Le métabolisme énergétique cérébral via l'utilisation du glucose est fortement impliqué dans la production d'énergie nécessaire au fonctionnement du neurone en situation basale et d'activation. Des travaux précédents ont mis en évidence chez le rat chroniquement déficient en acides gras polyinsaturés (AGPI) de la série n-3 une altération de ce métabolisme en situation basale (diminution de l'utilisation cérébrale du glucose et de la densité des transporteurs de glucose GLUT1). Pour cerner les différentes étapes du métabolisme énergétique pouvant être modifiées par les AGPI n-3, l'expression des gènes clés a été mesurée par approche transcriptomique (cartes microfluidiques) chez l'animal déficient en AGPI n-3 ou supplémenté en acide docosahexaénoïque (DHA, 22 :6n-3). Ces mesures ont été réalisées sur deux zones cérébrales (cortex fronto-pariétal et couche CA1 de l'hippocampe) chez les animaux en situation basale et soumis à un environnement enrichi activant ces deux zones cérébrales. Pour ces 2 situations, le niveau d'utilisation cérébrale de glucose a été quantifié par la technique du fluoro-2-déoxyglucose couplée à l'imagerie de tomographie par émissions de positons (18FDG-TEP) chez les animaux déficients en AGPI n-3. L'analyse de la teneur cérébrale en AGPI membranaire a été réalisée par chromatographie en phase gazeuse et une approche in vitro sur culture primaire d'astrocytes a été développée pour apprécier l'impact du DHA sur les paramètres métaboliques de ces cellules.Les principaux résultats montrent que :- la déficience en n-3 diminue de 67% la teneur membranaire en DHA dans les deux zones cérébrales étudiées. Si la déficience induit principalement une diminution spécifique de l'expression de GLUT1 (-33%) dans le cortex fronto-pariétal en situation basale et d'activation, en revanche elle perturbe la neurotransmission glutamatergique dans l'hippocampe en augmentant l'expression des 2 transporteurs de glutamate (GLAST et GLT1). Par ailleurs, les données d'imagerie TEP mettent en évidence un hypométabolisme général du glucose chez les animaux déficients en n-3 en situation basale. Les données recueillies sur le modèle astrocytes soulignent un effet direct du DHA sur l'utilisation du glucose et l'expression de GLUT1 ;- La supplémentation en DHA ne modifie pas de façon appréciable la teneur membranaire en DHA dans les deux zones cérébrales étudiées. Au contraire de la déficience, il apparaît clairement pour la couche CA1 de l'hippocampe que l'expression de l'ensemble des gènes codant pour les complexes enzymatiques du cycle de krebs et de la voie de phosphorylation oxydative est significativement augmentée.Ces résultats originaux laissent ainsi entrevoir la possibilité que les acides gras de cette famille d'AGPI puissent intervenir sur l'énergétique et le fonctionnement de la synapse glutamatergique en modulant 1) le métabolisme glucidique (captage de glucose) et du glutamate en situation de déficit d'apport et 2) la production d'ATP (phosphorylation oxydative) en situation de supplémentation en DHA. L'altération de ces paramètres métaboliques au cours du vieillissement et dans certains désordres neurologiques, liée à un déficit de statut en DHA, mettent en avant les potentialités nutritionnelles des AGPI n-3 comme facteur préventif.

A l'heure actuelle, il reste largement à étudier comment le codage sensoriel des signaux vocaux de communication contribue à leur détection et à leur reconnaissance. Peu d'études se sont, en effet, penchées sur le codage des vocalisations au niveau des régions auditives en fonction de l'individu qui les produit et du degré de familiarité avec cet individu. Dans ce cadre, les oiseaux chanteurs sont un bon modèle parce qu'ils utilisent des vocalisations pour interagir et reconnaître leurs congénères et qu'ils possèdent, de plus, un ensemble de régions auditives. Parmi ces régions, le nidopallium caudomedian (NCM), une aire auditive analogue du cortex auditif secondaire chez les mammifères, est actuellement considérée comme une région spécialisée dans le traitement des vocalisations (chants et cris) de l'espèce : les neurones du NCM répondent plus fortement aux vocalisations de l'espèce qu'à celles d'une autre espèce. À partir de là, parce que chez le diamant mandarin, le cri de distance permet aux individus, mâles ou femelles, de reconnaître leur partenaire sexuel, nous avons cherché à savoir si, chez les femelles comme chez les mâles, les neurones du NCM montraient une discrimination dans leurs réponses auditives entre le cri d'individus connus (parmi lesquels figurait le partenaire sexuel) et ceux d'individus inconnus et si ces réponses reflétaient le degré de familiarité de ces vocalisations. Les enregistrements de l'activité des neurones du NCM, chez des diamants mandarins vigiles (grâce à un système de télémétrie) ou anesthésiés, lors de la présentation de cris de distance, ont révélé, chez les femelles vivant en couple et ayant été familiarisées avec un autre couple de diamants mandarins, une plus forte augmentation de l'activité lors de la diffusion des cris d'individus connus, mâles ou femelles, qu'aux cris d'individus inconnus. Une telle augmentation n'a pas été, en outre, observée chez des femelles contrôles qui n'avaient jamais entendu ces mêmes cris auparavant. De plus, ils ont indiqué que le nombre de neurones montrant un fort degré de sélectivité ainsi que la quantité d'information portée par les trains de potentiels d'action étaient plus importants chez les femelles vivant en couple que chez les femelles contrôles. En revanche, chez les mâles, bien que la plupart des neurones montrait des réponses lors de la diffusion des cris, aucune différence n'a été mise en évidence entre les cris d'individus connus et ceux d'inconnus. Nous avons alors cherché à savoir comment, d'un point de vue acoustique, les cris de distance étaient représentés au sein du NCM. En se basant sur une étude comportementale ayant déterminé quelles étaient les caractéristiques acoustiques qui contribuaient à la reconnaissance de ces cris, nous avons cherché à savoir si les neurones du NCM étaient sensibles à ces mêmes caractéristiques acoustiques. Les résultats ont montré que, chez les femelles, la suppression de la fréquence fondamentale et la modification du timbre du cri du partenaire sexuel ou du propre cri de l'oiseau provoquaient une forte diminution des réponses au sein du NCM alors que, chez les mâles, les réponses variaient selon le paramètre modifié et le type de cri présenté. Nos résultats suggèrent donc que, chez le diamant mandarin, le NCM est impliqué dans le codage du cri de distance. Cependant, ils mettent en évidence des différences dans ce codage entre les mâles et les femelles. Chez les femelles, ce codage permet de discriminer entre les cris d'individus connus et ceux d'individus inconnus alors que chez les mâles, son rôle reste à être déterminé. Chez les femelles, l'expérience sociale au travers de la mémorisation des signaux de communication des individus peut donc façonner les propriétés fonctionnelles des neurones d'une aire auditive secondaire. Ces propriétés pourraient donc continuellement subir des changements pour s'adapter à l'environnement social de l'individu.

Le retard mental (RM) est une maladie incurable qui affecte 2 à 3 % de la population. Des mutations dans le gène GDI1, codant pour GDIa, un régulateur des GTPases Rab, sont associées à un RM chez l'homme. Un médicament ayant pour cible un gène ayant une fonction antagoniste à GDI1 pourrait réduire les symptômes de la maladie. Une mutation suppressive est une 2e mutation à un site différent de la mutation à l'étude, qui supprime le phénotype de la première mutation. Afin d'identifier ces suppresseurs génétiques, nous utilisons une approche couplant la génomique intégrative et la génétique chez un animal modèle, le nématode Caenorhabditis elegans. La réduction de l'expression de gdi-1 par traitement des nématodes à l'ARN interférent (ARNi) nous a permis d'observer 7 phénotypes: la stérilité (Ste); une altération de la morphologie de la gonade (Gon); une accumulation d'oocytes endomitotiques (Emo); une diminution de la contraction des cellules myoépithéliales de la gaine de la gonade, un défaut de morphologie des oocytes matures et une inhibition de l'endocytose des particules yolk (YPl70-GFP) par les oocytes. Nous montrons que gdi-1 joue un rôle important dans le contrôle de la morphologie des gonades et des oocytes. Notre laboratoire a récemment développé un outil bioinformatique permettant la prédiction d'interactions génétiques chez C. elegans. Nous avons utilisé les prédictions faites pour gdi-1 afin d'estimer la performance de ce prédicteur. Cette étude nous a permis d'identifier des partenaires fonctionnels de gdi-1 dont les fonctions neurologiques ont déjà été reconnues chez l'homme et de prouver le grand potentiel prédictif de notre outil bioinformatique. Parmi les partenaires fonctionnels identifiés pour gdi-1, il y a dyb-1 (dystrobrevin) qui est l'orthologue le plus près de dystrobrévine chez l'homme, une protéine associée à certaines formes de RM et une dystrophie musculaire. De plus, gdi-1 (ARNi) diminue le phénotype de dystrophie musculaire associé à dyb-1. Plusieurs gènes qui interagissent avec gdi-1, interagissent aussi avec des protéines motrices, dont la myosine qui contrôle la contraction de la machinerie actinemyosine. Ces résultats sont en accord avec le rôle montré pour gdi-1 dans le contrôle de la contraction de la gonade, ainsi que dans la morphologie des gonades et des oocytes. Notre approche nous a permis d'identifier des suppresseurs génétiques de gdi-1 chez le nématode C. elegans qui pourrait s'avérer être des cibles thérapeutiques prometteuses contre certaines formes de RM. De plus, cette approche nous a permis d'identifier une famille d'agents actifs pouvant être testée comme agents thérapeutiques contre les déficits neurologiques associés à la délétion fonctionnelle de GDI-1 chez la souris. ______________________________________________________________________________ MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : gdi-1, retard mental, plasticité synaptique, dystrophie musculaire, ML-7, Rab, dystrobrévine, Caenorhabditis elegans, cible thérapeutique.

In natürlichen neuronalen Systemen finde der Informationsaustausch auf der Basis diffundierender Transmittermoleküle statt. Die synaptische Verbindungsstärke zwischen den Neuronen ist der relativen Häufigkeit der Inanspruchnahme einer synaptischen Verbindung angepaßt und die Mächtigkeit des transferierten Transmitterstroms der Depolarisationshäufigkeit eines jeden Neurons. Damit ist die neuronale Struktur sowohl an verschiedene Erregungsmuster anpassungsfähig als auch invariant gegenüber partiellen Ausfällen der Topologie. Der davon abgeleitete Ansatz zur Topologiesynthese für massiv parallele Systeme basiert auf naheliegenden Analogieschlüssen zwischen beiden Systemen. Für das massiv parallele System wird die im Teil 1 (Topologieanalyse) angegebene Prinzipdarstellung eines Prozessorfeldes mit zugeordnetem Verkehrsfeld zugrundegelegt. Die synaptische Verbindungsstärke sei durch die topologische Weglänge zwischen zwei Verkehrsknoten nachgebildet und die genannte Transferrate durch die von einem Verkehrsknoten immittierbare maximale Datenrate. Auch die Dynamik eines massiv parallelen Systems läßt sich anschaulich als Diffusionsprozeß darstellen, beschrieben durch eine Diffusionsgleichung. Die Parameter dieser Gleichung sind geeignet, die Güte der Topologie des massiv parallelen Systems quantitativ zu beurteilen. An zwei ausgewählten Referenzmustern wird dies vorgenommen.

Parallel strukturierte Informationsverarbeitungssysteme werden untergliedert in distributed und in shared memory systems. Massiv parallele Systeme werden den distributed memory systems zugeordnet, konfiguriert aus Prozessorfeld und Verkehrsfeld. Das Prozessorfeld ist durch die Anzahl der Prozessoren und durch die relative Referenzhäufigkeit zwischen den Prozessoren charakterisiert. Das Verkehrsfeld besteht aus miteinander kommunizierenden Verkehrsknoten und ist durch seine Topologie gekennzeichnet. Unterschiedliche Topologien eignen sich dementsprechend differenziert für unterschiedliche relative Referenzhäufigkeiten zwischen den Prozessoren des Prozessorfeldes. Das Verkehrsfeld hat die Aufgabe, den aus den Referenzierungen zwischen den Prozessoren des Prozessorfeldes resultierenden Datenstrom verzögerungsfrei zu transferieren. Demzufolge muß ein Kanal des Verkehrsfeldes auf Anforderung wartefrei zur Verfügung stehen. Geschieht die Bereitstellung eines Kanals ohne Rückstellung eines anderen Kanals, dann wird das Verkehrsfeld als balanciert bezeichnet. Es steht die Frage: Wie groß ist bei gegebener Referenzierung zwischen den Prozessoren des Prozessorfeldes und bei gegebener Topologie des Verkehrsfeldes die maximale Mächtigkeit transferierter Datenströme zwischen den Knoten des Verkehrsfeldes. Zu deren Beantwortung wird ein Modell zur Berechnung der Mächtigkeit transferierter Datenströme abgeleitet. Auf Grundlage dieses Modells wird die Transparenz des gegebenen Verkehrsfeldes erörtert. Aussagen dieser Art sind relevant für die Beurteilung des Verkehrsfeldes gegenüber Änderungen des Referenzmusters im Prozessorfeld.

Vorgestellt wird ein Ansatz zur mathematischen Beschreibung der Erregungsausbreitung in einer Neuronenpopulation. Beschrieben werden im Detail die Einzugsgebiete der Erregungsausbreitung und die Intensität von Wechselwirkungen innerhalb solcher Einzugsgebiete. Als schwierig erweist sich dabei die Trennung von Ursache und Reaktion. In einer natürlichen Neuronenpopulationen sind Transmittermoleküle, die Botenstoffe zwischen den Neuronen, sowohl Erregung als auch Reaktion. Sie verursachen, angelagert auf der Membranoberfläche eines Neurons, dessen Erregung in Form einer Depolarisation; sie sind gleichermaßen aber auch Reaktion eines Neurons auf eine stattgefundene Erregung, wenn sie aus den Vesikeln des synaptischen Endknopfes in den synaptischen Spalt ausgeschüttet werden. Zur Überwindung dieser Dualität wird der Begriff Wirkstoff definiert. Ein Wirkstoff bewirkt etwas, er besitzt unter diesem Gesichtspunkt ein bestimmtes Potential. Die Ausbreitung von Wirkstoffen, nämlich die Wirkungsübertragung, ereignet sich extrazellulär in Raum und Zeit. Im Detail wird dargelegt, wie aus dem punktuellen Ausbreitungsverhaltens einer Erregung über das unvollständig globale Ausbreitungsverhalten auf das vollständig globale Ausbreitungsverhalten einer Erregung in einer Neuronenpopulation geschlußfolgert werden kann. Das Ziel besteht darin, einen Ansatz zur analytischen Beschreibung der Erregungsausbreitung in natürlichen Neuronenpopulationen vorzubereiten und in seiner Sinnfälligkeit zu plausibilisieren. Sinnfällig erscheinen solche Betrachtungen im Hinblick auf den Entwurf STOCHASTISCH MASSIV PARALLELER SYSTEME. Darunter werden technische Systeme verstanden, die sowohl in ihrem technischen Konzept als auch in ihrer Wirkungsweise Korrespondenzen zu natürlichen Neuronenpopulationen aufweisen. Ausgehend von der Struktur und dem Erregungsmechanismus eines Neurons soll in der Perspektive ein analytisches Entwurfswerkzeug für STOCHASTISCH MASSIV PARALLELE SYSTEME entwickelt werden.

Rotorschleuderbrecher werden zur Herstellung von Natursteinprodukten eingesetzt. Dabei beeinflussen die konstruktiven, betrieblichen und aufgabebezogenen Größen die Produktqualität entscheidend. Die komplexen Zusammenhänge zwischen den am Zerkleinerungsprozess beteiligten Haupteinflussgrößen und den anwenderspezifischen Qualitätsanforderungen wurden mit Hilfe analytischer und mathematisch-statistischer Methoden untersucht. Die Analyse der physikalischen Abläufe im Brecher ermöglichte ein tieferes Verständnis der Funktionsweise der Maschine. Unterstützt durch experimentelle Untersuchungen an einem Rotorschleuderbrecher wurden die Abhängigkeiten zwischen Einfluss- und Zielgrößen mit Hilfe der Methode der neuronalen Netze modelliert. Die Simulationsmodelle ermöglichen die Vorhersage der Produktqualität, die Optimierung der Parametereinstellung, die Beschreibung des Wirkungszusammenhanges und die Identifizierung der dominanten Parameter von Rotorschleuderbrechern.

La thèse porte sur une nouvelle méthode de tri non supervisé de potentiels d'action et sur son application à l'analyse de l'activité neuronale des ganglions de la base. Le développement de nouvelles approches au tri de potentiels d'action est actuel en vue de nouveaux outils nécessaires à l'électrophysiologie effectuée pendent la neurochirurgie fonctionnelle, autant que pour l'efficacité des l'expériences électrophysiologiques en temps réel. <br />La méthode présentée dans la première partie de cette thèse est une nouvelle approche à ce problème qui décrit les potentiels d'action à l'aide des équations différentielles avec perturbation caractérisant la variation interne de leur forme. Le logiciel permettant le tri de potentiels d'action non supervisé développé à partir de cette méthode comprends un algorithme automatique d'évaluation d'étalons de classes et de leurs rayons. <br />La seconde partie présente l'application de la méthode à l'analyse de l'activité neuronale des ganglions de la base. Les donnés pour les analyses ont été recueillis au bloque chirurgical du département de neurochirurgie de l'Hôpital Universitaire de Grenoble pendent l'électrophysiologie intra chirurgicale et représentent le STN (950 enregistrements), le GPI (183) et le SNR (105) de 13 patients parkinsoniens et 2 patients souffrant de dystonie. Les analyses sont destinées à définir les formes typiques de potentiel d'action et à révéler un parallèle entre la nature de l'activité neuronale et la gravité des symptômes de la maladie de Parkinson.

Im Rahmen des FACETS-Projektes ist die optimierte Abbildung neuronaler Netzwerke durch spezielle Algorithmen auf dafür konzipierte Hardware notwendig, um die Simulation plastischer und pulsierender Modelle zu ermöglichen. Die Erstellung der biologischen und Hardware- Modelle sowie die Konzeptionierung und Analyse der Algorithmen werden in dieser Arbeit vorgestellt.

Reproduction de : Thèse de doctorat : Psychologie. Spécialité neuropsychologie : Paris 8 : 2008. / Titre provenant de l'écran-titre. Bibliogr. p. 272-296.