Les neurones dans les zones corticales sup´erieures, telles que le cortex pr´efrontal, r´epondent `a unelarge gamme de variables sensorielles et motrices et affichent donc ce qu’on appelle une s´electivit´emixte. L’information repr´esent´ee par ces zones, ainsi que la fa¸con dont elles la repr´esentent, sonttr`es mal comprises du fait de la diversit´e et de la complexit´e des r´eponses unicellulaires. Dansla premi`ere partie de la pr´esente th`ese, nous introduisons une nouvelle technique de r´eductionde dimensionnalit´e, l’analyse en composantes principales dissoci´ees (demixed principal componentanalysis, dPCA). Cette m´ethode permet une extraction automatique des caract´eristiques essentiellesde l’activit´e complexe d’une population. Nous r´eanalysons quatre ensembles de donn´eesenr´egistr´ees dans des esp`eces diff´erentes (rats et macaques), des zones corticales diff´erentes (cortexpr´efrontal et cortex orbitofrontal), et lors de tˆaches exp´erimentales diff´erentes (m´emoire de travailtactile et visuo-spatiale, discrimination et cat´egorisation d’odeurs). Dans chacun de ces cas, ladPCA permet de fournir une visualisation compacte des donn´ees qui synth´etise les caract´eristiquespertinentes de la r´eponse de la population neuronale dans une seule figure. L’activit´e de la populationest d´ecompos´ee en peu de composantes dissoci´ees qui repr´esentent la plus grande partiede la variance des donn´ees et r´ev`elent l’accord dynamique de la population aux stimuli, d´ecisions,r´ecompenses etc. Par rapport aux approches traditionnelles, la dPCA simplifie nettement la visualisationdes donn´ees et r´ev`ele des caract´eristiques essentielles souvent masqu´ees, comme descomposantes majeur de l’activit´e neuronale ind´ependantes de la tˆache sp´ecifique, et le passagesuccessif de composantes en composantes de l’information essentielle `e la tˆache tout au long del’essai.La dPCA confirme donc la pr´esence de r´eponses neuronales fortement structur´ees. Pourtant,il reste `e d´emontrer comment de telles r´eponses peuvent ´emerger de grands r´eseau de neuronesbruyants et non-lin´eaires. Dans la seconde partie, nous nous appuyons sur l’hypoth`ese que lecode de population optimal soit robuste par rapport aux perturbations (comme le mort neuronalou l’´echec de la g´en´eration de potentiels d’action) autant qu’il soit m´etaboliquement efficace. Cecode optimal peut tre r´ealis´e dans des r´eseaux ´equilibrant finement les courants excitatoires etinhibitoires. Nous fixons cet ´equilibre comme cible d’apprentissage et d´erivons alors des r`eglesde plasticit´e synaptique biologiquement plausibles pour les connexions r´ecurrentes ainsi que feedforward,autant dans les r´eseaux avec codage par taux de d´echarge que dans ceux avec codagetemporel. De ces r`egles d’apprentissage, nous obtenons des r´eseaux r´ecurrents auto-organis´es avecune r´eponse de population structur´ee et robuste `e de fortes perturbations. Ces r´eseaux pr´esententnotamment de nombreuses propri´et´es qui sont caract´eristiques d’enregistrements physiologiquesdans les zones corticales sup´erieures, y compris l’irregularit´e des d´echarges selon la loi de Poisson.Cette variabilit´e, loin d’tre du bruit, permet en fait, grˆace `e une coop´eration optimale entreneurones, que les stimuli soient repr´esent´es le mieux possible au niveau de la population. Cesr´esultats sugg`erent que l’´equilibre entre excitation et inhibition, l’hom´eostasie, la plasticit´e enfonction du temps d’occurrence des impulsions, et les statistiques de d´echarge selon Poisson sonttous interd´ependants, et qu’il s’agit de traits caract´eristiques d’un codage optimal et non-redondantprenant en compte chacun des potentiels d’actions sans exception. / Neurons in higher cortical areas, such as the prefrontal cortex, are known to be tuned to avariety of sensory and motor variables, and are therefore said to display mixed selectivity.The diversity and complexity of the respective single-cell responses often obscures whatinformation these areas represent, or how it is represented. The first half of this thesisintroduces a novel dimensionality reduction technique, demixed principal componentanalysis (dPCA), which automatically discovers and highlights the essential features ofcomplex population activities. We reanalyse population data from four datasets comprisingdifferent animals (rats and monkeys), different higher cortical areas (prefrontal cortex,orbitofrontal cortex) and different experimental tasks (tactile and visuospatial workingmemory tasks, odour discrimination and categorization tasks). In each case, dPCA providesa concise way of data visualization that summarizes the relevant features of thepopulation response in a single figure. The population activity gets decomposed into afew demixed components that capture most of the variance in the data, and that highlightthe dynamic tuning of the population to stimuli, decisions, rewards, etc. Comparedwith traditional approaches, dPCA considerably simplifies the visualization of the data.Moreover, dPCA reveals important, but inconspicuous, features that remained unnoticedwith more conventional approaches: these include strong, condition-independent componentsof the neural activity, and the shifting of task-relevant information between differentcomponents, i.e. between firing rate subspaces.How such highly structured population responses, as exposed by dPCA, can emerge inlarge populations of noisy and non-linear single cells is still an open question. In the secondhalf of this thesis we start with the assumption that the optimal neural population code isboth robust to perturbations (like neuronal death or spike failures) and computationallyefficient. Such optimal codes can emerge in networks that exhibit a tight balance betweenexcitatory and inhibitory currents. We use this balance as a target for learning and derivebiologically plausible synaptic plasticity rules in rate- and spiking neural networks for boththe feed-forward and recurrent synaptic connections. The resulting self-organized recurrentneural networks display a highly structured population response, are robust to largedegrees of perturbations and show many signatures of physiological recordings in highercortical areas, including irregular spike-trains with Poisson-like statistics. This variability,however, is not noise: optimal cooperation within the network ensures that input stimuliare perfectly tracked, spike-by-spike, at the level of the population. This result suggeststhat excitatory/inhibitory balance, homeostasis, spike-time dependent plasticity rules andPoisson firing statistics go hand in hand and are signatures of an optimal, non-redundantpopulation code where each single spike counts.

L’hypodynamie-hypokinésie est une situation correspondant à une diminution de l’activité motrice (hypokinésie) couplée à une diminution des charges corporelles (hypodynamie). Chez l’homme, cette situation est retrouvée lors d’une immobilisation, d’un alitement prolongé, d'un séjour en microgravité, ou lors du vieillissement (syndrome d’immobilité). L’hypodynamie-hypokinésie entraine une sévère altération de la performance motrice, notamment de l’équilibre, de la posture et de la locomotion. Cette altération est due à une dégradation du système musculaire (atrophie, changements phénotypiques), mais également à une modification des propriétés fonctionnelles du cortex sensorimoteur (réorganisation corticale, changements d’excitabilité corticale, modifications morphologiques). Si l’altération du système musculaire est bien décrite dans la littérature, les mécanismes impliqués dans la plasticité corticale restent mal connus. Une meilleure compréhension des systèmes mis en jeu dans l’hypodynamie-hypokinésie permettrait de développer des stratégies de prévention et/ou de récupération chez les patients soumis à cette situation. Dans cette optique, un modèle animal est communément utilisé au laboratoire. Il s'agit du modèle d'élévation du train postérieur pendant 14 jours chez le rat. Ainsi, les charges corporelles, s’exerçant habituellement sur les membres postérieurs, sont prévenues et l’activité musculaire limitée. Ce modèle animal reproduit la plupart des effets de l'hypodynamie-hypokinésie décrits chez l'homme.L’objectif de cette étude a été d’explorer les mécanismes de la réorganisation corticale induite par l’hypodynamie-hypokinésie. Notre intérêt s’est plus particulièrement porté sur l’insulin-like growth factor 1 (IGF-1), une protéine ubiquitaire possédant de nombreux rôles au niveau cérébral. En effet, en se fixant à son récepteur, l’IGF-1, parmi une multitude de phénomènes, stimule l’angiogenèse, la neurogenèse, et participe à la plasticité synaptique. De plus, il est reconnu comme étant un acteur central des effets bénéfiques de l’exercice physique au niveau cérébral.Aussi, dans un premier temps, nous avons déterminé les effets de cette hypoactivité sur l’IGF-1 et les voies de signalisation associées dans plusieurs structures impliquées dans la régulation de la performance motrice (cortex sensorimoteur, striatum, cervelet). Nos résultats montrent une sévère diminution des taux d’IGF-1 et de l’activation de la voie PI3K-AKT, et ce spécifiquement dans le cortex sensorimoteur.Dans un second temps, nous avons voulu déterminer si en maintenant le taux d’IGF-1 pendant toute la durée de l’hypodynamie-hypokinésie, il était possible de prévenir la réorganisation corticale et ses conséquences délétères sur le comportement moteur. Pour cela, dans une première partie, notre étude a porté sur le cortex somesthésique et la sensibilité tactile. Nos résultats montrent que l’IGF-1 prévient partiellement la réorganisation corticale et l’altération de la sensibilité tactile induites par l’hypoactivité. Dans une seconde partie, nous nous sommes intéressés à l’analyse du cortex moteur et de la performance motrice. Il apparait qu’un maintien des taux d’IGF-1 prévient une partie de l’altération du système moteur retrouvée en situation d’hypodynamie hypokinésie. Ainsi, l’ensemble de ces données suggère que la diminution des taux d’IGF-1 observée en condition d’hypoactivité joue un rôle clé dans la réorganisation corticale. De plus, notre étude montre qu’une prévention, même partielle, de cette réorganisation corticale peut induire une amélioration fonctionnelle de la performance motrice. / Hypodynamia-hypokinesia is a condition in which the motor activity (hypodynamia) as well as the weight exerted on the lower limbs (hypokinesia) are reduced. In humans, this condition is induced in immobilization, bed-rest, spaceflight or ageing (immobility syndrome) and is characterized by a chronic reduction in neuromuscular activity. This hypoactivity results in a profound alteration of motor task performances, in particular posture, gait and locomotion. These impairments are due to alterations in the muscular system (atrophy, phenotypic changes), but also to plastic changes in neural functions (cortical reorganization, alterations in cortical excitability, morphologic modifications). While degradation of the muscular system is described in the literature, the mechanisms involved in cortical plasticity are still unclear. A better understanding of the systems involved in hypodynamia-hypokinesia would allow the development of preventive and / or recovery strategies for patients affected by this hypoactivity. In this regard, hindlimb unloading is a disuse rodent model in which the elevation of the hindlimbs, during 14 days, prevents the weight to be normally exerted on the hindlimbs and reduces the normal muscular activity, finally causing hypoactivity. Studies performed on this model have shown that hindlimb unloading and human hypoactivity have similar effects. Today, our interest is turned towards insulin-like growth factor 1 (IGF-1), a ubiquitous protein involved in many cerebral functions. Indeed, IGF-1 is known to improve, inter alia, angiogenesis, neurogenesis and to be involved in synaptic plasticity in the whole brain. Moreover, several publications suggest that IGF-1 might mediate the beneficial effects of exercise on the brain.The aim of this study is to characterize the role of IGF-1 in cortical reorganization induced by hindlimb unloading as well as its functional consequences on motor performance. In the first part of the study, we have determined the effects of hindlimb unloading on IGF-1 level and the impact of its downstream main molecular pathways in motor control (sensorimotor cortex, striatum, cerebellum). Our results indicate that hindlimb unloading induces a decrease in IGF-1 level specifically in the sensorimotor cortex. This alteration is associated to a decrease in activation of the PI3K-AKT pathway. The second part of this study is dedicated to the effects of a restoration of IGF-1 levels, during the whole unloading period, on cortical reorganization and behavioral alterations focusing on sensory cortex and tactile sensory discrimination as well as motor cortex and motor performances. Our results show that treatment with IGF-1 partially prevents cortical reorganization and degradation of tactile sensory discrimination. Additionally, it appears that restoration IGF-1 levels prevent some of the effects of hindlimb unloading on the motor system.Taken together, ours results suggest that the decrease in the level of IGF-1 in the sensorimotor cortex during hindlimb unloading plays a key role in the cortical reorganization induced by hypoactivity. Moreover, our study shows that the prevention of this cortical reorganization, even when partial, can induce functional improvement in motor performance.

Des mutations du gène ARX (aristaless-related homeobox gene) ont été identifiées dans un large spectre de désordres neurologiques précoces, incluant ou non des malformations cérébrales, le plus souvent associés à des épilepsies. Il est proposé que le gène ARX, codant pour un facteur de transcription, joue un rôle primordial au cours du développement cérébral, notamment sur la migration des neurones GABAergiques, mais son implication au cours de la mise en place du système nerveux central reste cependant encore mal connue. L’objectif de ce travail a été d’étudier le rôle du gène ARX et les conséquences de ses mutations sur le développement cérébral dans le but de mieux comprendre ces pathologies. Dans un premier temps, nous avons étudié l’effet d’une mutation particulière du gène, la mutation ARX(CGC)7, une expansion polyalanine retrouvée principalement dans des pathologies sans malformation cérébrale mais avec des épilepsies, tels que les syndromes de West ou d’Ohtahara. Des analyses réalisées sur une lignée de souris knock-in pour cette mutation (GCG)7 et sur des rats après électroporation in utero ont montré que la migration neuronale des neurones glutamatergiques et GABAergiques ainsi que la maturation des neurones GABAergiques ne sont pas altérées par cette mutation. De façon intéressante, nos données suggèrent que les épilepsies observées chez les souris knock-in résulteraient plutôt d’une réorganisation du réseau glutamatergique. Etant donné que le gène ARX n’est pas exprimé dans les neurones glutamatergiques, l’ensemble de ce travail suggère donc que les épilepsies chez les souris knock-in pour la mutation (GCG)7 sont la conséquence d’une altération développementale secondaire à la mutation initiale du gène, et ceci aurait d’importantes répercussions thérapeutiques qui requièrent d’avantages d’études. Des expériences nous ont ensuite permis d’étudier l’effet de plusieurs mutations du gène ARX sur la morphologie des interneurones in vitro. Celles-ci ont montré que les mutations d’ARX n’engendrent pas une localisation subcellulaire anormale de la protéine dans les interneurones en culture. De façon intéressante, ces expériences suggèrent que la morphologie des interneurones est altérée seulement par certaines mutations, notamment les mutations P353R et Dup24. Ces données soulignent ainsi l’importance d’étudier de façon spécifique chaque mutation du gène pour expliquer les mécanismes engendrant l’hétérogénéité phénotypique liée aux mutations d’ARX. L’ensemble de ces travaux contribuent à une meilleure compréhension du rôle du gène ARX dans le développement cortical et à une meilleure caractérisation des mécanismes physiopathologiques des désordres neurologiques précoces liés aux mutations de ce gène. / Several mutations in ARX gene (aristaless-related homeobox gene) have been found in a large spectrum of infantile neurological disorders, with or without cerebral malformation, but frequently linked to epilepsy. It has been proposed that ARX, coding for a transcription factor, plays a crucial role in brain development, especially in migrating interneurons, but its involvement in nervous system development still remains to be clarified. The aim of this work has been to study the role of ARX gene and the consequences of ARX mutations on cerebral development in order to better understand these pathologies.We have first investigated the effects of an ARX polyalanine expansion, the mutation (GCG)7, which was found in pathologies without brain malformation but associated to epilepsy, such as West and Ohtahara syndromes. Analysis performed on knock-in mice for this mutation and in utero electroporated rat brains have shown that this mutation doesn’t alter neither glutamatergic and GABAergic neuronal migration, nor GABAergic neuron maturation. Interestingly, our data suggest that epilepsy observed in knock-in mice would result rather from a reorganization of glutamatergic networks. Since ARX gene is not expressed in excitatory neurons, our work suggests that epilepsy observed in knock-in mice is the consequence of developmental alterations secondary to the initial mutation, and this would have crucial therapeutic implications that require additional investigations. In vitro experiments have then allowed us to study the effect of several ARX mutations on interneurons morphology. These experiments have shown no abnormal subcellular localization of ARX protein following transfection of these different mutations in cultured interneurons. Interestingly, our data show that interneuron morphology is altered only by some mutations, particularly the P353R and the Dup24 ARX mutations. Our data underline the importance to study specifically each mutation in order to explain mechanisms generating phenotypic heterogeneity linked to ARX mutations.Taken together, this study contributes to a better understanding of ARX involvement in cerebral development and to a better characterization of pathophysiological mechanisms linked to ARX mutations.

Les cellules souches embryonnaires (ES) murines peuvent être différenciées in vitro en une population homogène de neurones glutamatergiques semblables aux neurones présents dans le cortex in vivo, suite à un traitement par l’acide rétinoïque (AR). Bien que le rôle de l’AR soit bien étudié, les facteurs qui spécifient le destin neuronal ne sont pas connus. Nous montrons ici que Pou3f2 (Brn2) est un facteur essentiel à la différenciation neuronale des cellules ES in vitro. L’utilisation de l’approche de différenciation in vitro associée à des techniques de génomique à haut débit (RNA-seq, ChIP-seq) a permis d’identifier des gènes régulés directement ou indirectement par Brn2. Parmi ces gènes se trouvent Ascl1, Hes5 ou Pou6f1, qui sont des gènes clés dans la neurogenèse. La comparaison de nos données avec des expériences précédemment publiées nous a permis d’identifier un nombre restreint de gènes cibles de Brn2 quelque soit le protocole de différenciation utilisé. Parmi ces gènes se trouve Zic1. Nous montrons que Zic1 coopère avec Brn2 pour spécifier le destin neuronal des cellules ES in vitro. / Mouse embryonic stem (ES) cells can be differentiated in vitro into a highly homogenous population of glutamatergic neurons, similar to those present in the cerebellar cortex by treatment with retinoic acid (RA). While the role of RA in differentiation is well studied, the downstream factors that specify the neural fate of the ES cells are not known. Here we show that Pou3f2 (Brn2), with a known role in neuronal differentiation in vivo, is essential for neuronal differentiation of ES cells in vitro. Using our in vitro differentiation protocol combined with high throughput techniques (RNA-seq, ChIP-seq) we show that Brn2 directly and indirectly regulates a set of target genes with essential roles in neurogenesis such as Ascl1, Hes5 or Pou6f1. Integration of these results with previously published datasets allowed us to identify a core set of Brn2 target genes common to each differentiation model. Amongst these is transcription factor Zic1. We show that Zic1 and Brn2 cooperate to specify the neural fate of RA-treated ES cells in vitro.

A l’heure actuelle, il reste largement à étudier comment le codage sensoriel des signaux vocaux de communication contribue à leur détection et à leur reconnaissance. Peu d’études se sont, en effet, penchées sur le codage des vocalisations au niveau des régions auditives en fonction de l’individu qui les produit et du degré de familiarité avec cet individu. Dans ce cadre, les oiseaux chanteurs sont un bon modèle parce qu’ils utilisent des vocalisations pour interagir et reconnaître leurs congénères et qu’ils possèdent, de plus, un ensemble de régions auditives. Parmi ces régions, le nidopallium caudomedian (NCM), une aire auditive analogue du cortex auditif secondaire chez les mammifères, est actuellement considérée comme une région spécialisée dans le traitement des vocalisations (chants et cris) de l’espèce : les neurones du NCM répondent plus fortement aux vocalisations de l’espèce qu’à celles d’une autre espèce. À partir de là, parce que chez le diamant mandarin, le cri de distance permet aux individus, mâles ou femelles, de reconnaître leur partenaire sexuel, nous avons cherché à savoir si, chez les femelles comme chez les mâles, les neurones du NCM montraient une discrimination dans leurs réponses auditives entre le cri d’individus connus (parmi lesquels figurait le partenaire sexuel) et ceux d’individus inconnus et si ces réponses reflétaient le degré de familiarité de ces vocalisations. Les enregistrements de l’activité des neurones du NCM, chez des diamants mandarins vigiles (grâce à un système de télémétrie) ou anesthésiés, lors de la présentation de cris de distance, ont révélé, chez les femelles vivant en couple et ayant été familiarisées avec un autre couple de diamants mandarins, une plus forte augmentation de l’activité lors de la diffusion des cris d’individus connus, mâles ou femelles, qu’aux cris d’individus inconnus. Une telle augmentation n’a pas été, en outre, observée chez des femelles contrôles qui n’avaient jamais entendu ces mêmes cris auparavant. De plus, ils ont indiqué que le nombre de neurones montrant un fort degré de sélectivité ainsi que la quantité d’information portée par les trains de potentiels d’action étaient plus importants chez les femelles vivant en couple que chez les femelles contrôles. En revanche, chez les mâles, bien que la plupart des neurones montrait des réponses lors de la diffusion des cris, aucune différence n’a été mise en évidence entre les cris d’individus connus et ceux d’inconnus. Nous avons alors cherché à savoir comment, d’un point de vue acoustique, les cris de distance étaient représentés au sein du NCM. En se basant sur une étude comportementale ayant déterminé quelles étaient les caractéristiques acoustiques qui contribuaient à la reconnaissance de ces cris, nous avons cherché à savoir si les neurones du NCM étaient sensibles à ces mêmes caractéristiques acoustiques. Les résultats ont montré que, chez les femelles, la suppression de la fréquence fondamentale et la modification du timbre du cri du partenaire sexuel ou du propre cri de l’oiseau provoquaient une forte diminution des réponses au sein du NCM alors que, chez les mâles, les réponses variaient selon le paramètre modifié et le type de cri présenté. Nos résultats suggèrent donc que, chez le diamant mandarin, le NCM est impliqué dans le codage du cri de distance. Cependant, ils mettent en évidence des différences dans ce codage entre les mâles et les femelles. Chez les femelles, ce codage permet de discriminer entre les cris d’individus connus et ceux d’individus inconnus alors que chez les mâles, son rôle reste à être déterminé. Chez les femelles, l’expérience sociale au travers de la mémorisation des signaux de communication des individus peut donc façonner les propriétés fonctionnelles des neurones d’une aire auditive secondaire. Ces propriétés pourraient donc continuellement subir des changements pour s'adapter à l’environnement social de l’individu. / How sensory signals are encoded in the brain and whether their behavioural relevance affects their encoding are central questions in sensory neuroscience. Studies have consistently shown that behavioural relevance can change the neural representation of sounds in the auditory system, but what occurs in the context of natural acoustic communication where significance could be acquired through social interaction remains to be explored. The zebra finch, a highly social songbird species that forms lifelong pair bonds and uses a vocalization, the distance call, to identify its mate offers an opportunity to address this issue. One auditory area in the songbird telencephalon, the caudo-medial nidopallium (NCM) that is considered as being analogous to the secondary mammalian auditory cortex, has recently emerged as part of the neural substrate for sensory representation of species-specific vocalizations: the activation of NCM neurons is greatest when birds are exposed to conspecific song, as compared to heterospecific song or artificial stimuli. This led us to investigate whether, in the zebra finch, NCM neurons could contribute to the discrimination among vocalizations that differ in their degree of familiarity: calls produced by the mate, by familiar individuals (males or females), or by unfamiliar individuals (males or females). In females, behaviourally relevant calls, i.e. the mate’s call and familiar calls, evoked responses of greater magnitude than unfamiliar calls. This distinction between responses was seen both in multiunit recordings from awake freely moving mated females (using a telemetric system) and in single unit recordings from anesthetized mated females. In contrast, control females that had not heard them previously displayed response of similar magnitude to call stimuli. In addition, more cells showed highly selective responses in mated than in control females suggesting that experience-dependent plasticity in call-evoked responses resulted in enhanced discrimination of auditory stimuli. In males, as in females, call playback evoked robust auditory responses. However, neurons in males did not appear capable of categorizing the calls of individuals (males or females) as ‘‘familiar’’ or ‘‘unfamiliar’’. Then, we investigated how calls are represented in the NCM of zebra finches by assessing whether certain call-specific acoustic cues drove NCM neurons to a greater degree than others. Behavioural studies had previously identified call-specific acoustic cues that are necessary to elicit a vocal response from male and female zebra finches. Single-unit recordings indicated that NCM neurons in females were particularly sensitive to call modifications in the spectral domain: suppressing the fundamental frequency of call stimuli or modifying the relative energy levels of harmonics in call caused a marked decrease in response magnitude of NCM neurons. In males, NCM neurons also appear to be sensitive to call modifications in the spectral domain, however changes in magnitude of responses (increase or decrease) depended on the acoustic cue that had been modified.Our results provide evidence that the NCM is a telencephalic auditory region that contributes to the processing of the distance call, in females as well in males. However, how the distance call is processed and represented in the NCM appears to differ between males and females. In females, the NCM could be involved in dicrimination between call stimuli whereas, in males, its functional role in call-processing remains to be determined. Our results also suggest that, in females, social experience with the call of individuals, by affecting the degree to which neurons discriminated between these calls, may shape the functional properties of neurons in a telencephalic auditory area. The functional properties of auditory neurons may therefore change continuously to adapt to the social environment.

Le travail présenté dans cette thèse fait partie d’un programme de recherche qui vise à comprendre comment le cerveau traite et représente les structures symboliques dans des domaines comme le langage ou les mathématiques. L’existence de structures composées de sous-éléments, tel que les morphèmes, les mots ou les phrases est très fortement suggérée par les analyses linguistiques et les données expérimentales de la psycholinguistique. En revanche, l’implémentation neuronale des opérations et des représentations qui permettent la nature combinatoire du langage reste encore essentiellement inconnue. Certaines opérations de composition élémentaires permettant une représentation interne stable des objets dans le cortex sensoriel, tel que la reconnaissance hiérarchique des formes, sont aujourd’hui mieux comprises [5]. En revanche, les modèles concernant les opérations de liaisons(binding) nécessaires à la construction de structures symboliques complexes et possiblement hiérarchiques, pour lesquelles des manipulations précises des composants doit être possible, sont encore peu testés de façon expérimentale et incapables de prédire les signaux en neuroimagerie. Combler le fossé entre les données de neuroimagerie expérimentale et les modèles proposés pour résoudre le problème de binding est une étape cruciale pour mieux comprendre les processus de traitements et de représentation des structures symboliques. Au regard de ce problème, l’objectif de ce travail était d’identifier et de tester expérimentalement les théories basées sur des réseaux neuronaux, capables de traiter des structures symboliques pour lesquelles nous avons pu établir des prédictions testables, contre des mesures existantes de neuroimagerie fMRI et ECoG dérivées de tâches de traitement du langage. Nous avons identifié deux approches de modélisation pertinentes. La première approche s’inscrit dans le contexte des architectures symboliques vectorielles (VSA), qui propose une modélisation mathématique précise des opérations nécessaires pour représenter les structures dans des réseaux neuronaux artificiels. C’est le formalisme de Paul Smolensky[10], utilisant des produit tensoriel (TPR) qui englobe la plupart des architectures VSA précédemment proposées comme, par exemple, les modèles d’Activation synchrones[9], les représentations réduites holographique[8], et les mémoires auto-associatives récursives[1]. La seconde approche que nous avons identifiée est celle du "Neural Blackboard Architecture" (NBA), développée par Marc De Kamps et Van der Velde[11]. Elle se démarque des autres en proposant une implémentation des mécanismes associatifs à travers des circuits formés par des assemblages de réseaux neuronaux. L’architecture du Blackboard repose sur des changements de connectivité transitoires des circuits d’assemblages neuronaux, de sorte que le potentiel de l’activité neurale permise par les mécanismes de mémoire de travail après un processus de liaison, représente implicitement les structures symboliques. Dans la première partie de cette thèse, nous détaillons la théorie derrière chacun de ces modèles et les comparons, du point de vue du problème de binding. Les deux modèles sont capables de répondre à la plupart des défis théoriques posés par la modélisation neuronale des structures symboliques, notamment ceux présentées par Jackendo[3]. Néanmoins, ces deux classes de modèles sont très différentes. Le TPR de Smolenky s’appuie principalement sur des considérations spatiales statiques d’unités neurales artificielles, avec des représentations explicites complètement distribuées et spatialement stables mises en œuvre par des vecteurs. La NBA en revanche, considère les dynamiques temporelles de décharge de neurones artificiels, avec des représentations spatialement instables implémentées par des assemblages neuronaux. (...) / The aim of this thesis is to understand how the brain computes and represents symbolic structures, such like those encountered in language or mathematics. The existence of parts in structures like morphemes, words and phrases has been established through decades of linguistic analysis and psycholinguistic experiments. Nonetheless the neural implementation of the operations that support the extreme combinatorial nature of language remains unsettled. Some basic composition operations that allow the stable internal representation of sensory objects in the sensory cortex, like hierarchical pattern recognition, receptive fields, pooling and normalization, have started to be understood[5]. But models of the binding operations required for construction of complex, possibly hierarchical, symbolic structures on which precise manipulation of its components is a requisite, lack empirical testing and are still unable to predict neuroimaging signals. In this sense, bridging the gap between experimental neuroimaging evidence and the available modelling solutions to the binding problem is a crucial step for the advancement of our understanding of the brain computation and representation of symbolic structures. From the recognition of this problem, the goal of this PhD became the identification and experimental test of the theories, based on neural networks, capable of dealing with symbolic structures, for which we could establish testable predictions against existing fMRI and ECoG neuroimaging measurements derived from language processing tasks. We identified two powerful but very different modelling approaches to the problem. The first is in the context of the tradition of Vectorial Symbolic Architectures (VSA) that bring precise mathematical modelling to the operations required to represent structures in the neural units of artificial neural networks and manipulate them. This is Smolensky’s formalism with tensor product representations (TPR)[10], which he demonstrates can encompass most of the previous work in VSA, like Synchronous Firing[9], Holographic Reduced Representations[8] and Recursive Auto-Associative Memories[1]. The second, is the Neural Blackboard Architecture (NBA) developed by Marc De Kamps and Van der Velde[11], that importantly differentiates itself by proposing an implementation of binding by process in circuits formed by neural assemblies of spiking neural networks. Instead of solving binding by assuming precise and particular algebraic operations on vectors, the NBA proposes the establishment of transient connectivity changes in a circuit structure of neural assemblies, such that the potential _ow of neural activity allowed by working memory mechanisms after a binding process takes place, implicitly represents symbolic structures. The first part of the thesis develops in more detail the theory behind each of these models and their relationship from the common perspective of solving the binding problem. Both models are capable of addressing most of the theoretical challenges posed currently for the neural modelling of symbolic structures, including those presented by Jackendo_[3]. Nonetheless they are very different, Smolenky’s TPR relies mostly on spatial static considerations of artificial neural units with explicit completely distributed and spatially stable representations implemented through vectors, while the NBA relies on temporal dynamic considerations of biologically based spiking neural units with implicit semi-local and spatially unstable representations implemented through neural assemblies. For the second part of the thesis, we identified the superposition principle, which consists on the addition of the neural activations of each of the sub-parts of a symbolic structure, as one of the most crucial assumptions of Smolensky’s TPR. (...)

La tyrosine hydroxylase (TH) est l'enzyme clé de la biosynthèse des catécholamines, classe fondamentale de neurotransmetteurs regroupant la dopamine, la noradrénaline et l'adrénaline. Une expression atypique des catécholamines pourrait conduire à de nombreuses complications neuropsychiatriques. L'étude des facteurs qui régulent le gène de la TH est donc déterminante.<br /><br />Ce travail a pour objectif l'isolement de facteurs de transcription potentiellement impliqués dans l'expression cellulaire restreinte du gène TH de rat. Dans ce but, nous avons développé une stratégie de simple-hybride dans la levure en utilisant la boîte E et les sites octamérique/heptamérique du promoteur TH comme cibles. Deux banques d'ADN complémentaire différentes ont été criblées, issues respectivement de cerveau de rat adulte et de mésencéphale embryonnaire. Ces criblages ont conduit à l'identification de 3 facteurs de transcription candidats : rITF2, un facteur bHLH ubiquitaire déjà décrit pour son aptitude à interagir avec la boîte E du promoteur TH, Lhx9, une protéine LIM à homéodomaine, et ZENON, une nouvelle protéine à doigts de zinc spécifiquement exprimée dans les neurones. La caractérisation de ces 3 facteurs a révélé des propriétés tout à fait intéressantes. Ils sont capables d'interagir spécifiquement avec le promoteur TH, et modulent la transcription du gène TH dans des lignées cellulaires. Leurs patrons d'expression sont complexes et s'inscrivent dans une dynamique développementale très particulière, mais ne sont pas spécifiques du système catécholaminergique. Pour comprendre le rôle de ces facteurs dans l'expression cellulaire restreinte de la TH, nous avons mené une étude de transgenèse des sites cibles utilisés en simple-hybride. La boîte E joue un rôle subtil dans le système catécholaminergique périphérique, illustrant la complexité des mécanismes conduisant à l'expression cellulaire restreinte de la TH. <br /><br />Ce travail souligne les difficultés rencontrées pour isoler des facteurs de transcription impliqués dans des processus d'expression cellulaire restreinte et définit une nouvelle famille de protéines à doigts de zinc, dont ZENON, le premier membre, semble lié au phénotype neuronal. L'identification et l'étude d'autres protéines appartenant à cette famille pourraient donc s'avérer capitales pour la compréhension des mécanismes impliqués dans la mise en place et le maintien des caractères neuronaux au cours du développement.

Les progrès récents des techniques d'imagerie cérébrale ont permis d'identifier les défauts de migration neuronale comme cause majeure de retards mentaux, d'épilepsies et de nombreux syndromes neurologiques. La connaissance des mécanismes intervenant dans la modulation de la migration neuronale est donc capitale afin de prévenir de telles anomalies du développement cérébral foetal, dont le coût socioéconomique est élevé. Le travail réalisé au cours de cette thèse s'inscrit dans le cadre de cette thématique.<br />De nombreuses études ont identifié les neurotransmetteurs comme des molécules porteuses d'informations à un niveau plus large que celui de la seule transmission synaptique. En effet, avant même la formation de synapses, les neurotransmetteurs sont présents au sein du tissu cérébral embryonnaire et exercent des actions variées, influençant les étapes de genèse, migration, différentiation et de mort neuronale. Nous avons évalué les rôles joués par les neurotransmetteurs GABA et glutamate au cours de la migration neuronale, ainsi que les conséquences de la perturbation de leurs actions durant la construction du cerveau foetal.<br />Afin d'étudier la migration neuronale, nous avons mis au point des préparations originales permettant la visualisation directe de neurones fluorescents en migration. Grâce à elles, nous avons démontré l'existence d'une modulation de la migration neuronale par le GABA et glutamate, libérés selon un mode de sécrétion « non vésiculaire » et agissant par l'intermédiaire de récepteurs spécifiques. Nous avons montré que les mécanismes modulant la migration sont caractéristiques du type neuronal et du mode migratoire considéré. Ainsi, la migration radiale des futurs neurones glutamatergiques est modulée majoritairement par l'activation de récepteurs GABAA, alors que la migration tangentielle des futurs interneurones GABAergiques est modulée par l'activation de récepteurs glutamatergiques de type AMPA. Ces résultats suggèrent également l'existence d'une communication précoce entre neurones glutamatergiques et interneurones, pouvant contribuer à la construction cérébrale. Par la suite, nous avons évalué le risque de survenue de malformations cérébrales foetales, suite à l'administration de médicaments anti-épileptiques, qui potentialisent l'action du GABA, limitent l'action du glutamate et modulent l'activité des canaux ioniques. Nous avons observé une incidence accrue de micro-dysplasies cortico-hippocampiques, à rapprocher de défauts de migration, suite à l'administration chez la rate gestante de valproate et de vigabatrin à des doses compatibles avec celles employées pour le traitement de la femme enceinte épileptique.<br />Ces résultats soulignent le rôle central joué par les neurotransmetteurs GABA et glutamate, en tant que signaux informatifs majeurs du cerveau en développement. De plus, ils suggèrent le besoin d'évaluer l'impact de l'exposition à des composés pharmacologiques interférant avec les actions de ces neurotransmetteurs lors de la maturation cérébrale.

La maladie de Parkinson est la seconde maladie neuro-dégénérative la plus fréquente à travers le monde. Dans ce contexte, le projet de recherche associé à cette thèse vise à améliorer le traitement symptomatique de la maladie de Parkinson, par le développement de procédés de stimulation cérébrale profonde adaptative. Le travail de cette thèse repose sur la conception d'un ASIC d'enregistrement et de traitement de signaux neuronaux, répondant à divers enjeux :un traitement continu et en temps réel focalisé sur des bandes spécifiques très basses-fréquences et largement configurables. L'objectif est d'utiliser l'information traitée pour le contrôle et la génération d'un signal de stimulation. Cet ASIC a été développé, caractérisé électroniquement et utilisé dans un contexte in vivo. Un système en boucle fermée a été réalisé à partir de cet ASIC, se montrant fonctionnel. Ces validations expérimentales in vivo ouvrent de nombreuses possibilités d'investigation du concept de stimulation cérébrale en boucle fermée.

Les travaux présentés dans cette HDR visent à mieux comprendre le fonctionnement des mécanismes d'apprentissage qui sont liés au contrôle moteur bas niveau chez l'humain, pour les modéliser et les intégrer dans les contrôleurs des robots humanoïdes. L'objectif est de rendre ces derniers plus robustes face aux perturbations externes dues à l'environnement, ou à leur interaction avec l'humain (forces externes, glissement, pentes ou irrégularités du sol), ou aux dommages internes, soudains ou progressifs, qu'ils peuvent subir et qui mettent en péril leur mission (usures articulaires, amputation de membres moteurs, pertes sensorielles...). Pour ce faire, les capacités de généralisation offertes par les algorithmes d'apprentissage des réseaux de neurones et les synergies de leurs mécanismes adaptatifs (homéostasie, plasticité neuronale et synaptique) ont été étudiées. Les solutions ont été évaluées en soumettant les robots à des perturbations ou à des dysfonctionnements externes ou internes, lents ou brusques. Des réponses aux questions suivantes ont été apportées: comment la marche adaptative des robots peut elle être produite? Comment peut-elle être contrôlée? Quels types d'architecture permettent à la fois la production de rythmes locomoteurs et le contrôle de la posture? Quels sont les mécanismes adaptatifs sensori-moteurs qui régissent ces architectures pour les marches normales et déficientes des robots? Quelles sont les méthodologies possibles pour modéliser et reproduire ces architectures? Quelles sont les limites de ces approches ?.