Proefschrift Universiteit van Amsterdam. / Auteursnaam op omslag: Dorien Nieman. Met lit. opg. - Met samenvatting in het Nederlands.

Proefschrift Universiteit Maastricht. / Met lit. opg. - Met samenvatting in het Nederlands.

Das Auftreten neurologischer Defizite bei Patienten mit der Diagnose Koronare Herzkrankheit (KHK) ist bekannt. Als Ursachen werden lange Ischämiezeiten und Mikroluftembolien (Bubbles) während einer Aorto-Koronaren-Venenbypass- Operation (ACVB-Operation) angenommen Patienten, die der kardiologischen Intervention mittels Perkutaner Transluminaler Koronarer Angioplastie (PTCA / PCI) zugeführt werden, zeigen ebenfalls neurologische Defizite. Bisher waren neurokognitive Veränderungen in der kardiologischen Rehabilitation nur Gegenstand sehr weniger Studien. Über den zeitlichen Verlauf während der Anschlussheilbehandlung (AHB) wurden noch keine Untersuchungen durchgeführt. Aus diesem Grund beschäftigt sich diese Arbeit mit der Testung des neurologischen Status der Patienten mit einer KHK bei Aufnahme und Entlassung aus der Rehabilitation. Es sollte geklärt werden, ob und in welchem Ausmaß kognitive Defizite bestehen und wie sich diese über den Zeitraum der Rehabilitation verändern. Dazu sieht die Studie einen Vergleich zwischen zwei Kohorten vor. Die erste Gruppe setzt sich aus Patienten zusammen, die mittels PTCA versorgt wurden. Die zweite Gruppe schließt einer ACVB-Operation zugeführte Herzpatienten ein. Dass KHK-Patienten neurokognitive Defizite aufweisen hat sich in den Studienergebnissen bestätigt. Sowohl die PCI-Kohorte, als auch die ACVB-Gruppe zeigte bei Aufnahme neurokognitive Leistungseinschränkungen in Form unterdurchschnittlicher Testergebnisse. Die Hypothese, dass im Rahmen einer AHB eine Verminderung neurokognitiver Leistungseinschränkungen und bessere Testresultate bei Entlassung erzielt werden, wurde widerlegt. Die Annahme, dass PCI-Patienten geringere kognitive Defizite und bessere Testleistungen bei Aufnahme und Entlassung verzeichnen als ACVB-Patienten trifft nicht zu. Die Vermutung, dass ACVB-Patienten ausgeprägtere neurologische Leistungseinschränkungen und schlechtere Testresultate bei Aufnahme und Entlassung aufzeigen, hat sich nicht bewahrheitet. / The appearance of cognitive decline under patients with coronary artery disease is already known. Reasons are long ischemia and micro-aeroembolism during coronary artery bypass grafting. Patients treated by PCI also shown neurocognitive impairment. So far cognitive changes during rehabilitation were not evaluated in many surveys. There was no study concerning the time dependent change during cure. Because of this reason this study copes with testing the neurological status of patients with coronary artery disease at the beginning and at the end of rehabilitation. The survey should resolve the dimension and the time dependent change in term of rehabilitation. For that reason this survey includes a comparison between PCI and ACVB group. In result PCI as well as ACVB group were tetsted with bad cognitive accomplishment. In contrast, we disproved the hypothesis that neurocognitive decline improves during rehabilitation. The assumption that PCI patients show better test results than the ACVB patients couldn´t approved in this survey.

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Die Ursachen für genetisch bedingte neurologische Entwicklungsstörungen sind sehr vielfältig. Aufgrund der heterogenen und unspezifischen klinischen Präsentation ist eine eindeutige Diagnosestellung durch eine rein klinische Beschreibung selten möglich. Eine frühzeitige und effiziente Diagnosestellung erspart den Betroffenen und auch dem Gesundheitssystem unnötige Untersuchungen und Krankenhausaufenthalte und verbessert die prognostischen und therapeutischen Möglichkeiten. Mit Hilfe der massiven Parallelsequenzierung, der Next-Generation-Sequencing Technologie, sind in den letzten Jahren bereits über tausend krankheitsassoziierte Gene für NDD identifiziert worden. Weltweit werden mittels der Sequenzierung und Auswertung von tausenden Exomen betroffener Menschen große Studien zur Identifizierung neuer valider Kandidatengene durchgeführt. Die Zahl valider Kandidatengene bleibt, im Vergleich zum Aufwand, jedoch hinter den Erwartungen zurück. Am Institut für Humangenetik Leipzig wird daher von jedem Fall einer neurologischen Entwicklungsstörung, soweit Material und Einwilligung der Betroffenen vorhanden sind, ein Trio-Exom sequenziert. Das bedeutet, dass die Exome der Eltern oder der Geschwister mit dem Exom des betroffenen Menschen verglichen werden. Somit ist es möglich, Varianten in bereits bekannten krankheitsassoziierten Genen zu finden und folgend eine genetische Diagnose zu stellen. Wenn in dieser Routinediagnostik keine Diagnosestellung möglich war, analysierte ich die Trio-Exome erneut auf Forschungsbasis, um mögliche, bisher noch nicht bekannte neue Kandidatengene zu finden, welche die Erkrankungen der Betroffenen erklären können. Um die Masse an Kandidatengenvarianten einzugrenzen, eine Vergleichbarkeit von verschiedenen Kandidatengenvarianten zu schaffen und die wissenschaftlichen Ressourcen bestmöglich zu nutzen, entwickelte ich einen Kandidatengenscore zur Priorisierung jeder einzelnen Variante. Dieser Score besteht aus 4 Übergruppen zusammengesetzt aus 12 verschiedenen Parametern, welche die Eigenschaften des konkreten Vererbungsmodus, des einzelnen Gens, der spezifischen Variante und Aspekte der Literaturrecherche widerspiegeln. Aus der untersuchten Kohorte von 198 Betroffenen mit neurologischen Entwicklungsstörungen konnten 63 Fälle in der Routinediagnostik mit einer klaren genetischen Diagnose geklärt und in den restlichen ungeklärten Fällen insgesamt 158 Kandidatengenvarianten identifiziert werden. Allein aus den Top 15% (21 Kandidatengene) der gescorten Kandidatengene, wurden bisher bereits 10 Gene als krankheitsverursachend durch Publikationen validiert. Diese Gene sind TANC2, GLS, ACTL6B, GRIN3B, CUX1, UNC13A, GRIA4, MAPK8IP3, CACNB4 und WDFY3. An den Publikationen von TANC2 und WDFY3 arbeitete ich im Zuge meiner Doktorarbeit aktiv als Co-Autor mit. Als Erstautor und als Grundlage dieser publikationsbasierten Dissertation konnte ich ein neues rezessiv-vererbtes Krankheitsbild ausgelöst durch Varianten im GLS-Gen beschreiben: Im Rahmen der wissenschaftlichen Auswertung der Trio-Exome und während der Entwicklung des Kandidatengenscores fielen zwei Fälle mit gleichem Kandidatengen und ähnlicher klinischer Symptomatik auf. Zwei nicht verwandte Kinder von gesunden Eltern besaßen rezessive Varianten im GLS-Gen, welches das Enzym Glutaminase kodiert. Beide Betroffenen verstarben innerhalb des ersten Lebensmonats an einer sich rasch entwickelnden epileptischen Enzephalopathie. Des Weiteren wurden in beiden Fällen verstorbene Geschwisterkinder beschrieben, welche an vergleichbaren Symptomen kurz nach der Geburt verstarben. Da das Enzym Glutaminase ein wichtiger Bestandteil der Glutamin/Glutamat-Homöostase ist und Glutamat einen wichtigen Neurotransmitter des Menschen darstellt, lag die Vermutung nahe, dass eine Störung des Glutamat-Stoffwechsels zu neurologischen Entwicklungsstörungen führen kann. In Zusammenarbeit mit der niederländischen Arbeitsgruppe um Prof. van Hasselt konnten erhöhte Glutaminkonzentrationen in den Trockenblutkarten des Neugeborenenscreenings der beiden verstorbenen Geschwister einer Familie nachgewiesen werden. Ebenfalls war es möglich, die von jeweils einem Elternteil vererbten compound heterozygoten Varianten in beiden Erbanlagen der verstorbenen Geschwister nachzuweisen und das gemeinsame Auftreten beider Varianten im genetischen Code der gesunden Geschwister auszuschließen. Somit konnte durch die Entwicklung des Kandidatengenscores mit Priorisierung der verschiedenen Kandidatengene und Fokussierung auf die vielversprechendsten Gene mit folgender intensiver wissenschaftlicher Evaluation ein neues autosomal rezessives Krankheitsbild beschrieben werden, welches aufgrund von Varianten im GLS-Gen zu einer neonatalen, tödlich verlaufenden Enzephalopathie führt. Mit Hilfe des Kandidatengenscores ist es gelungen, sich auf die überzeugendsten neuen Kandidatengene zu fokussieren, neue wissenschaftliche Kooperationen zu knüpfen und hierdurch die Liste an validen krankheitsassoziierten Genen, wie zum Beispiel des GLS-Gens, zu erweitern. Der Kandidatengenscore wird weiterhin am Institut für Humangenetik Leipzig erfolgreich eingesetzt.

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<p>ZIEL:<br>Untersuchung des Auftretens von In-Stent-Restenosen (ISR) nach stentgeschützter perkutaner transluminaler Angioplastie intrakranieller Stenosen.</p><p> METHODEN:<br> In diese retrospektive Langzeit-Follow-up-Studie wurden konsekutiv 46 Patienten mit insgesamt 49 intrakraniellen Stenosen eingeschlossen, die im Zeitraum von August 2003 bis Juli 2010 mittels Stentangioplastie behandelt wurden. Der Nachbeobachtungszeitraum erstreckte sich bis Februar 2011. Die Quantifizierung der Stenosen erfolgte an angiografischen Bildern. Als ISR wurde eine erneute Stenose >50% innerhalb des Stents oder unmittelbar (d.h. innerhalb von 5mm) neben dem Stent und einem absoluten Lumenverlust von >20% definiert. Die Mittelwerte der Stenosegrade zu unterschiedlichen Zeitpunkten wurden mit dem t-Test für abhängige Stichproben verglichen. Die ISR-freie Überlebenswahrscheinlichkeit wurde mit der Kaplan-Meier-Kurve untersucht und Kurvenvergleiche für Untergruppen erfolgten mit dem Log-Rang-Test.</p><p> ERGEBNISSE:<br> Die mediane Follow-up-Dauer betrug sieben Monate (Spannweite: ein Tag-75 Monate, Interquartilsabstand: 20,25 Monate, Mittelwert: 17,4 Monate). Zwei Patienten verstarben an peri- bzw. post-prozeduralen Komplikationen (eine intrakranielle Blutung aufgrund einer Dissektion mit einem arteriovenösen Shunt und eine Reperfusionsblutung). Sechs Patienten mit sieben behandelten Stenosen verstarben innerhalb des Beobachtungszeitraums ohne bekannte Todesursache. Es gab für 57% der Stenosen mindestens eine Bildgebung im Verlauf. Die 1-Jahres-ISR-freie Überlebenswahrscheinlichkeit für das Gesamtkollektiv lag bei 69%. Insgesamt traten acht ISR auf; sieben davon innerhalb der ersten acht Monate nach Stentplatzierung. Mittels Log-Rang-Test wurde eine signifikant niedrigere 8-Monats-ISR-freie Überlebenswahrscheinlichkeit in der Gruppe der ≤55-jährigen Patienten im Vergleich zu >55-jährigen Patienten (13% versus 79%, p=0,002) ermittelt. Für Patienten ohne eine arterielle Hypertonie resultierte eine signifikant niedrigere 7-Monats-ISR-freie Überlebenswahrscheinlichkeit und eine höhere für Patienten mit einer arteriellen Hypertonie (0% versus 81%, p=0,006). Nur zwei von acht Patienten zeigten zum Zeitpunkt der ISR-Diagnose Symptome. Die Zunahme einer ISR bis zum Gefäßverschluss bei einem Patienten mit einem angiografisch dokumentierten suffizienten Kollateralkreislauf verlief ohne Symptome.</p><p> SCHLUSSFOLGERUNG:<br> Gerade innerhalb der ersten Monate nach stentgeschützter perkutaner transluminaler Angioplastie sind engmaschige Verlaufskontrollen wichtig. Die Festsetzung der Zeitpunkte für Verlaufskontrollen sollte dabei nicht allein auf einer eventuell vorhandenen klinischen Symptomatik basieren. Möglicherweise bilden ≤55-jährige Patienten und Patienten ohne eine arterielle Hypertonie mit höherer Wahrscheinlichkeit eine ISR. ISR können im zeitlichen Verlauf sowohl zu- als auch abnehmen. Der Progress einer ISR bis zum vollständigen Gefäßverschluss kann im Fall einer ausreichenden intrakraniellen Kollateralgefäßversorgung asymptomatisch verlaufen. Somit könnte der zusätzlichen Evaluation des Kollateralstatus in der Verlaufsbeurteilung von ISR ein wichtiger Stellenwert zukommen.</p>