniture à court et long terme. Malgré l’état actuel des connaissances concernant l’effet de la carence en hormones thyroïdiennes sur le développement et la fonction du système nerveux central, leur influence sur les circuits nerveux qui régulent le système cardio-respiratoire reste méconnue. Nous proposons que les hormones thyroïdiennes au cours de la période périnatale du rat soient nécessaires au bon développement du réseau neuronal responsable du contrôle cardio-respiratoire. Afin de tester cette hypothèse, nous avons reproduit un modèle d’hypothyroïdisme expérimental par l’exposition de la femelle sur l’entièreté de la gestation à l’agent anti-thyroïdien méthimazole (MMI). L’évaluation des effets sur la commande respiratoire centrale, la ventilation, la réponse à l’hypoxie et l’inhibition cardio-respiratoire par stimulation du chémoréflexe laryngé a été divisée sur différentes tranches d’âge (jours postnataux : P1-P4-P15). Le traitement de MMI réduit le rythme respiratoire produit centralement dans les premiers jours de vie. Un effet âge dépendant du traitement est présent sur la ventilation de l’animal entier et sa réponse à l’hypoxie. L’inhibition cardio-respiratoire est augmentée chez les animaux déficients en hormones thyroïdiennes lors de la stimulation du chémoréflexe laryngé. L’activation importante du système GABAergique est au coeur des conséquences observées. Enfin, nous proposons que les cellules de type «microglie» pourraient moduler le développement du réseau neuronal de contrôle respiratoire en réponse aux hormones thyroïdiennes. En culture cellulaire, ses fonctions sont augmentées par l’exposition à l’hormone T3 et l’effet dépend du micro-environnement. Nous concluons que les hormones thyroïdiennes sont nécessaires pour la mise en place du système nerveux de contrôle respiratoire et autonome. / Thyroid hormones are essential for the normal development of the central nervous system. The latter presents a high vulnerability to any thyroid hormones deficiency, especially in the early stages of perinatal development, when the mother is the only source for the foetus. At that time, any maternal hypothyroidism or premature birth can alter thyroid hormones supply and compromise brain functions on short and long term. Despite the current state of knowledge concerning the effect of thyroid hormone deficiency on the development and function of the central nervous system, their influence on the nervous circuits that regulate the cardiorespiratory system remains unknown. We propose that thyroid hormones during the perinatal period are necessary for the proper development of the neural network responsible for cardiorespiratory control. To test this hypothesis, we reproduced a model of experimental hypothyroidism by exposing the pregnant dams over the entire gestation to the anti-thyroid agent, methimazole (MMI). Effects of the treatment were evaluated on central respiratory command, ventilation, hypoxic response and cardiorespiratory inhibition by laryngeal chemoreflex stimulation, across multiple age groups (P1-P4-P15). MMI treatment reduces the central respiratory rhythm in the first days of life. An age-dependent effect was noted on whole animal ventilation and hypoxic response. Cardiorespiratory inhibition following laryngeal chemoreflex stimulation is increased in thyroid hormones deficient pups. The enhanced GABAergic system activation is a major player in the consequences observed here. Finally, we proposed that microglia could modulate development of the neuronal respiratory control network in response to thyroid hormones. Using cell culture, we demonstrated that their functions are increased by the exposure to T3 and the effect is mediated by the surrounding microenvironment. We conclude that thyroid hormones are necessary for the proper establishment of the respiratory and autonomic nervous control systems.

Tableau d’honneur de la Faculté des études supérieures et postdoctorales, 2008-2009 / Suite aux traumatismes crâniens pénétrants, le cerveau devient graduellement hyperexcitable et génère des activités paroxystiques spontanées. Les mécanismes qui sous-tendent l’épileptogénèse demeurent cependant peu connus. La ligne directrice de nos travaux consiste en l'hypothèse que la diminution de l'activité corticale engendrée par la déafférentation déclenche des mécanismes homéostatiques agissant tant au niveau cellulaire qu’au niveau du réseau cortical, et qui mènent à une excitabilité neuronale accrue culminant en crises d’épilepsie. Nous avons testé cette hypothèse chez des chats adultes, lors de différents états de vigilance ou sous anesthésie, ayant subits une déafférentation partielle du gyrus suprasylvien. Nous avons évalué les effets de la déafférentation corticale aigue et chronique sur la survie des neurones et des cellules gliales et nous avons investigué comment la privation chronique d'afférences neuronales pourrait modifier les propriétés du réseau cortical et déclencher des crises d’épilepsie. Après la déafférentation du gyrus suprasylvien, les neurones situés dans les couches corticales profondes, en particulier les neurones inhibiteurs GABAérgiques, dégénèrent progressivement et parallèlement à une fréquence croissante des activités paroxystiques, notamment pendant le sommeil à ondes lentes. La privation chronique d'afférences neuronales et la perte de neurones activent les mécanismes homéostatiques de plasticité qui favorisent une plus grande connectivité neuronale, une efficacité plus élevée des connexions synaptiques excitatrices et des changements des propriétés neuronales intrinsèques. Ensemble, ces facteurs favorisent une excitation accrue du réseau cortical. L'activité corticale spontanée, mesurée par les taux moyens de décharge, augmente progressivement, en particulier pendant le sommeil à ondes lentes, caractérisé par des périodes silencieuses alternant avec des périodes actives. Ceci soutient, en outre, notre hypothèse concernant la participation des mécanismes de plasticité homéostatique. La dégénération des neurones des couches corticales profondes produit des changements importants dans la distribution laminaire de l'activité neuronale, qui est déplacée vers les couches plus superficielles, dans la partie déafferenté du gyrus. Ce changement dans la distribution de profils de profondeurs de décharges neuronales modifie également le déclenchement de l'activité corticale spontanée. Dans le cortex normal et dans la partie relativement intacte du gyrus suprasylvien, l'activité corticale est générée dans les couches corticales profondes. Pourtant, dans le cortex chroniquement déafferenté, l'oscillation lente et les activités ictales sont générées dans les couches superficielles et puis diffusent vers les couches plus profondes. Le traumatisme cortical induit également une importante gliose réactive et une altération de la fonction normale des cellules gliales, ce qui cause l’enlèvement dysfonctionnel du K+ extracellulaire et qui augmente l'excitabilité des neurones favorisant ainsi la génération d’activités paroxystiques. En conclusion, les mécanismes de plasticité homéostatique déclenchés par le niveau diminué d'activité dans le cortex déafferenté produisent une hyperexcitabilité corticale incontrôlable et génèrent finalement les crises d’épilepsie. Dans ces conditions, l’augmentation de l'activité corticale plutôt que la diminution avec des médicaments antiépileptiques pourrait être salutaire pour empêcher le développement de l'épileptogenèse post-traumatique. / After penetrating cortical wounds, the brain becomes gradually hyperexcitable and generates spontaneous paroxysmal activity, but the progressive mechanisms of epileptogenesis remain virtually unknown. The guiding line of our experiments was the hypothesis that the reduced cortical activity following deafferentation triggers homeostatic mechanisms acting at cellular and network levels, leading to an increased neuronal excitability and finally generating paroxysmal activities. We tested this hypothesis either in anesthetized adult cats, or during natural sleep and wake, using the model of partially deafferented suprasylvian gyrus to induce posttraumatic epileptogenesis. We evaluated the effects of acute and chronic cortical deafferentation on the survival of neurons and glial cells and how long-term input deprivation could shape up the properties of neuronal networks and the initiation of spontaneous cortical activity. Following cortical deafferentation of the suprasylvian gyrus, the deeply laying neurons, particularly the inhibitory GABAergic ones, degenerate progressively in parallel with an increased propensity to paroxysmal activity, mainly during slow-wave sleep. The chronic input deprivation and the death of neurons activate homeostatic plasticity mechanisms, which promote a gradual increased neuronal connectivity, higher efficacy of excitatory synaptic connections and changes in intrinsic cellular properties favoring increased excitation. The spontaneous cortical activity quantified by means of firing rate augments also progressively, particularly during slow-wave sleep, characterized by periods of silent states alternating with periods of active states, which supports furthermore our hypothesis regarding the involvement of homeostatic plasticity mechanisms. The degeneration of neurons in the deep cortical layers generates important changes in the laminar distribution of neuronal activity, which is shifted from the deeper layers to the more superficial ones, in the partially deafferented part of the gyrus. This change in the depth profile distribution of firing rates modifies also the initiation of spontaneous cortical activity which, in normal cortex, and in the relatively intact part of the deafferented gyrus, is initiated in the deep cortical layers. Conversely, in late stages of the undercut, both the cortical slow oscillation and the ictal activity are initiated in the more superficial layers and then spread to the deeper ones. Cortical trauma induces also an important reactive gliosis associated with an impaired function of glial cells, responsible for a dysfunctional K+ clearance in the injured cortex, which additionally increases the excitability of neurons, promoting the generation of paroxysmal activity. We conclude, that the homeostatic plasticity mechanisms triggered by the decreased level of activity in the deafferented cortex, generate an uncontrollable cortical hyperexcitability, finally leading to seizures. If this statement is true, augmenting cortical activity rapidly after cortical trauma rather than decreasing it with antiepileptic medication, could prove beneficial in preventing the development of posttraumatic epileptogenesis.

La ligne directrice de nos expériences a été l'hypothèse que l'apparition et/ou la persistance des fluctuations de longue durée entre les états silencieux et actifs dans les réseaux néocorticaux et une excitabilité neuronale modifiée sont les facteurs principaux de l'épileptogenèse, menant aux crises d’épilepsie avec expression comportementale. Nous avons testé cette hypothèse dans deux modèles expérimentaux différents. La déafférentation corticale chronique a essayé de répliquer la déafférentation physiologique du neocortex observée pendant le sommeil à ondes lentes. Dans ces conditions, caractérisées par une diminution de la pression synaptique et par une incidence augmentée de périodes silencieuses dans le système cortico-thalamique, le processus de plasticité homéostatique augmente l’excitabilité neuronale. Par conséquent, le cortex a oscillé entre des périodes actives et silencieuses et, également, a développé des activités hyper-synchrones, s'étendant de l’hyperexcitabilité cellulaire à l'épileptogenèse focale et à des crises épileptiques généralisées. Le modèle de stimulation sous-liminale chronique (« kindling ») du cortex cérébral a été employé afin d'imposer au réseau cortical une charge synaptique supérieure à celle existante pendant les états actifs naturels - état de veille ou sommeil paradoxal (REM). Dans ces conditions un mécanisme différent de plasticité qui s’est exprimé dans le système thalamo-corticale a imposé pour des longues périodes de temps des oscillations continuelles entre les époques actives et silencieuses, que nous avons appelées des activités paroxysmiques persistantes. Indépendamment du mécanisme sous-jacent de l'épileptogenèse les crises d’épilepsie ont montré certaines caractéristiques similaires : une altération dans l’excitabilité neuronale mise en évidence par une incidence accrue des décharges neuronales de type bouffée, une tendance constante vers la généralisation, une propagation de plus en plus rapide, une synchronie augmentée au cours du temps, et une modulation par les états de vigilance (facilitation pendant le sommeil à ondes lentes et barrage pendant le sommeil REM). Les états silencieux, hyper-polarisés, de neurones corticaux favorisent l'apparition des bouffées de potentiels d’action en réponse aux événements synaptiques, et l'influence post-synaptique d'une bouffée de potentiels d’action est beaucoup plus importante par rapport à l’impacte d’un seul potentiel d’action. Nous avons également apporté des évidences que les neurones néocorticaux de type FRB sont capables à répondre avec des bouffées de potentiels d’action pendant les phases hyper-polarisées de l'oscillation lente, propriété qui peut jouer un rôle très important dans l’analyse de l’information dans le cerveau normal et dans l'épileptogenèse. Finalement, nous avons rapporté un troisième mécanisme de plasticité dans les réseaux corticaux après les crises d’épilepsie - une diminution d’amplitude des potentiels post-synaptiques excitatrices évoquées par la stimulation corticale après les crises - qui peut être un des facteurs responsables des déficits comportementaux observés chez les patients épileptiques. Nous concluons que la transition incessante entre des états actifs et silencieux dans les circuits cortico-thalamiques induits par disfacilitation (sommeil à ondes lentes), déafférentation corticale (épisodes ictales à 4-Hz) ou par une stimulation sous-liminale chronique (activités paroxysmiques persistantes) crée des circonstances favorables pour le développement de l'épileptogenèse. En plus, l'augmentation de l’incidence des bouffées de potentiels d’actions induisant une excitation post-synaptique anormalement forte, change l'équilibre entre l'excitation et l'inhibition vers une supra-excitation menant a l’apparition des crises d’épilepsie. / The guiding line in our experiments was the hypothesis that the occurrence and / or the persistence of long-lasting fluctuations between silent and active states in the neocortical networks, together with a modified neuronal excitability are the key factors of epileptogenesis, leading to behavioral seizures. We addressed this hypothesis in two different experimental models. The chronic cortical deafferentation replicated the physiological deafferentation of the neocortex observed during slow-wave sleep (SWS). Under these conditions of decreased synaptic input and increased incidence of silent periods in the corticothalamic system the process of homeostatic plasticity up-regulated cortical cellular and network mechanisms and leaded to an increased excitability. Therefore, the deafferented cortex was able to oscillate between active and silent epochs for long periods of time and, furthermore, to develop highly synchronized activities, ranging from cellular hyperexcitability to focal epileptogenesis and generalized seizures. The kindling model was used in order to impose to the cortical network a synaptic drive superior to the one naturally occurring during the active states - wake or rapid eye movements (REM) sleep. Under these conditions a different plasticity mechanism occurring in the thalamo-cortical system imposed long-lasting oscillatory pattern between active and silent epochs, which we called outlasting activities. Independently of the mechanism of epileptogenesis seizures showed some analogous characteristics: alteration of the neuronal firing pattern with increased bursts probability, a constant tendency toward generalization, faster propagation and increased synchrony over the time, and modulation by the state of vigilance (overt during SWS and completely abolished during REM sleep). Silent, hyperpolarized, states of cortical neurons favor the induction of burst firing in response to depolarizing inputs, and the postsynaptic influence of a burst is much stronger as compared to a single spike. Furthermore, we brought evidences that a particular type of neocortical neurons - fast rhythmic bursting (FRB) class - is capable to consistently respond with bursts during the hyperpolarized phase of the slow oscillation, fact that may play a very important role in both normal brain processing and in epileptogenesis. Finally, we reported a third plastic mechanism in the cortical network following seizures - a decreasing amplitude of cortically evoked excitatory post-synaptic potentials (EPSP) following seizures - which may be one of the factors responsible for the behavioral deficits observed in patients with epilepsy. We conclude that incessant transitions between active and silent states in cortico-thalamic circuits induced either by disfacilitation (sleep), cortical deafferentation (4-Hz ictal episodes) and by kindling (outlasting activities) create favorable circumstances for epileptogenesis. The increase in burst-firing, which further induce abnormally strong postsynaptic excitation, shifts the balance of excitation and inhibition toward overexcitation leading to the onset of seizures.

La maladie d'Alzheimer (MA) est la maladie neurodégénérative la plus courante et la cause prédominante de la démence sénile (caractérisé par une perte de mémoire et de raisonnement) et du déclin cognitif. Elle résulte d'une dégénérescence des neurones et d'une atrophie sévère qui commence dans les lobes temporal, pariétal et frontal et dans le gyrus cingulaire, puis dans des régions sous-corticales telles que l'hippocampe et le noyau de Meynert. Des observations récentes chez les patients atteints de la MA ont fait état d'une activité cérébrale anormale, commune à d'autres troubles neurologiques avant la perte des neurones. L'hyperexcitabilité neuronale se manifeste tôt dans la MA, ce qui entraîne une hyperactivité corticale et hippocampique et parfois même une activité épileptiforme et des crises chez la souris et l'homme. Cependant, les mécanismes sous-jacents à l'hyperexcitabilité dans le cerveau de la maladie d'Alzheimer restent obscurs. Une hypothèse importante suggère que l'accumulation d'amyloïde-β perturbe la signalisation inhibitrice médiée par le GABA[indice A]. Le vieillissement normal est également associé à un déclin des fonctions cognitives, indépendamment de tout trouble neurodégénératif. Les causes du déclin cognitif associé au vieillissement (DCAV) sont multiples, mais le facteur clé est l'équilibre entre l'excitation et l'inhibition synaptiques. Comme dans le cas de la maladie d'Alzheimer, une hyperactivité neuronale dans l'hippocampe, une région du cerveau impliquée dans la formation et la rétention de la mémoire, ou une absence de désactivation du réseau du mode par défaut (DMN) ont été décrites dans les troubles cognitifs associés au vieillissement. Pourtant, dans le cortex préfrontal, une région du cerveau cruciale pour les fonctions exécutives, une réduction manifeste de la ramification dendritique se produit avec le vieillissement, entraînant une diminution de la transmission synaptique excitatrice et une augmentation de l'entrée inhibitrice. Les études présentées dans cette thèse visent à identifier les altérations de la transmission synaptique conduisant aux déficits cognitifs associés à la MA et à l'ARCD mais visent également à dévoiler les mécanismes potentiels sous-jacents à l'hyperactivité neuronale. Dans la MA, les résultats présentés ici montrent une perte de fonction de l'extrudeur de chlorure neuronal KCC2, responsable du maintien de la robustesse de l'inhibition médiée par le GABA[indice A]. La restauration de KCC2 chez les souris porteuses de mutations liées à la maladie d'Alzheimer a permis d'inverser les déficits de mémoire spatiale et les dysfonctionnements sociaux, reliant la dyshoméostasie des chlorures au déclin cognitif lié à la maladie d'Alzheimer. Avec le vieillissement normal, un sous-ensemble de souris a développé des déficits de mémoire non spatiale, un comportement de type anxieux et un dysfonctionnement social. Dans ce sous-ensemble de souris âgées atteintes de troubles cognitifs, les niveaux de protéines synaptiques inhibitrices clés étaient élevés dans le cortex préfrontal médian (CPM). L'activation optogénétique des neurones GABAergiques du CPM a modifié le comportement des jeunes souris et a reproduit certaines des déficiences cognitives observées chez les vieilles souris souffrant de troubles cognitifs. D'autre part, lorsque la stimulation optogénétique a été utilisée pour générer un modèle d'hyperactivité neuronale soutenue et chronique dans l'hippocampe de jeunes souris, les niveaux de protéines synaptiques excitatrices et inhibitrices ont été réduits, ce qui indique une perturbation générale de la transmission synaptique. Enfin, et surtout, lorsque l'on compare les protéines modifiées lors d'une stimulation optogénétique chronique chez des souris de type sauvage à celles modifiées par des mutations et des pathologies dans les modèles de la maladie d'Alzheimer, seules quelques protéines sont exprimées différemment. Ces résultats suggèrent que l'hyperactivité neuronale pourrait contribuer directement à la perturbation de la transmission synaptique et à la neuropathologie liée à la MA. En résumé, le déclin cognitif peut se produire avec une inhibition à la fois exagérée et diminuée. Ces deux voies opposées, la première étant observée dans le déclin cognitif lié à l'âge et la seconde étant typique de la MA, perturbent de manière unique le fonctionnement normal du cerveau, ce qui entraîne à son tour un déclin cognitif. Une appréciation de ces résultats peut avoir des implications pour les interventions thérapeutiques dans les deux conditions. Dans l'ensemble, les travaux présentés dans cette thèse soulignent non seulement la contribution de l'altération de la transmission inhibitrice dans le développement du déclin cognitif dans la MA et le vieillissement, mais décrivent également l'implication de l'hyperactivité neuronale dans la perturbation des synapses et la neurodégénération. / Alzheimer's disease (AD) is the most common neurodegenerative disorder and the predominant cause of senile dementia (characterized by a loss of memory and reasoning) and cognitive decline. It results from neuron degeneration and severe atrophy initiating from the temporal, parietal and frontal lobe, the cingulate gyrus and the hippocampus following by subcortical regions such as the the nucleus basalis of Meynert. Recent observations have reported an abnormal brain activity in AD patients, common to other neurological disorders prior to the neuron loss. Neuronal hyperexcitability manifests early in AD which leads to cortical and hippocampal hyperactivity and sometimes even epileptiform activity and seizures in mice and humans. However, the mechanisms underlying hyperexcitability in the AD brain remains elusive. A prominent hypothesis suggests that amyloid-β accumulation disrupts GABA[subscript A]-mediated inhibitory signaling. Normal aging is associated also with a decline in cognitive function independently of any neurodegenerative disorder. The causes of aging associated cognitive decline (ASCD) are multifaceted but a key factor is the imbalance between synaptic excitation and inhibition. Similar to AD, neuronal hyperactivity in the hippocampus, a brain region involved in memory formation and retention, or failure of deactivation of the Default Mode Network (DMN) has been described in ASCD. Yet, in the prefrontal cortex, a brain region crucial for executive functions, an overt reduction in the dendritic branching occurs with aging resulting in diminished excitatory synaptic transmission together with an increase in the inhibitory input. The studies presented in this thesis aim to identify alterations in synaptic transmission leading to cognitive deficits associated with AD and ARCD but also aim to unveil potential mechanisms underlying neuronal hyperactivity. In AD, the results presented here show a loss of function of the neuronal chloride extruder KCC2, responsible for maintaining the robustness of GABA[subscript A]-mediated inhibition. Restoring KCC2 in mice carrying AD-linked mutations reversed spatial memory deficits and social dysfunction linking chloride dyshomeostasis with AD-related cognitive decline. With normal aging, a subset of mice developed non-spatial memory impairments, anxiety-like behavior, and social dysfunction. In this subset of cognitively impaired old mice, the levels of key inhibitory synaptic proteins were elevated within the medial prefrontal cortex (mPFC). Activating mPFC GABAergic neurons optogenetically altered the behavior of young mice and mimicked some of the cognitive impairments found in the old, cognitively impaired mice. On the other hand, when optogenetic stimulation was used to generate a model of sustained, chronic neuronal hyperactivity in the hippocampus of young mice, both excitatory and inhibitory synaptic proteins levels were reduced pointing to a general disruption of synaptic transmission. Finally, and more importantly, when we compared the proteins altered upon chronic optogenetic stimulation in wild-type mice to that altered due to mutations and pathology in AD models, only a few proteins where differently expressed. These results suggest that neuronal hyperactivity could contribute directly to the disruption of synaptic transmission and the neuropathology linked to AD. To sum up, cognitive decline can occur with both exaggerated and diminished inhibition. These two opposing paths, with the first seen in age-related cognitive decline, and the second being typical to AD, uniquely disrupt normal brain functioning which in turn leads to cognitive decline. An appreciation of these findings can have implications for therapeutic interventions in the two conditions. Taken together, the work presented in this thesis not only highlights the contribution of altered inhibitory transmission in the development of cognitive decline in AD and aging, but also describes the involvement of neuronal hyperactivity in synapse disruption and neurodegeneration.

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