La dissémination métastatique est associée à de faibles chances de survie dans les cas de mélanomes humains, comme pour d’autres cancers. Le développement de métastases est un processus qui se fait en plusieurs étapes et nécessite la réorganisation du cytosquelette d’actine pour permettre la migration et l’invasion cellulaire. La protéine Nck2 est un adaptateur protéique principalement impliqué dans la réorganisation du cytosquelette. Une étude préliminaire réalisée dans notre laboratoire avait révélé que les niveaux de la protéine Nck2 et de son ARNm sont augmentés dans les lignées de mélanome métastatiques en comparaison aux lignées primaires. Le but de la présente recherche était donc d’étudier le rôle de l’adaptateur Nck2 dans la progression métastatique. Les résultats obtenus confirment que l’expression de Nck2 augmente de façon marquée au cours de la progression métastatique du mélanome humain. Cette étude révèle en plus que l’expression de hauts niveaux de Nck2 dans les cellules de mélanome primaire stimule la prolifération cellulaire et la migration, n’affecte pas l’invasion d’une matrice de collagène de type I, mais semble affaiblir les contacts cellule-cellule et l’adhésion au substrat. Une étude préliminaire effectuée in vivo révèle que ces phénomènes se traduisent par une légère augmentation de la tumorigenèse et de la croissance tumorale. Dans l’ensemble, les résultats obtenus suggèrent que Nck2 pourrait effectivement jouer un rôle dans la progression métastatique du mélanome en favorisant la prolifération des cellules tumorales et en facilitant leur détachement de la tumeur primaire, les rendant plus aptes à se disperser dans l’organisme et à établir des colonies métastatiques. Au niveau moléculaire, nous proposons que Nck2 est recruté dans les invadopodes pour favoriser la formation de complexes protéiques qui stimulent l’invasion. La mobilisation de Nck2 dans ces structures membranaires diminuerait sa disponibilité pour l’établissent d’autres complexes protéiques, entre autres dans les complexes d’adhésion focaux (FAs) et dans les jonctions adhérentes, diminuant ainsi les contacts des cellules cancéreuses avec la matrice extracellulaire et les cellules avoisinantes. / The metastatic process is highly fatal in many cancers, including human melanoma. Metastatic progression is a multistep process in which cytoskeletal organization allows migration and invasion of cancer cells. Nck2 is an adaptor protein mainly associated with cytoskeletal organization. A preliminary study carried out in our laboratory has shown that Nck2 protein and mRNA levels are increased in metastatic melanoma cell lines compared to primary cell lines. In this study, the role of Nck2 in metastatic progression was further investigated. Results confirmed that Nck2 levels are increased in metastatic melanoma compared to primary cell lines. Nck2 overexpression in primary melanoma induced migration and cell proliferation, did not affect invasion in type I collagen matrix, but decreased cell-cell and cell-substrate adhesion. In addition, a preliminary in vivo study suggested that Nck2 overexpression slightly increased tumorigenesis and tumor growth in primary melanoma. All together, these results indicate that Nck2 may effectively influence metastatic progression of melanoma by increasing cancer cell proliferation and detachment from the primary tumor, allowing them to enter the blood circulation and form distant colonies. At the molecular level, we propose that Nck2 is recruited to invadopodia in order to form molecular complexes that increase cell invasion, and this may results in a decrease in Nck2 levels available to form other molecular complexes in others cell compartments, such as focal adhesions (FA) and adherent cell junctions.

Thèse diffusée initialement dans le cadre d'un projet pilote des Presses de l'Université de Montréal/Centre d'édition numérique UdeM (1997-2008) avec l'autorisation de l'auteur.

Deux processus majeures de la vie cellulaire, la transcription et la réplication, nécessitent l'ouverture de la double hélice d'ADN et agissent différemment sur les deux brins, ce qui génère des taux de mutation différents (asymétrie de mutation), et aboutit à des compositions en nucléotides différentes des deux brins (asymétrie de composition). Nous nous proposons de modéliser le programme spatio-temporel de réplication et son impact sur l'évolution des séquences d'ADN. Dans le génome humain, nous montrons que les asymétries de composition et de mutation peuvent être décomposées en deux contributions, l'une associée à la transcription et l'autre à la réplication. Celle associée à la réplication est proportionnelle à la polarité des fourches de réplication, elle-même proportionnelle à la dérivée du "timing" de réplication. La polarité des fourches de réplication délimite, le long des chromosomes humains, des domaines de réplication longs de plusieurs Mpb où le "timing" de réplication a une forme de U. Ces domaines de réplication sont également observés dans la lignée germinale, où ils sont révélés par une asymétrie de composition en forme de N, indiquant la conservation de ce programme de réplication sur plusieurs centaines de millions d'années. Les bords de ces domaines de réplication sont constituées d'euchromatine, permissive à la transcription et à l'initiation de la réplication. L'analyse de données d'interaction à longue portée de la chromatine suggère que ces domaines correspondent à des unités structurelles de la chromatine, au coeur d'une organisation hautement parallélisée de la réplication dans le génome humain.

Les travaux présentés dans ce manuscrit d'Habilitation à Diriger des Recherches concernent la problématique de la planification de trajectoires pour un système robotique. Nous présentons des méthodes et des algorithmes qui calculent automatiquement des trajectoires géométriques sans collision et qui prennent en compte les contraintes du système pour effectuer une tâche. Dans une première partie, nous nous intéressons aux robots mobiles à roues. Nous avons développé une algorithmique pour calculer, si elle existe, une trajectoire pour un robot articulé en terrain accidenté qui garantit les contraintes de validité (stabilité, contraintes mécaniques et non collision). Afin d'améliorer la robustesse de notre approche, il est apparu nécessaire de prendre en compte le lien entre planification, localisation et exécution. Nous proposons une méthode pour définir automatiquement les amers pertinents à sélectionner le long de la trajectoire et étudions les conditions de leurs enchaînements. Nous transformons ainsi une planification de trajectoire géométrique en une suite de tâches référencées capteurs. Nous nous sommes ensuite intéressés au problème de recouvrement de surface pour lequel c'est la tâche robotique qui amène à définir implicitement une trajectoire. Nous avons développé une nouvelle approche incluant la gestion automatique des zones de fourrière. Dans une deuxième partie, nous avons étendu la problématique hors du champ de la robotique à roues. Nous avons commencé par combiner les avantages de différentes techniques de planification probabiliste afin de résoudre plus e cacement le problème des passages étroits. Il est alors apparu intéressant de faire coopérer un opérateur humain avec un algorithme de recherche probabiliste. Nous proposons une variante basée sur les Rapidly-exploring Random Trees pour construire un RRT-Interactif qui améliore le guidage d'un opérateur lors d'une tâche d'assemblage dans un environnement virtuel. Pour mieux comprendre le mouvement h umain, nous avons appliqué des principes moteurs neurobiologiques pour le contrôle du geste d'atteinte des robots humanoïdes. Nous montrons que cette approche permet de générer des mouvements réalistes qui respectent les caractéristiques du mouvement humain et qu'il est ensuite possible de synthétiser les mouvements d'atteinte par une combinaison de primitives motrices. Pour conclure, il nous semble intéressant d'étendre nos travaux, d'une part en planifiant des mouvements réalistes par rapport au mouvement humain en vue de l'introduction de mannequins numériques ; d'autre part, en planifiant des mouvements pour des objets déformables car de nombreux problèmes pratiques ne peuvent pas être résolus en considérant des objets rigides.

La robotique humanoide arrive a maturité avec des robots plus rapides et plus précis. Pour faire face à la complexité mécanique, la recherche a commencé à regarder au-delà du cadre habituel de la robotique, vers les sciences de la vie, afin de mieux organiser le contrôle du mouvement. Cette thése explore le lien entre mouvement humain et le contrôle des systèmes anthropomorphes tels que les robots humanoides. Tout d'abord, en utilisant des méthodes classiques de la robotique, telles que l'optimisation, nous étudions les principes qui sont à la base de mouvements répétitifs humains, tels que ceux effectués lorsqu'on joue au yoyo. Nous nous concentrons ensuite sur la locomotion en nous inspirant de résultats en neurosciences qui mettent en évidence le rôle de la tête dans la marche humaine. En développant une interface permettant à un utilisateur de commander la tête du robot, nous proposons une méthode de contrôle du mouvement corps-complet d'un robot humanoide, incluant la production de pas et permettant au corps de suivre le mouvement de la tête. Cette idée est poursuivie dans l'étude finale dans laquelle nous analysons la locomotion de sujets humains, dirigée vers une cible, afin d'extraire des caractéristiques du mouvement sous forme invariants. En faisant le lien entre la notion "d'invariant" en neurosciences et celle de "tâche cinématique" en robotique humanoide, nous développons une méthode pour produire une locomotion réaliste pour d'autres systèmes anthropomorphes. Dans ce cas, les résultats sont illustrés sur le robot humanoide HRP2 du LAAS-CNRS. La contribution générale de cette thèse est de montrer que, bien que la planification de mouvement pour les robots humanoides peut être traitée par des méthodes classiques de robotique, la production de mouvements réalistes nécessite de combiner ces méthodes à l'observation systématique et formelle du comportement humain.

Les robots sont des agents artificiels qui peuvent agir dans le monde des humains grâce aux capacités de perception. Dans un contexte d'interaction homme-robot, les humains et les robots partagent le même espace de communication. En effet, les robots compagnons sont censés communiquer avec les humains d'une manière naturelle et intuitive: l'une des façons les plus naturelles est basée sur les gestes et les mouvements réactifs du corps. Pour rendre cette interaction la plus conviviale possible, un robot compagnon doit, donc, être doté d'une ou plusieurs capacités lui permettant de percevoir, de reconnaître et de réagir aux gestes humains. Cette thèse a été focalisée sur la conception et le développement d'un système de reconnaissance gestuelle dans un contexte d'interaction homme-robot. Ce système comprend un algorithme de suivi permettant de connaître la position du corps lors des mouvements et un module de niveau supérieur qui reconnaît les gestes effectués par des utilisateurs humains. De nouvelles contributions ont été apportées dans les deux sujets. Tout d'abord, une nouvelle approche est proposée pour le suivi visuel des membres du haut du corps. L'analyse du mouvement du corps humain est difficile, en raison du nombre important de degrés de liberté de l'objet articulé qui modélise la partie supérieure du corps. Pour contourner la complexité de calcul, chaque membre est suivi avec un filtre particulaire à recuit simulé et les différents filtres interagissent grâce à la propagation de croyance. Le corps humain en 3D est ainsi qualifié comme un modèle graphique dans lequel les relations entre les parties du corps sont représentées par des distributions de probabilité conditionnelles. Le problème d'estimation de la pose est donc formulé comme une inférence probabiliste sur un modèle graphique, où les variables aléatoires correspondent aux paramètres des membres individuels (position et orientation) et les messages de propagation de croyance assurent la cohérence entre les membres. Deuxièmement, nous proposons un cadre permettant la détection et la reconnaissance des gestes emblématiques. La question la plus difficile dans la reconnaissance des gestes est de trouver de bonnes caractéristiques avec un pouvoir discriminant (faire la distinction entre différents gestes) et une bonne robustesse à la variabilité intrinsèque des gestes (le contexte dans lequel les gestes sont exprimés, la morphologie de la personne, le point de vue, etc). Dans ce travail, nous proposons un nouveau modèle de normalisation de la cinématique du bras reflétant à la fois l'activité musculaire et l'apparence du bras quand un geste est effectué. Les signaux obtenus sont d'abord segmentés et ensuite analysés par deux techniques d'apprentissage : les chaînes de Markov cachées et les Support Vector Machine. Les deux méthodes sont comparées dans une tâche de reconnaissance de 5 classes de gestes emblématiques. Les deux systèmes présentent de bonnes performances avec une base de données de formation minimaliste quels que soient l'anthropométrie, le sexe, l'âge ou la pose de l'acteur par rapport au système de détection. Le travail présenté ici a été réalisé dans le cadre d'une thèse de doctorat en co-tutelle entre l'Université "Pierre et Marie Curie" (ISIR laboratoire, Paris) et l'Université de Gênes (IIT - Tera département) et a été labelisée par l'Université Franco-Italienne.

Introduction: Les stratégies d’optimisation de la performance chez les athlètes sont de plus en plus exploitées par les entraîneurs et préparateurs physiques. La potentialisation de post- activation (PAP) est reconnue comme étant un phénomène pouvant mener à une augmentation des performances. L’objectif de la présente étude était de donc décrire les effets d’une pré-sollicitation à la hanche sur la coordination inter-musculaire et la performance au cours d’un exercice épuisant. Méthodes: Six athlètes de patins de vitesse de courte piste (3 de sexe masculin et 3 de sexe féminin; âge: 20.2 ± 2.8 ans; moyenne±écart-type) ont exécuté aléatoirement un exercice qui consistait en 2 séries de 9 blocs de squats sautés maximaux, entre-coupés d’un squat isométrique d’une durée de 5 secondes sans pré-sollicitation préalable (CON) et avec une tâche de pré-sollicitation unilatérale de squat isométrique (EXP) contre une barre fixe de 2x3 secondes. Le pic de puissance moyen, l’amplitude et la fréquence moyenne d’EMG, et la vitesse et l’accélération angulaires des premiers et derniers blocs étaient enregistrés. Résultats: La pré-sollicitation isométrique maximale des membres inférieurs n’a pas amélioré de manière significative la performance de sauts et la coordination des muscles stabilisateurs à la hanche. La fréquence spectrale moyenne a néanmoins témoigné de l’implication de stratégies compensatoires du membre inférieur gauche en réponse à la fatigue. Conclusion: La pré-sollicitation des stabilisateurs à la hanche n’augmenterait pas la performance de squats répétés. Par contre, la fréquence moyenne du grand fessier et du tibial antérieur gauche ont suggéré meilleure résistance à la fatigue des muscles du membre inférieur non-dominant avec une pré-sollicitation. Les résultats de la présente étude indiquent donc la pertinence de considérer la pré-sollicitation dans un objectif de performance et de réadaptation sachant que l’asymétrie est omniprésente chez les athlètes et qu’elle est impliquée dans le taux élevé de blessures enregistré chez cette population. / Introduction: Strategies in order to optimize athlete’s performances are commonly used by coaches and trainers. Post-activation potentiation (PAP), occurring after a pre-activation, is known to be a phenomenon that can lead to an increase in force and power production and thus, performance. The aim of the present study was to describe the effects of a hip stabilizers pre-activation on multi-segment coordination and performance during a fatiguing exercise. Method: Six short-track speed skating athletes (3 males and 3 females; age: 20.2 ± 2.8 years; data reported as mean ± SD) participate in the study were they had to execute 2 sets of 9 blocks of 6 maximal squat jumps with 5 s isometric squats between blocks and 5 min rest between sets without (CON) or with (EXP) a 2x3s unilateral isometric squats against a fixed bar potentiating exercise 5 min before to the first set of 9 blocks intending to target the lower body hip stabilizers, flexors and extensors. Jumping average peak power, EMG amplitude, median frequency, angular velocity and acceleration were measured. The first and last blocks of jumps were recorded for each set. Results: There were no significant difference between conditions, as results showed an overall fatigue state. However, mean frequency showed compensating strategies in left leg muscles in response to fatigue. Conclusion: Hip stabilizers isometric pre-activation did not improve overall performance and coordination on jump squats. However, gluteus maximus and anterior tibialis showed a an improved fatigue resistance in non-dominant leg with pre-activation. Results from this study suggest that pre-activation protocols, while they produce no significant impact on performance, could be relevant for reducing lower-limb movement asymmetry during athlete training and as such, contribute to injury prevention and rehabilitation.

L'objectif de notre recherche est d'apporter une contribution à la théorie de l'économie publique en économie ouverte. Le premier chapitre est consacré à un modèle de stratégie fiscale internationale. L'économie mondiale se compose d'un ensemble de pays qui disposent tous d'un gouvernement bienveillant. Ce gouvernement doit prélever une taxe sur la consommation afin de financer un bien public local qui améliore la productivité domestique du capital. Il existe donc un arbitrage entre la perte sociale liée à la levée de l'impôt et le gain dû à l'augmentation de la production. Dans le cas d'une économie fermée, on montre qu'U existe une solution optimale pour la politique menée par les Etats. Dans le cas d'une économie ouverte, l'arbitrage devient plus complexe. Les Etats ont une incitation supplémentaire à produire le bien public: en améliorant la productivité du capital Us attirent des investissements étrangers. Plus une économie est petite en comparaison de l'économie mondiale, plus cette incitation devient importante. La conclusion centrale de cette étude annonce donc que l'Etat prend d'autant plus de place dans une économie que celle-ci est petite. On démontre, par ailleurs, que la situation Pareto-optimale correspond au taux: d'imposition en autarcie. La situation décentralisée en économie ouverte, s'écarte donc davantage de la solution optimale lorsque l'économie mondiale est constitué d'un ensemble de petits pays. Le second chapitre étudie la politique optimale d'un Etat bienveillant dans le cas où l'investissement en capital humain génère des externalités. Lorsque l'Etat n'intervient pas, il est montré que l'économie converge vers un état d'équilibre. Or cet état n'est pas optimal. Les individus produisent du capital humain en consommant deux: intrants: le capital humain de leurs parents et un investissement pécuniaire. Leur programme d'optimisation définit un arbitrage entre le coût de l'éducation et le bénéfice (le salaire perçu en période suivante qui croit avec le capital humain acquis). On a donc un niveau de sous-investissement structurel puisque les individus créent une externalité positive sur leurs enfants mais ne la prennent pas en compte dans leur décision d'investissement. La rentabilité sociale de l'investissement en capital humain est donc supérieure à la rentabilité privée. Le rôle de l'Etat consiste alors à créer une distorsion des prix en finançant l'acquisition de capital humain. Deux: cas s'envisagent alors. Dans le premier, l'Etat taxe les rentes du capital pour financer l'acquisition de capital humain. Dans le second, l'Etat prélève un impôt forfaitaire aux: salariés et finance les revenus du capital humain. Ce papier offre deux apports. D'une part il montre quelle politique doit être menée pour arriver à l'optimum social. D'autre part, il fait voir que ces conclusions sont robustes à l'ouverture de l'économie: même dans le cas d'une petite économie ouverte, un Etat qui taxe le capital pour financer le capital humain aura une situation, à l'équilibre, qui sera meilleure. Le troisième chapitre est le dernier théorique. On étudie les implications d'une politique redistributive sur la croissance. Il est connu que l'hétérogénéité des conditions sociales constitue un frein à la croissance. On peut donc, a priori, imaginer qu'une politique redistributive aura des effets bénéfiques pour cette croissance. On montre que la relation n'est pas triviale du fait des distorsions crées par l'impôt sur le revenu. Les gains en croissance sont donc diminués. Le papier donne donc un cadre d'analyse relativement large permettant d'étudier les politiques de croissance. Les résultats concernent l'investissement en capital humain mais ils peuvent être généralisés dans un cadre plus large à la description de n'importe quel facteur accumulable. Dans le quatrième chapitre, nous proposons de tester l'existence d'une relation entre la taille de l'Etat et l'ouverture de l'économie. On sait qu'il existe un certain nombre de variables macro-économiques comme démographiques. Qui permettent d'expliquer l'importance du budget d'un Etat. Mais on ne trouve pas dans la littérature empirique de test spécifique de l'influence de l'ouverture. Pour mener nos tests, nous utilisons deux panels : le premier regroupant les pays de l'OCDE, le second, plus large, provient des tables du FMI. On arrive à montrer qu'il est impossible de rejeter l'existence de cette relation. avec un niveau de validité très faible. Ceci reste vrai même lorsque l'on retraite les données pour prendre en compte les caractéristiques propres de chaque pays et lorsque l'on utilise des pondérations pour la taille des pays.

Cette thèse en informatique se situe dans le domaine des Environnements Informatiques pour l'Apprentissage Humain (EIAH). Dans ce cadre, nous avons abordé la question de la personnalisation de l'apprentissage. Nos travaux de recherche consistaient à identifier un processus qui permette à la fois de personnaliser des séances de travail sur papier et des séances de travail sur des logiciels pédagogiques. Nous souhaitions que ce processus permette de prendre en compte les spécificités de chaque apprenant en s'appuyant sur son profil, mais qu'il prenne également en compte les buts et les habitudes pédagogiques des enseignants. Enfin, nous souhaitions que ce processus soit implémentable dans un système externe aux logiciels à personnaliser. Notre problématique s'est donc décomposée en trois points : comment exploiter les profils d'apprenants pour prendre en compte les individualités des apprenants ? Comment adapter une activité pour prendre en compte les besoins et habitudes pédagogiques d'un enseignant ? Et enfin, comment attribuer une activité à un apprenant ? Pour répondre au premier point, nous avons proposé le modèle cPMDL. Ce complément du langage de modélisation des profils PMDL permet de contraindre les profils des apprenants afin de sélectionner ceux ayant les caractéristiques requises par les contraintes. cPMDL nous permet donc d'exploiter les informations contenues dans les profils au sein du processus de personnalisation. Pour répondre au deuxième point, nous avons proposé l'approche GEPPETO. Cette approche s'appuie sur des modèles et des processus génériques permettant d'adapter les activités en fonction des intentions pédagogiques des enseignants grâce à la définition de contraintes sur les activités. Nous avons décliné cette approche pour permettre l'adaptation des activités papier (GEPPETOP), ainsi que pour l'adaptation des activités logicielles et de la configuration des environnements qui les supportent (GEPPETOS). Pour répondre au troisième point, nous avons proposé le modèle PERSUA2 qui permet de lier les contraintes sur profils de cPMDL aux contraintes sur activités de GEPPETO. Ces liens, nommés règles d'affectation, sont ensuite hiérarchisés selon leur degré de priorité pour former une stratégie pédagogique qui sera associée { un ou plusieurs contextes d'utilisation. Nous avons mis en oeuvre ces différentes contributions théoriques dans Adapte, un module de l'environnement informatique du projet PERLEA. Le rôle de cet environnement est d'assister l'enseignant dans la gestion de profils créés par l'enseignant lui-même ou issus de logiciels pédagogiques. Adapte est l'une des exploitations possibles des profils : le module réalisé permet de fournir à chaque apprenant des activités adaptées à son profil tout en respectant les choix pédagogiques de son enseignant. Ces activités peuvent être des activités papier proposées par le système ou des activités logicielles personnalisées par Adapte, mais effectuées dans un autre EIAH. Ce module, pleinement opérationnel, a montré la faisabilité technique de nos contributions théoriques et nous a permis de conduire des mises à l'essai auprès d'enseignants

Notre laboratoire a développé une stratégie d'isolement de fragments d'anticorps recombinants à partir de primates non humains (Macaca fascicularis) immunisés, en utilisant la technologie des phages. Dans le cadre de cette thèse, une comparaison des séquences d'anticorps de macaques (Macaca Mulatta) et d'anticorps humains a toutefois montré que les anticorps des deux espèces présentent des différences qui rendent souhaitable une étape d'humanisation des anticorps de macaques. Cette stratégie a été utilisée dans le cadre du projet Européen AntiBotABE (www.antibotabe.com) et l'étape de criblage a été adaptée pour isoler des scFv neutralisant de façon croisée les toxines botuliques BoNT/B des sous-types B1 et B2, en utilisant séquentiellement l'holotoxine BoNT/B1 et un fragment recombinant représentant la région C-terminale de la chaîne lourde de BoNT/B2. Le meilleur scFv ciblant les régions C-terminales des chaînes lourdes de BoNT/B1 et BoNT/B2, B2-7, a montré une bonne capacité de neutralisation de BoNT/B1 et BoNT/B2 dans le test ex vivo de paralysie hémidiaphragmatique. Les régions charpentes du scFv B2-7 ont un pourcentage d'identité élevé (80 %) avec leurs homologues humains. Des scFv neutralisant BoNT/A1 en ciblant sa chaîne légère ont aussi été isolés, dont le scFv le plus efficace, 2H8, induit une diminution de 50% de l'activité endopeptidasique à une concentration correspondant à un rapport molaire 2H8/BoNT/A1 de 64000. Les régions charpentes de 2H8 ont également un pourcentage d'identité élevée (88%) avec leurs homologues humains. La versatilité de cette stratégie en fait un outil permettant l'isolement de nombreux autres fragments d'anticorps à visée thérapeutique.