CoordenaÃÃo de AperfeiÃoamento de Pessoal de NÃvel Superior / Os antiinflamatÃrios podem apresentar efeitos diferenciados quanto a eficÃcia terapÃutica, podendo, alguns serem bons analgÃsicos e outros potentes antiinflamatÃrios. Neste estudo, foram avaliados e comparados os efeitos anti-edematogÃnicos de antiinflamatÃrios nÃo esteroidais seletivos COX-2, lumiracoxibe 5mg/Kg, 30mg/Kg, 100mg/Kg, relativamente seletivos, nimesulida 25mg/Kg, meloxicam 30mg/Kg, nÃo seletivos COX, diclofenaco de sÃdio 20mg/Kg, alÃm dos glicocorticÃides dexametasona (3mg/Kg) e hidrocortisona (4mg/Kg), no clÃssico modelo de edema em pata de rato induzido por carragenina (EPICg). Cada grupo com 4 animais, recebia uma hora antes da injeÃÃo subcutÃnea (s.c) intraplantar do estÃmulo inflamatÃrio a dose referente de cada droga a ser testada, sendo que o grupo-controle recebia soluÃÃo salina 0,9%. ApÃs uma hora da administraÃÃo destas doses, 0,1mL de carragenina a 1% era injetada na pata direita de cada animal. O volume da pata edemasiada foi aferido quatro vezes em intervalos de uma hora, em um pletismÃgrafo digital (Ugo Basile Â).O efeito antiedematogÃnico de cada droga testada foi determinado pela comparaÃÃo dos resultados com o grupo-controle atravÃs do teste ANOVA. Dexametasona (3mg/Kg) e diclofenaco (20mg/Kg) foram as drogas com melhor desempenho, com taxa de reduÃÃo significativa do edema, na 3Â hora, em 94,20% e 84,43%, respectivamente. JÃ o lumiracoxibe, nas trÃs concentraÃÃes utilizadas, 5mg/Kg, 30mg/Kg, 100mg/Kg, obteve efeito significativo na reduÃÃo do edema, com 47,49%, 61,21%, 47,76% respectivamente na 3Â hora. Meloxicam, nimesulida e hidrocortisona tambÃm demonstraram eficiÃncia, com taxas de 42,48%, 62,27% e 58,84%, respectivamente. O presente estudo demonstrou que dexametasona (3mg/Kg) e diclofenaco (20mg/Kg) apresentaram potente aÃÃo antiedematogÃnica e que drogas mais seletivas COX-2 nÃo mostraram eficÃcia comparÃvel ao diclofenaco / The anti-inflammatories might present several efects about de therapeutical efficacy being some powerful antiinflammatories, but others act as excellent analgesics. In this study were observed and compared the anti-edematogenic efects of selective COX-2 non-steroidal antiinflammatories, lumiracoxib 5mg/Kg, 30mg/Kg, 100mg/Kg, relatively selected, nimesulide 25mg/Kg, meloxicam 30mg/Kg, non selective COX, diclofenac 20mg/Kg, yet of the glucocorticoids dexamethasone (3mg/Kg) and hydrocortisone (4mg/Kg), on the classic model of the edema on rat paw induced by carrageenan. Each group of four animals got one hour before the subcutaneous injection (sc) of the inflamatory estimulation the dosage of each drug to be tested, being that the control group received saline solution 0.9%. After one hour of the management of those dosages, 0.1% to 1% of carrageenan was injected in the right paw of each animal. The volume of the edema paw was checked four times in between one hour breaks, in a digital pletismograph (Ugo Basile Â).The antiedematogenic effect of each tested drug was determined by the comparission of the results with the control group through the ANOVA test. Dexamethasone (3mg/Kg) and Diclofenac (20mg/Kg) were the drugs with best performance with significative reduction rate of the edema, on the third hour, in 94.20% and 84.43% respectively. But the lumiracoxib on the three concentrations used, 5mg/Kg, 30mg/Kg, 100mg/Kg got significative effect on the reduction of the edema with 47,49%, 61,21%, 47,76% respectively on the third hour. Meloxicam, nimesulide and hydrocortisone also demonstrated eficiency with rates of 42,48%, 62,27% and 58,84% respectively. The current study demonstrated that dexamethasone (3mg/Kg) and diclofenac (20mg/Kg) presented potencial antiedematogenic action and that more COX-2 selective drugs didnât show eficacy comparable to diclofenac

Submitted by Luciana Ferreira (lucgeral@gmail.com) on 2016-03-24T14:21:48Z No. of bitstreams: 2 Dissertação - Karla Carneiro de Siqueira Leite - 2015.pdf: 1941220 bytes, checksum: 6cab67f6a191dcb15c486db668a7233f (MD5) license_rdf: 23148 bytes, checksum: 9da0b6dfac957114c6a7714714b86306 (MD5) / Approved for entry into archive by Luciana Ferreira (lucgeral@gmail.com) on 2016-03-24T14:23:40Z (GMT) No. of bitstreams: 2 Dissertação - Karla Carneiro de Siqueira Leite - 2015.pdf: 1941220 bytes, checksum: 6cab67f6a191dcb15c486db668a7233f (MD5) license_rdf: 23148 bytes, checksum: 9da0b6dfac957114c6a7714714b86306 (MD5) / Made available in DSpace on 2016-03-24T14:23:40Z (GMT). No. of bitstreams: 2 Dissertação - Karla Carneiro de Siqueira Leite - 2015.pdf: 1941220 bytes, checksum: 6cab67f6a191dcb15c486db668a7233f (MD5) license_rdf: 23148 bytes, checksum: 9da0b6dfac957114c6a7714714b86306 (MD5) Previous issue date: 2015-12-17 / Nimesulide is an anti-inflammatory drug (NSAID) whose preferential selectivity for cyclooxygenase-2 (COX-2) leads to fewer adverse effects and wide use. Nimesulide, like other NSAIDs and selective COX-2 by inhibiting a single metabolic pathway of the arachidonic acid cascade are still responsible for gastrointestinal and cardiovascular side effects. However, recent studies show that the development of multi-targeted anti-inflammatory is an important strategy for obtaining the most effective drugs with fewer side effects. Therefore, the molecular changes from nimesulide has been proposed as a molecular hybridization with a derivative of butylhydroxytoluene BF-389. Such molecular modification products aim to inhibit metabolic pathways of two cascade of arachidonic acid, COX-2 and via the 5-lipoxygenase (LOX). Within the search string and development of new candidate drugs presenting prototypes of electroactive subunits, the characterization of the redox profiles can be made through the electrochemical techniques, which are characterized by speed, low cost and simplicity. In the electrochemical characterization of a new candidate prototype was observed two peaks with anode potential of 1.0V 0,42V and due to oxidation of aromatic amine and phenolic hydroxyl respectively. After analysis by varying the pH and scanning speed, it follows that mass transfer occurs via diffusion processes and proton transfer. The electrochemical analyzes, and are a supplementary means of characterization, were conclusive to prove that the electroactive groups are important in drug mechanism of action, remain free and yet, via a calibration curve constructed by measuring the current (i) due to the potential different concentrations of analyte, one can demonstrate the ability to dispense the new drug candidate developed. / A nimesulida é um fármaco anti-inflamatório não esteroidal (AINE) cuja seletividade preferencial à cicloxigenase-2 (COX- 2) leva à redução de efeitos adversos e amplo uso. A nimesulida, assim como outros AINES e os inibidores seletivos de COX-2 ao inibirem uma única via da cascata metabólica do ácido araquidônico ainda são responsáveis por efeitos colaterais gastrintestinais e cardiovasculares. Entretanto, estudos recentes mostram que o desenvolvimento de anti-inflamatórios multi-alvos representa uma importante estratégia para a obtenção de fármacos mais eficazes e com menos efeitos colaterais. Por isso, modificações moleculares a partir da nimesulida tem sido propostas como a hibridação molecular com um derivado do butilhidroxitolueno o BF-389. Tais produtos de modificação molecular têm a finalidade de inibir duas vias da cascata metabólica do ácido araquidônico, a COX-2 e a via da 5-lipo-oxigenase (LOX). Dentro da cadeia de pesquisa e desenvolvimento de novos candidatos a protótipos de fármacos que apresentem subunidades eletroativas, a caracterização dos seus perfis redox pode ser feita através das técnicas eletroquímicas, que se destacam pela rapidez, baixo custo e simplicidade. Na caracterização eletroquímica de um novo candidato a protótipo foi observado dois picos com potenciais anódicos de 0,42V e 1,0V devido à oxidação da amina aromática e da hidroxila fenólica, respectivamente. Após as análises variando o pH e a velocidade de varredura, conclui-se que a transferência de massa ocorre através de processos difusionais e com transferência de prótons. As análises eletroquímicas, além de serem um meio complementar de caracterização, foram conclusivas para se comprovar que os grupos eletroativos, importantes no mecanismo de ação de fármacos, permanecem livres e ainda, através da curva de calibração construída com a medida da corrente (i) em função do potencial em diferentes concentrações do analito, pode-se demostrar a possibilidade de se dosificar o novo candidato a fármaco desenvolvido.

A nimesulida, é um fármaco sintético, pouco solúvel em água (0,01 mg/mL), classificado como antiinflamatório não esteróide, com atividade analgésica e antipirética. No Brasil são comercializadas várias especialidades farmacêuticas orais, contendo nimesulida, na dosagem de 100 e 200 mg. Em termos de saúde pública tais produtos, prescritos pelo médico como similares intercambiáveis, deveriam apresentar, a mesma eficácia clínica, sendo a bioequivalência um requisito fundamental. Um estudo em que se verifique a qualidade biofarmacotécnica de uma amostragem destes produtos toma-se bastante útil para que se possa avaliar a situação atual. Pretendeu-se neste trabalho, realizar avaliação biofarmacotécnica in vitro (cinética da dissolução) e in vivo (bioequivalência) de formulações do mercado nacional contendo nimesulida, analisando a presença ou não de bioequivalência: Nisulid® 100 mg - (Laboratórios Asta Medica) considerado produto referência (R) e Sintalgim® 100 mg - (Laboratórios Sintofarma) considerado produto teste (T). Inicialmente desenvolveu-se método para análise da cinética de dissolução, pois não existe método de dissolução nos compêndios oficiais para comprimidos contendo nimesulida. Após padronização do método, avaliou-se a cinética de dissolução de três lotes R e três T de comprimidos de nimesulida através dos parâmetros ks (constante de velocidade de dissolução) e t50% (tempo necessário para dissolução 50% do fármaco presente na forma farmacêutica), oriundos dos perfis de dissolução. Obteve-se valores de ks de 0,1417 min-1; 0,1506 min-1 e 0,1138 min-1 para os três lotes de R e 0,2540 min-1, 0,1965 min-1, 0,1557 min-1 para os três lotes de T, e t50% entre 4,6 a 6,09 min para R e 2,73 a 4,45 min para T. O ensaio de bioequivalência foi do tipo quantitativo, direto, cruzado com distribuição aleatória, com coletas de amostras de sangue até doze horas após administração dos produtos R e T a vinte e quatro voluntários. Validou-se método por cromatografia líquida de alta eficiência para quantificação das amostras de plasma contendo nimesulida, avaliandose exatidão, precisão, recuperação, especificidade e linearidade. Utilizou-se fenacetina como padrão interno que mostrou-se sensível e reprodutível nas concentrações exigidas para o método, e detecção em ultravioleta a 230 nm, após extração com solvente orgânico. A bioequivalência foi determinada pela comparação dos parâmetrosfarmacocinéticos Cmax (concentração plasmática máxima) tmax (tempo necessário para Cmax) e AUCT (área sob a curva de decaimento plasmático) obtidos para R e T. Os resultados foram submetidos a análise estatística conforme recomendado pelo FDA-USA, determinando-se os intervalos de confiança 90% (I.C. 90%) para as relações entre Cmax e AUCT para R e T. Os valores médios destes parâmetros foram para R e T, respectivamente, 9,22 µg/mL e 9,41 µg/mL; 58,98 µgxh/mL e 58,52 µgxh/mL. Os I.C. 90% para Cmax e AUCT foram, respectivamente 96,73 a 101,44 % e 99,42 a 105,31%. Conclui-se que R e T são bioequivalentes, podendo ser administrados de forma intercambiável, sem prejuízo do efeito terapêutico. / The nimesulide (4-nitro-2-phenoxymethanosulphonanilide) is a non acidic nonsteroidal antinflammatory drug (NSAID). It is a sparingly water-soluble drug and exerts its pharmacological activity through various mechanisms of action. In Brazil are marked several oral pharmaceutical forms, with nimesulide dosage of 100 and 200 mg. The products should be, considered as an pharmaceutical alternative to other NSAIDs must be the same clinical efficacy and has confirmed the fundamental requirement, the bioequivalence. A study to establish the biopharmaceutical quality of the some batches of this products became interesting and useful to evaluate the actual situation. The present study was was designed to perform in vitro (dissolution kinetics) and in vivo (bioequivalence) biopharmaceutical evaluation of two commercial products available in Brazil: Nisulid® (Asta Medica) as the reference product (R) and Sintalgim® (Sintofarma) as the test product (T). There is no official method for nimesulide dosage form so initially a method was development and standardized for evaluation of dissolution kinetics of nimesulide tablets. Dissolution kinetics for samples from three batches of R an three of T was analysed through ks (dissolution rate constant) and t50% (time for dissolution of 50% ofthe drug in the dosage form), obtained from dissolution profiles. Results showed ks values of 0,1417 min-1; 0,1506 min-1 and 0,1138 min-1 for the three tested batches of R and 0,2540 min-1, 0,1965 min-1, 0,1557 min-1 for three batches of T, and t50% values between 4,6 and 6,09 min for R and 2,73 and 4,45 min para T. Bioequivalence assay was crossover and randomized. Blood samples were collected throughout a twelve hours period of administration of R and T to twenty four fasting volunteers. A simple, accurate, precise and sensitive high-performance liquid chromatographic (HPLC) method with internal standard which demonstrate sensitive and reproducible to, and ultraviolet detection at 230 nm, was developed and validated for quantification of nimesulide in plasma samples after liquid-liquid extraction. Bioequivalence was assessed through pharmacokinetic parameters Cmax (peak plasma concentration), tmax (time to reach Cmax) and AUCT (area under the plasma concentration vs time curve) for R and T. Results were submitted to statistical analysis according to the FDA-USA and 90% confidence intervals (90% C.I.) were calculated for R and T Cmax ratios and T and R AUCT ratios. Average Cmax and AUCT values for R and T were, respectively: 9,22 µg/mL and 9,41 µg/mL; 58,98 µgxh/mL and 58,52 µgxh/mL. 90% C.I. for Cmax and AUCT were respectively 96,73 - 101,44 % and 99,42 - 105,31%. Results show the R and T are bioequivalence and can be administered in an interchangeable way, without any prejudice of therapeutic effect.

Orientador: Pedro Paulo Corbi / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Química / Made available in DSpace on 2018-08-25T01:00:34Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Paiva_RaphaelEnoqueFerrazde_M.pdf: 15807547 bytes, checksum: e13f0a8a3bbde08ba558ac7cdb13c9a5 (MD5) Previous issue date: 2014 / Resumo: Complexos metálicos têm sido estudados quanto as suas propriedades medicinais há décadas. Neste trabalho, dois complexos inéditos de Ag(I) e Pt(II) foram sintetizados com o anti-inflamatório nimesulida (NMS), e avaliados como agentes antibacterianos e antitumorais. O complexo Ag-NMS (AgC13H11N2O5S) apresenta o ligante em uma coordenação bidentada à prata pelos átomos de N e O do grupo sulfonamida. A estrutura proposta foi confirmada por DFT. Devido à baixa solubilidade em água, foi preparado um complexo de inclusão de Ag-NMS em b-CD, pelo método de co-evaporação. Utilizando o método de Scatchard, foi determinado o valor de Ka = 370 2 L mol. Estudos de RMN por correlação H-H através do espaço mostram que a inclusão ocorre pelo grupo fenoxi da NMS. Já o complexo Pt-NMS (PtC26H22N4O10S2) apresenta dois ligantes, coordenados pelos átomos de N e O do grupo sulfonamida, para cada Pt(II). A DFT indica que o isômero N, O trans é o mais estável. O complexo Ag-NMS apresentou valores de MIC na faixa de 15,0-120 mmol L sobre cepas de Pseudomonas aeruginosa, Escherichia col e Staphylococcus aureus. O CE-[(Ag-NMS)·b-CD], embora mais solúvel em água do que o Ag-NMS, não apresentou atividade antibacteriana nas concentrações testadas. Os complexos Ag-NMS e Pt-NMS mostraram-se citotóxicos sobre células normais (Balb/c 3T3) e tumorais (SK-Mel 103 e Panc-1), porém o Pt-NMS foi significativamente mais seletivo contra as linhagens tumorais. Os ensaios de intercalação com EtBr e a avaliação da estrutura do DNA por dicroísmo circular indicam que o DNA não é um alvo biológico para o complexo Pt-NMS, indicando um mecanismo de ação diferente da cisplatina / Abstract: Metal complexes have been studied regarding its medicinal properties for decades. In this work, novel complexes of Ag(I) and Pt(II) with the anti-inflammatory nimesulide were synthesized and evaluated regarding their antibacterial and antitumoral properties. The Ag-NMS complex (AgC13H11N2O5S) shows the ligand in a bidentate coordination mode, bound to silver through the N and O atoms of the sulfonamide group. The proposed structure was confirmed by DFT. Due to its poor solubility in water, the Ag-NMS complex was included in b-CD, by co-evaporation. The Ka = 370 2 L mol was determined using the Scatchard method. Studies by H-H NMR correlation through space shows the inclusion of NMS by the fenoxi group. The Pt-NMS complex (PtC26H22N4O10S2) contain two ligands, coordinated through the N and O atoms of the sulfonamide group, for each Pt(II). DFT studies indicate that the N,O trans isomer is the most stable. The Ag-NMS complex presents MIC values in the range 15.0-120 mmol L over Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli e Staphylococcus aureus. The inclusion complex CE-[(Ag-NMS)·b-CD], although more soluble in water than Ag-NMS, shows no antibacterial activity in the tested concentrations. Both complexes were cytotoxic against normal (Balb/c 3T3) and tumor (SK-Mel 103 and Panc-1) cells, but the Pt-NMS complex was significantly more selective against tumor cells. The EtBr competitive intercalation assay and the evaluation of CT-DNA structure using circular dichroism show that DNA is not a biological target for the Pt-NMS complex, indicating a mechanism of action different of the cisplatin one / Mestrado / Quimica Inorganica / Mestre em Química

Na área da saúde, destacam-se alguns fármacos amplamente administrados, os quais possuem grupamentos nitro em suas moléculas, como o Clonazepam (CNZ), Nitrazepam (NTZ) e Nimesulida (Nimes). O CNZ e o NTZ são utilizados ilicitamente em coquetéis entorpecentes, fragilizando vítimas. A Nimes é anti-inflamatório amplamente administrado e frequentemente usado sem prescrição médica. As metodologias de detecção e quantificação destes fármacos são, na sua maioria, dispendiosas, desenvolvidas por HPLC, GC, etc. Poucos trabalhos utilizam determinação eletroanalítica e dentre eles, menos ainda utilizam eletrodos quimicamente modificados (EQMs). Os EQMs melhoram a seletividade e sensibilidade das análises. Dentre as formas de modificação, a metodologia de filmes poliméricos é muito versátil e possibilita o desenvolvimento de eletrodos específicos. Uma classe importante de polímeros é a dos derivados de viologênio, como o Poli (benzil viologênio) (PBV). Este polímero é empregado com diferentes finalidades. Possui três estados de oxidação, um deles; o PBV+ atua como mediador redox. E, a partir de experimentos prévios em nosso laboratório demonstrou ainda a possibilidade de atuar na redução de nitrocompostos. Neste sentido, este trabalho determinou as melhores condições experimentais para obtenção de um EQM com o PBV para seu emprego em análise e quantificação de fármacos nitroderivados (CNZ, NTZ e Nimes), bem como em amostras comerciais, utilizando a técnica de voltametria cíclica. Este trabalho contribuiu para o desenvolvimento de uma metodologia eficaz de modificação do eletrodo de carbono vítreo (CV) com o PBV sintetizado. Este método garantiu o controle da cobertura e a linearidade nas análises. Assim, o método foi padronizado com a aplicação de eletrólise por 30 s durante o terceiro ciclo em -0,4 V. A varredura adotada foi 50 mV s-1 de 0 a -0,8 V. Esse padrão forneceu de 2,0 a 3,0 nmol cm-2 de cobertura. O eletrodo CV-PBV não apresentou dificuldades na transferência de carga da superfície do eletrodo para o polímero, apesar do valor de k = 5,2 s-1 em tampão fosfato 0,1 mol L-1 pH 7,0. O valor do coeficiente difusional de cada fármaco foi determinado em tampão fosfato 0,1 mol L-1 pH 7,0. Os estudos de redução dos fármacos em diferentes pHs estão de acordo com o mecanismo descrito na literatura. Além disso, os resultados indicam que o eletrodo modificado diminui a influência do pH sobre a redução dos fármacos. As quantificações dos fármacos foram feitas por curvas padrões com os eletrodos CV e Au, polidos e modificados. As correntes foram lineares até a concentração de 120 mol L-1. A modificação do eletrodo de CV com o PBV diminuiu, no mínimo, em aprox. 80 mV o potencial de redução dos fármacos em pH 7,0 em relação ao eletrodo de CV polido. A exceção foi o eletrodo de ouro modificado (Au-PBV) na análise de Nimes. Pode-se ainda, atribuir à modificação do eletrodo com o PBV o aumento da sensibilidade das análises em comparação aos respectivos eletrodos polidos. Somente a determinação do NTZ não apresentou o mesmo efeito. O eletrodo CV-PBV foi empregado com sucesso na quantificação dos fármacos (NTZ, CNZ e Nimes) em amostras comerciais de Rivotril®, Sonebon® e Nimesulida - medicamento genérico. As quantificações apresentaram aproximadamente 100% de recuperação. A normalização das diferentes análises pelos valores das coberturas dos eletrodos mostrou uma curva analítica com boa correlação linear. Finalmente, os resultados apresentados neste trabalho sugerem a possibilidade de desenvolver eletrodos descartáveis. Estes eletrodos podem ser empregados na análise de substâncias utilizadas de forma ilícitas, neste caso, o coquetel chamado Boa noite Cinderela, para uso da perícia forense em análise amperométrica, no próprio local investigado. Estes eletrodos também podem ser aplicados nas indústrias farmacêuticas, nos setores de controle de qualidade de fármacos e medicamentos. / In health care, broadly administered drugs can be highlighted, which possess nitro group moieties within their molecules, such as the Clonazepam (CNZ), Nitrazepam (NTZ), and Nimesulide (Nimes). CNZ and NTZ are illicitly administered as part of narcotics drinks, weakening their victims. Nimes is an anti-inflammatory drug widely administered and often used in self-medication. Detection and quantification methods of these drugs are in the majority of cases costly and involve techniques such as HPLC, gas chromatography, etc. Only few studies have made use of electroanalytical determination, and among them, even fewer have made use of chemically modified electrodes (CME). CMEs improve selectivity and sensitivity of analysis. Among of modification methods, polymeric films are very versatile and make possible the development of specific electrodes. An important type of polymers comprise Viologen derivatives, such as Poly (benzyl viologen) (PBV). This polymer is used serving different purposes. This polymer has three oxidation states; one of them, PBV+, acts as a redox mediator. Also in addition, our group has provided evidence for the possibility of PBV+ to act reducing nitro compounds. In this way, in the present work it was determined the best experimental conditions for developing CME with PBV for further application in analysis and quantification of nitro derivative drugs (CNZ, NTZ and Nimes), as well as commercial samples, through the use of cyclic voltammetry technique. This work has contributed to the development of an effective methodology for the modification of glassy carbon (GC) electrodes with synthesized PBV. This method guaranteed the control of coverage and the linearity of the analysis. In this way, this method was standardized with a potential hold during the third cycle of about -0.4V for 30 sec. Scan rate of potential was 50 mV s-1, from 0 to -0.8 V. This method provided a coverage 2.0 to 3.0 nmol cm-2. The electrode GC-PBV did not show difficulties to charge transfer from the electrode surface to polymer, although the value of k was 5.2 s-1 in 0.1 mol L-1 phosphate buffer solution, pH 7.0. The difusional coefficient value of each drug was determined in 0.1 mol L-1 phosphate buffer solution, pH 7.0. Reduction studies of drugs in different pHs were in agreement with mechanisms described in the literature. Furthermore, results suggest that modified electrode decreased pH influence regarding drug reduction. Drug quantification was achieved from standard curves using GC and gold electrodes, polished and modified. Currents were linear up to 120 mol L-1. GC electrode modification with PBV decreased, at least, in approximately 80 mV, the drug potential reduction at pH 7.0 compared to respective polished electrode. The exception was found for gold modified electrode during Nimes analysis. It can be also attributed to modification with PBV the increase of analysis sensitivity when compared to respective polished electrodes. Only NTZ determination did not show the same effect. The GC-PBV was successfully employed for drug quantification (NTZ, CNZ and Nimes) from commercial samples, such as Rivotril®, Sonebon® and Nimesulide generic medicine. Drug quantification exhibited recovery close to 100%. Standardization of different analysis by electrode coverage value showed good linear correlation. Finally, results suggest the possibility to develop disposable electrodes. These electrodes can be employed to illicit substance analysis, in the present case, the narcotic drinks known in Brazil as Boa noite Cinderela, in addition to use in forensics during amperometic analysis at the site of investigation. Also, such electrodes could be used in pharmaceutical industries, for drug and medicine quality control.

Tez (Tıpta Uzmanlık) - Süleyman Demirel Üniversitesi, Tıp Fakültesi, Biyokimya Anabilim Dalı, 2006. / Bibliyografya var.

Made available in DSpace on 2016-03-08T13:58:53Z (GMT). No. of bitstreams: 2 13.pdf: 24054067 bytes, checksum: f2cedc51d13f66361d03cd66f3c46b36 (MD5) license.txt: 1748 bytes, checksum: 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 (MD5) Previous issue date: 2015 / Fundação Oswaldo Cruz. Instituto de Tecnologia em Fármacos/Farmanguinhos. Rio de Janeiro, RJ, Brasil. / A nimesulida é um fármaco anti-inflamatório não esteroidal (AINE), com seletividade preferencialmente para a COX-2. A nimesulida é um ácido fraco, praticamente insolúvel em água e está classificado como um fármaco de Classe II do Sistema de Classificação Biofarmacêutica. Além disso, apresenta polimorfismo, sendo descrito na literatura o polimorfo I e II, que demonstram algumas diferenças identificadas através da análise térmica, difração de raios X e RMN no estado sólido. Nesse trabalho, amostras do fármaco nimesulida obtidas de diferentes fabricantes, sendo duas amostras micronizadas e uma não micronizada, foram caracterizadas através de análise térmica, técnicas espectroscópicas, análise morfológica, ensaios de fluidez e avaliação biofarmacêutica. Com os resultados obtidos, verificou-se que as amostras são de um mesmo polimorfo, não apresentam boa fluidez e as variações dos tamanhos de partícula influenciam nos ensaios de avaliação biofarmacêutica. O delineamento das formulações e a escolha do processo produtivo foram conduzidos com base nos resultados obtidos nos ensaios de caracterização do fármaco. Os lotes galênicos foram avaliados através da realização de perfis de dissolução utilizando os parâmetros preconizados pela Farmacopeia Brasileira (FB 5, 2010) e comparados com o medicamento de referência Nisulid®. As formulações propostas apresentaram diferentes comportamentos de dissolução, podendo destacar a escolha do tensoativo, do aglutinante e as etapas de adição do tensoativo e desintegrante como fundamentais para a obtenção de resultados mais favoráveis. Foi selecionado o lote galênico que apresentou valores de cedência mais próximos do medicamento de referência e, em seguida, avaliou-se o comportamento em meios de dissolução contendo diferentes concentrações de tensoativo, com o objetivo de verificar se a concentração de 2% (v/v) de polissorbato 80, preconizado pela Farmacopeia Brasileira, estaria superestimando a biodisponibilidade do ativo em condições in vivo. Os resultados obtidos demonstraram que o percentual de tensoativo presente no meio de dissolução impacta diretamente na quantidade de fármaco dissolvida. A formulação selecionada demonstrou resultados promissores para prosseguir com a fabricação dos biolotes e realização do estudo de equivalência farmacêutica. / Nimesulide is a nonsteroidal antiinflammatory drug (NSAID), preferably with selectivity for COX-2. Nimesulide is a weak acid, almost insoluble in water and classified as a Class II drug Biopharmaceutical Classification System. Moreover, the literature has been described polymorph I and II, which show some differences identified by thermal analysis, diffraction X-ray and NMR in the solid state. In this study, drug nimesulide samples were obtained from different manufacturers, two micronized and one non-micronized samples were characterized by thermal analysis, spectroscopic techniques, morphological analysis, flowability and biopharmaceutical evaluation. The results showed that the samples belong to the same polymorph, do not have good flowability and particle size variations affect the biopharmaceutical evaluation tests. The design of the formulations and the choice of the production process were carried out based on the results obtained in the characterization of the drug tests. Pilot batches were evaluated by conducting dissolution profiles using the parameters established by the Brazilian Pharmacopoeia (FB 5, 2010) and compared with the reference Nisulid®. The proposed formulations show different dissolution behavior, and may highlight the choice of the surfactant, binder and adding steps of the surfactant and binding essential for obtaining most favorable results. The closest pilot batch dissolution values of the reference product was selected and then evaluated the behavior of dissolution media containing different concentrations of surfactant, in order to verify if the concentration of 2% (v/v) polysorbate 80, recommended by the Brazilian Pharmacopoeia, would be overestimating the bioavailability of the drug in vivo conditions. The results showed that the percentage of surfactant present in the dissolution medium directly impacts the amount of dissolved drug. The selected formulation demonstrated promising results to proceed with the manufacture of biobatches and the pharmaceutical equivalence study.

Submitted by MARCIA ROVADOSCHI (marciar@unifra.br) on 2018-08-20T12:17:09Z No. of bitstreams: 2 license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) Tese_IuriMedeirosJauris.pdf: 8625676 bytes, checksum: 6980ea50a786db7523d0559ac05b09bb (MD5) / Made available in DSpace on 2018-08-20T12:17:09Z (GMT). No. of bitstreams: 2 license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) Tese_IuriMedeirosJauris.pdf: 8625676 bytes, checksum: 6980ea50a786db7523d0559ac05b09bb (MD5) Previous issue date: 2016-11-21 / Various chemical pollutants and substances named endocrine disruptors compounds (EDCs) has become commonly detected in wastewater and even in drinking water in many countries. In contrast the adsorption technique has been considered by many researcher as a promising method to treatment and purification of wastewater, mainly due to its ease of operation, high efficiency and low cost. Meanwhile, carbon nanomaterials such as nanotubes, and graphene, have been reported in the literature as promising materials to adsorb and removing various types of contaminants from wastewater. From this perspective, the main goal of this study was the evaluation of the use of graphene, functionalized graphene and reduced graphene oxide (rGO), in the adsorption and removal of drugs in aqueous medium. The removal efficiency was measured using diclofenac sodium (DCL) and nimesulide (NIME) in aqueous solutions and analizing sorption equilibrium conditions as well as kinetics and adsorption isotherms in the rGO. At the same time, through ab initio calculations, computational simulations were carried out to better understand how the structural and electronic characteristics of the adsorbent material can influence the adsorption process. Thus, through the batch experiments, it was found that the rGO showed a good ability to successfully remove NIME and DCL drugs from aqueous solutions. The maximum percentage removal of DCL by rGO was 80.4% and 79.3% for the initial concentrations of 40 and 70 mg.L-1, respectively. The maximum sorption capacity for adsorption of the DCL drug at 25ºC was 59.67 mg.g-1. The maximum percentage removal of NIME by rGO was 92.2% and 82.9% for the initial concentrations of 40 and 70 mg.L-1, respectively. The thermogravimetric and FTIR spectroscopy analyzes revealed that DCL and NIME was successfully adsorbed by rGO. In addition, theoretical results showed that the interaction between DCL and NIME with pristine or functionalized graphene, occurs by physical adsorption, being maintained mainly due to π-π interactions and hydrogen bonding. The results provide valuable information for better understanding the behavior of physicochemical properties in the evaluated interactions. Based on these results, the ab initio calculations and the adsorption experiments point out that the graphene and functionalized graphene or rGO are promising materials for extracting DCL and NIME drugs from wastewater effluents. / A detecção de poluentes químicos diversos e substâncias conhecidas com interferentes endócrinos (IEs) em águas residuais e até mesmo na água potável, tem se tornado cada vez mais frequente em inúmeros países. Em contrapartida a técnica de adsorção, tem sido considerado por muitos pesquisadores como um método promissor de tratamento e purificação da água proveniente de efluentes, devido, principalmente, a sua facilidade de operação, alta eficiência e baixo custo. Paralelamente, os nanomateriais de carbono, tais como nanotubos e o grafeno vêm sendo reportados na literatura como materiais de grande capacidade para adsorção e remoção de diversos tipos de produtos químicos de águas residuais. Nesse sentido, o foco desse estudo foi a avaliação do uso do grafeno, grafeno funcionalizado e óxido de grafeno reduzido (rGO), na adsorção e remoção de fármacos em meio aquoso. A avaliaçao da eficiência de remoção foi conduzida empregando-se diclofenaco sódico (DCL) e a nimesulida (NIME) em soluções aquosas e avaliando-se as condições de equilíbrio de sorção e também cinética e isotermas de adsorção no rGO. Paralelamente, através de cálculos de primeiros princípios, foram realizadas simulações computacionais para melhor compreensão de como as características estruturais e eletrônicas do material adsorvente, podem influenciar no processo adsortivo. Assim, através dos experimentos em batelada, observou-se um percentual de remoção máximo do DCL pelo rGO de 80,4% e 79,3% para as concentrações iniciais de 40 e 70 mg.L-1. A capacidade máxima encontrada de adsorção do DCL pelo rGO a 25ºC foi de 59,67mg.g-1. O percentual de remoção máximo da NIME pelo rGO foi 92,2 % e 82,9% para as concentrações iniciais de 40 e 70 mg.L-1 . O pH foi fixo em 10,0 para todos os experimentos. As análises termogravimétricas para adsorção do DCL e NIME em rGO, e de espectroscopia FTIR para adsorção da NIME em rGO, revelaram que os fármacos foram adsorvidos com sucesso pelo rGO. Em adição os resultados teóricos mostraram que a interação do DCL e da NIME com o grafeno puro e os grafenos funcionalizados ocorreram através da adsorção física, sendo essa mantida em grande parte devido às interações do tipo π-π e ligações de hidrogênio. Os resultados obtidos fornecem subsídios para a melhor compreensão do comportamento das propriedades físico-químicas nas interações avaliadas. Baseado nesses resultados, os cálculos de primeiros princípios e os experimentos de adsorção revelaram que o grafeno puro, grafeno funcionalizado, ou rGO, são materiais promissores para remoção dos fármacos DCL e NIME de soluções aquosas.

Na área da saúde, destacam-se alguns fármacos amplamente administrados, os quais possuem grupamentos nitro em suas moléculas, como o Clonazepam (CNZ), Nitrazepam (NTZ) e Nimesulida (Nimes). O CNZ e o NTZ são utilizados ilicitamente em coquetéis entorpecentes, fragilizando vítimas. A Nimes é anti-inflamatório amplamente administrado e frequentemente usado sem prescrição médica. As metodologias de detecção e quantificação destes fármacos são, na sua maioria, dispendiosas, desenvolvidas por HPLC, GC, etc. Poucos trabalhos utilizam determinação eletroanalítica e dentre eles, menos ainda utilizam eletrodos quimicamente modificados (EQMs). Os EQMs melhoram a seletividade e sensibilidade das análises. Dentre as formas de modificação, a metodologia de filmes poliméricos é muito versátil e possibilita o desenvolvimento de eletrodos específicos. Uma classe importante de polímeros é a dos derivados de viologênio, como o Poli (benzil viologênio) (PBV). Este polímero é empregado com diferentes finalidades. Possui três estados de oxidação, um deles; o PBV+ atua como mediador redox. E, a partir de experimentos prévios em nosso laboratório demonstrou ainda a possibilidade de atuar na redução de nitrocompostos. Neste sentido, este trabalho determinou as melhores condições experimentais para obtenção de um EQM com o PBV para seu emprego em análise e quantificação de fármacos nitroderivados (CNZ, NTZ e Nimes), bem como em amostras comerciais, utilizando a técnica de voltametria cíclica. Este trabalho contribuiu para o desenvolvimento de uma metodologia eficaz de modificação do eletrodo de carbono vítreo (CV) com o PBV sintetizado. Este método garantiu o controle da cobertura e a linearidade nas análises. Assim, o método foi padronizado com a aplicação de eletrólise por 30 s durante o terceiro ciclo em -0,4 V. A varredura adotada foi 50 mV s-1 de 0 a -0,8 V. Esse padrão forneceu de 2,0 a 3,0 nmol cm-2 de cobertura. O eletrodo CV-PBV não apresentou dificuldades na transferência de carga da superfície do eletrodo para o polímero, apesar do valor de k = 5,2 s-1 em tampão fosfato 0,1 mol L-1 pH 7,0. O valor do coeficiente difusional de cada fármaco foi determinado em tampão fosfato 0,1 mol L-1 pH 7,0. Os estudos de redução dos fármacos em diferentes pHs estão de acordo com o mecanismo descrito na literatura. Além disso, os resultados indicam que o eletrodo modificado diminui a influência do pH sobre a redução dos fármacos. As quantificações dos fármacos foram feitas por curvas padrões com os eletrodos CV e Au, polidos e modificados. As correntes foram lineares até a concentração de 120 mol L-1. A modificação do eletrodo de CV com o PBV diminuiu, no mínimo, em aprox. 80 mV o potencial de redução dos fármacos em pH 7,0 em relação ao eletrodo de CV polido. A exceção foi o eletrodo de ouro modificado (Au-PBV) na análise de Nimes. Pode-se ainda, atribuir à modificação do eletrodo com o PBV o aumento da sensibilidade das análises em comparação aos respectivos eletrodos polidos. Somente a determinação do NTZ não apresentou o mesmo efeito. O eletrodo CV-PBV foi empregado com sucesso na quantificação dos fármacos (NTZ, CNZ e Nimes) em amostras comerciais de Rivotril®, Sonebon® e Nimesulida - medicamento genérico. As quantificações apresentaram aproximadamente 100% de recuperação. A normalização das diferentes análises pelos valores das coberturas dos eletrodos mostrou uma curva analítica com boa correlação linear. Finalmente, os resultados apresentados neste trabalho sugerem a possibilidade de desenvolver eletrodos descartáveis. Estes eletrodos podem ser empregados na análise de substâncias utilizadas de forma ilícitas, neste caso, o coquetel chamado Boa noite Cinderela, para uso da perícia forense em análise amperométrica, no próprio local investigado. Estes eletrodos também podem ser aplicados nas indústrias farmacêuticas, nos setores de controle de qualidade de fármacos e medicamentos. / In health care, broadly administered drugs can be highlighted, which possess nitro group moieties within their molecules, such as the Clonazepam (CNZ), Nitrazepam (NTZ), and Nimesulide (Nimes). CNZ and NTZ are illicitly administered as part of narcotics drinks, weakening their victims. Nimes is an anti-inflammatory drug widely administered and often used in self-medication. Detection and quantification methods of these drugs are in the majority of cases costly and involve techniques such as HPLC, gas chromatography, etc. Only few studies have made use of electroanalytical determination, and among them, even fewer have made use of chemically modified electrodes (CME). CMEs improve selectivity and sensitivity of analysis. Among of modification methods, polymeric films are very versatile and make possible the development of specific electrodes. An important type of polymers comprise Viologen derivatives, such as Poly (benzyl viologen) (PBV). This polymer is used serving different purposes. This polymer has three oxidation states; one of them, PBV+, acts as a redox mediator. Also in addition, our group has provided evidence for the possibility of PBV+ to act reducing nitro compounds. In this way, in the present work it was determined the best experimental conditions for developing CME with PBV for further application in analysis and quantification of nitro derivative drugs (CNZ, NTZ and Nimes), as well as commercial samples, through the use of cyclic voltammetry technique. This work has contributed to the development of an effective methodology for the modification of glassy carbon (GC) electrodes with synthesized PBV. This method guaranteed the control of coverage and the linearity of the analysis. In this way, this method was standardized with a potential hold during the third cycle of about -0.4V for 30 sec. Scan rate of potential was 50 mV s-1, from 0 to -0.8 V. This method provided a coverage 2.0 to 3.0 nmol cm-2. The electrode GC-PBV did not show difficulties to charge transfer from the electrode surface to polymer, although the value of k was 5.2 s-1 in 0.1 mol L-1 phosphate buffer solution, pH 7.0. The difusional coefficient value of each drug was determined in 0.1 mol L-1 phosphate buffer solution, pH 7.0. Reduction studies of drugs in different pHs were in agreement with mechanisms described in the literature. Furthermore, results suggest that modified electrode decreased pH influence regarding drug reduction. Drug quantification was achieved from standard curves using GC and gold electrodes, polished and modified. Currents were linear up to 120 mol L-1. GC electrode modification with PBV decreased, at least, in approximately 80 mV, the drug potential reduction at pH 7.0 compared to respective polished electrode. The exception was found for gold modified electrode during Nimes analysis. It can be also attributed to modification with PBV the increase of analysis sensitivity when compared to respective polished electrodes. Only NTZ determination did not show the same effect. The GC-PBV was successfully employed for drug quantification (NTZ, CNZ and Nimes) from commercial samples, such as Rivotril®, Sonebon® and Nimesulide generic medicine. Drug quantification exhibited recovery close to 100%. Standardization of different analysis by electrode coverage value showed good linear correlation. Finally, results suggest the possibility to develop disposable electrodes. These electrodes can be employed to illicit substance analysis, in the present case, the narcotic drinks known in Brazil as Boa noite Cinderela, in addition to use in forensics during amperometic analysis at the site of investigation. Also, such electrodes could be used in pharmaceutical industries, for drug and medicine quality control.

"Resumo/Abstract", "palavras-chave/keywords" nos cap?tulos trabalho. / Submitted by Jos? Henrique Henrique (jose.neves@ufvjm.edu.br) on 2017-03-27T20:52:05Z No. of bitstreams: 2 license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) fernanda_gandra_oliveira.pdf: 3187185 bytes, checksum: 690bd6e7967bbab89412d221de93c88a (MD5) / Approved for entry into archive by Rodrigo Martins Cruz (rodrigo.cruz@ufvjm.edu.br) on 2017-04-24T14:26:09Z (GMT) No. of bitstreams: 2 license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) fernanda_gandra_oliveira.pdf: 3187185 bytes, checksum: 690bd6e7967bbab89412d221de93c88a (MD5) / Made available in DSpace on 2017-04-24T14:26:09Z (GMT). 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Tal efici?ncia pode estar atribu?da ao processo de eletr?lise, em que o Fe0 origina Fe2+ levando ? produ??o do radical hidroxila que ? altamente oxidante, levando a destrui??o do contaminante. As rea??es seguiram a cin?tica pseudo-primeira ordem para remo??o do f?rmaco. Ap?s realizada a coleta as amostras foram submetidas a an?lise qu?mica, empregando-se as t?cnicas de espectrofotometria de UV-Vis, cromatografia l?quida de alta efici?ncia (CLAE) e a determina??o da demanda qu?mica de oxig?nio (DQO) tamb?m foi realizada. / As nanopart?culas de FZV imobilizadas sobre a superf?cie do carv?o ativado (nFZV-CAG) foram sintetizadas e caracterizadas para remo??o do f?rmaco Nimesulida (NMS) em sistemas aquosos. Os estudos foram realizados em bateladas com agita??o de 250 rpm durante 120 minutos, onde foram avaliadas a efici?ncia, concentra??o (20, 25 e 30% do comp?sito) e diferentes dosagens (0,1 a 10g) de nFZV-CAG. Os resultados mostraram que a dosagem de 10 g de 20%nFZV-CAG removeu cerca de 80% da NMS 50 mg L-1 em apenas 30 minutos de rea??o, e atingindo 100% em 120 minutos. Foi observada ainda uma remo??o de 80% da DQO ao final da rea??o. As velocidades de rea??o aumentaram na medida em que foram aumentadas as dosagens do comp?sito, o que seria esperado. Por?m, com o aumento da concentra??o (%) de nFZV n?o houve aumento na velocidade das rea??es. As rea??es seguiram uma cin?tica de pseudo-primeira ordem em rela??o ? remo??o da NMS. Ap?s realizada a coleta, as amostras foram submetidas a an?lise qu?mica, empregando-se as t?cnicas de espectrofotometria de UV- VIS, cromatografia l?quida de alta efici?ncia (CLAE) e a determina??o da demanda qu?mica de oxig?nio (DQO) tamb?m foi realizada. Para caracteriza??o do comp?sito foram empregadas as t?cnicas Microscopia Eletr?nica de Varredura acoplada ? Espectrometria de Energia Dispersiva de Raios-X (MEV-EDS), que mostraram claramente a presen?a da nanopart?culas sobre a superf?cie do carv?o, e analise de superf?cie do nFZV-CAG e do CAG tamb?m foram realizadas. / Disserta??o (Mestrado) ? Programa de P?s-Gradua??o em Qu?mica, Universidade Federal dos Vales do Jequitinhonha e Mucuri, 2016. / The FZV nanoparticles immobilized onto the surface of the activated charcoal (nFZV-CAG) were synthesized and characterized for the removal of the pharmaceutical Nimesulide (NMS) in aqueous systems. The studies were performed in batch mode with stirring speeds of 250 rpm during 120 minutes, so that it was possible to evaluate efficiency, concentration (20, 25 and 30% of the composite) and different dosages (0,1 to 10g) of nFZV-CAG. The results showed that the dosage of 10g of 20%nFZV-CAG removed approximately 80% of NMS 50 mg L-1 in just 30 minutes of reaction, and reaching 100% in 120 minutes. It was still observed a removal of 80% of the COD (Chemical Oxygen Demand) at the end of the reaction. The reaction rates increased with the dosage of the composite, which was expected. Though, increasing the concentration (%) of nFZV did not result in higher reaction rates. The reactions followed a pseudo-first order kinetics for the removal of NMS. After the samples were collected, they were submitted to chemical analysis, employing the techniques of UV-VIS spectroscopy, high performance liquid chromatography (HPLC) and chemical oxygen demand (COD). In order to characterize the composite, the following techniques were used: Scanning Electron Microscopy (SEM) coupled with Energy Dispersive x-Ray spectroscopy (EDS), which showed clearly the presence of nanoparticles onto the charcoal surface. Analysis of the surface of nFZV-CAG were also performed. / The composite nFZV-CAG was used for the catalytic ozonation of NMS in aqueous media. The ozone was generated by an ozone generator IPABRAS, fuelled with air. Different catalytic processes were evaluated such as O3, CAG, O3-CAG, O3-nFZV-CAG, and the variation of the nFZV concentration for the removal of NMS. The results showed that the combination of O3- nFZV-CAG was very efficient, leading to the mineralization of approximately 70% of NMS in 120 minutes of reaction. Such efficiency can be attributed to the electrolysis process, in which the Fe0 generates Fe2+ which generates hydroxyl radicals that are highly oxidant, leading to the destruction of the contaminant. The reactions followed the pseudo-first order kinetics for the removal of the pharmaceutical. After the samples were collected, they were submitted to chemical analysis such as, UV-VIS spectroscopy, high performance liquid chromatography (HPLC) and chemical oxygen demand (COD).