Thèses (LL.M.)--Université de Sherbrooke (Canada), 1998. / Titre de l'écran-titre (visionné le 20 juin 2006). Publié aussi en version papier.

Habilitation - Universität, Graz, 2003. / Includes bibliographical references (p. 383-431).

Habilitation - Universität, Graz, 2003. / Includes bibliographical references (p. 383-431).

Thèse (Ph. D.) -- Université Laval, 1997. / Bibliogr.: f. [364]-387. Publié aussi en version électronique.

Thèse (M.A.)--Université Laval, 1997. / Bibliogr.: f. 165-171. Publié aussi en version électronique.

Sanofi Pasteur travaille depuis plus de 20 ans au développement d’un vaccin contre la Dengue, maladie virale pouvant présenter des formes sévères. Ce vaccin, dénommé Dengue CYD est composé de quatre virus recombinants basés sur la souche vaccinale contre la Fièvre Jaune dans laquelle les gènes codant les protéines prM et E ont été remplacés par ceux des différents sérotypes de virus Dengue.Dans les études décrites ici, nous avons démontré la stabilité génétique des souches vaccinales au cours des étapes de production, et nous avons mis au point un système de qRT-PCR pour quantifier le génome viral afin de caractériser les lots et suivre les virémies post-vaccinales.De plus, différentes études précliniques menées chez le macaque ont permis :1) d’évaluer l’immunogénicité du vaccin après immunisation par différentes formulations vaccinales et selon différents schémas visant à réduire les interférences entre les sérotypes. L’administration de vaccins bivalents complémentaires à des sites anatomiques différents ou de façon séquentielle, l’établissement d’une pré-immunité hétérologue, une moindre dose relative du sérotype vaccinal dominant ou l’administration d’un rappel à un an ont ainsi permis de mettre en évidence des pistes d’amélioration du schéma vaccinal.2) d’évaluer la biodistribution et l’excrétion du vaccin afin de confirmer son innocuité.3) de tester la neutralisation d’un panel de souches virales par des sérums des singes vaccinés pour montrer que les anticorps induits par le vaccin peuvent neutraliser des souches Dengue circulantes d’origines géographiques et de génotypes variés.Enfin, l’absence de risque de dissémination du virus dans l’environnement via les tiques, arthropodes vecteurs d’autres Flavivirus, a été confirmée.Ces études ont permis d’apporter des éléments démontrant l’intérêt du vaccin Dengue CYD pour lancer des études cliniques et compléter les dossiers réglementaires visant à l’enregistrement du vaccin Dengvaxia® / Sanofi Pasteur has been working for more than 20 years to develop a vaccine against Dengue, viral disease that can cause life-threatening forms. The CYD Dengue vaccine is a tetravalent recombinant virus based on Yellow fever vaccine strain in which genes encoding prM and E proteins have been replaced by the corresponding genes from the different Dengue virus serotypes.In the studies described here, we demonstrated the genetic stability of the vaccine strains during the manufacturing steps and we set-up a qRT-PCR system to quantify viral genome in order to characterize batches and to follow post-vaccination viremia.In addition, different pre-clinical studies were conducted in macaques in order:1) To evaluate the vaccine immunogenicity after immunizations according to different schedules and formulations aiming at decreasing interferences between serotypes. Different parameters were shown to improve vaccine immunogenicity, such as administration of complementary bivalent vaccines at separate anatomical sites or sequentially, establishment of a heterologous pre-immunity, adaptation of the formulation by decreasing the dose of the dominant serotype or administration of a 1-year booster.2) To evaluate the biodistribution and shedding of the vaccine to confirm its safety3) To test neutralization by vaccinated-monkey sera of a panel of circulating viral strains to demonstrate that antibodies elicited by the vaccine should neutralize Dengue strains from different geographical origins and genotypesFinally, the absence of risk of dissemination of the virus in the environment via ticks, i.e. arthropods responsible for transmission of other Flaviviruses, was confirmed.These studies brought elements demonstrating the interest of the CYD Dengue vaccine to allow starting clinical trials and filing of technical dossiers supporting Dengvaxia® submission and registration

Ces dernières décennies, l'augmentation conjointe des populations de grands herbivores et des activités humaines de nature a donné lieu à de nouveaux enjeux de gestion du territoire conciliant objectifs de conservation et développement touristique. Afin de faire face à ce défi, les gestionnaires ont besoin de mieux comprendre les choix comportementaux qui sont à l’origine de la répartition spatiale des animaux et l’impact des activités humaines sur ces comportements. En prenant l'exemple du chamois (Rupicapra rupicapra), l'objectif de cette thèse est de répondre à ce besoin de connaissances sur le comportement spatial des grands herbivores, en prenant en compte d'une part la sélection des ressources alimentaires en fonction de l'hétérogénéité spatiale et de la dynamique de leur environnement, et d'autre part la réponse comportementale à l'influence de différents types d'activités récréatives de plein air. Nous avons tout d’abord modélisé le paysage alimentaire du chamois et ses variations saisonnières en combinant des données sur la végétation et sur le régime alimentaire à des données de télédétection. Puis à partir de 10 années de suivi de près de 100 animaux par collier GPS dans la Réserve de Chasse et de Faune Sauvage du massif des Bauges, nous avons démontré que les chamois ajustent leurs critères de sélection spatiale au cours du temps en fonction de l’évolution temporelle des caractéristiques de leur fourrage (qualité et quantité), notamment en fonction de leur variabilité ou caractère limitant. Ceci nous a amené à réévaluer le cadre d’application de deux hypothèses classiques en écologie spatiale des herbivores, l’hypothèse de la maturation du fourrage (Forage Maturation Hypothesis) et l’existence d’une réponse fonctionnelle dans la sélection d’habitat. Une des originalités de cette thèse est d’avoir pris en compte le caractère grégaire de cette espèce et de montrer comment la structure socio-spatiale de la population entraîne des variations locales du processus de sélection d’habitat, avec des implications démographiques fortes pour les individus. Nos résultats remettent en cause l’idée que les animaux se redistribuent au sein des populations en fonction des ressources disponibles, ce qui découle probablement de l’importance des relations sociales et du cout et des risques associés à la dispersion. Dans un second temps, nous avons abordé la thématique du dérangement du chamois face à trois activités humaines saisonnières, dont l’étude de la distribution dans notre site d’étude, à l’aide de GPS distribués aux pratiquants, a permis d’établir le paysage du dérangement pour les animaux. Le ski de randonnée et la marche à pied impactent clairement les déplacements des animaux, induisant une dépense énergétique supplémentaire. En revanche pour la chasse, la complexité de la réponse des chamois ne permet pas à l'heure actuelle de différentier l’impact des chasseurs de simples randonneurs, qui sont également présent sur le site en période de chasse. Ce travail se conclut par des propositions de gestion durable des populations sauvages compatibles avec la pratique des activités de loisirs de plein air. / These last decades, large herbivores population and outdoor human activities increased tremendously leading to the emergence of new challenges for the management of wild species and recreational activities, which need to reconcile conservation goals and tourist development. In order to face these challenges, wildlife managers need to better understand behavioral choice of animal that lead to their spatial distribution and how these behaviors are influenced by human activities. Based on chamois (Rupicapra rupicapra) as a study case, the aim of this PhD is to enhance our knowledge of spatial behavioral of large herbivores, on one hand by understanding individual selection for food resources according to resource spatial heterogeneity and their temporal dynamics, and on the other hand, by assessing the impact of human outdoor recreational activities on spatial behavior. We first modeled the foodscape of chamois and its seasonal variation by combining field data on vegetation and animal diet with remote sensing data. Then, based on a 10 years dataset of monitoring of >100 animals marked with GPS collars in the Game and Wildlife Reserve of the “massif des Bauges”, we demonstrated chamois adjusted their criteria for spatial selection through time according to the temporal evolution of their forage traits (quality and quantity), accounting notably whether these traits were variable or limiting. This led us to reevaluate the framework of two classical hypotheses in studies of herbivore spatial ecology, the “Forage Maturation Hypothesis” and the emergence of a functional response in habitat selection. One newness in our work is to have accounted for the gregariousness of this species, which allowed us to unveil that socio-spatial structure of the population induced local variation in the habitat selection process, with marked consequences on individual demographic performances. This challenges the idea that individuals should redistribute in space within a population according to available resources, probably because of the importance of social relationships and costs and risks associated with dispersal. Second, we investigated the response of chamois to disturbances resulting from 3 outdoor activities. We assessed the spatial use of recreationists by ditributing GPS-tracker from which we defined landscape of disturbance to animal. Ski touring and hiking both impacted animal movements, resulting in supplementary energetic expenditures. On the other hand, hunting induced complex spatial responses in chamois that need further investigation, as the response to hunters could not be differentiated from responses to hikers who continue to be on site even during the hunting period. We conclude this work with proposals for a better long-term management of wildlife compatible with the practice of outdoor recreational activities.

L’hypothyroïdie congénitale est un des troubles endocriniens les plus fréquents chez l’enfant, touchant un nouveau-né sur 2500.[1] Toutefois, même si quatre facteurs de transcription principaux, NKX2.1, PAX8, FOXE1 et HHEX, sont connus pour être impliqués et nécessaires au développement de la glande thyroïde, seuls 2% des patients atteints de dysgénésies thyroïdiennes sont reliés à une mutation au niveau d’un de ces quatre facteurs de transcription. Ceci suggère que d’autres facteurs, encore inconnus, pourraient jouer un rôle important durant l’organogenèse de la glande thyroïde.[1]Les mécanismes moléculaires contrôlant les différentes étapes du développement thyroïdien étant encore très peu connus, l’objectif de ce projet vise à décrypter le réseau génique contrôlant le développement thyroïdien. Pour se faire, la mise au point d’un protocole d’invalidation de gènes candidats impliqués dans le développement thyroïdien au sein de cellules souches embryonnaires murines à l’aide de la technologie des Transcription Activator-Like Effector Nucleases (TALENs) a été mis au point. Ce nouveau protocole d’édition ciblée du génome de cellules souches embryonnaires permet la modélisation des différentes mutations identifiées au sein de patients atteints d’hypothyroïdisme congénital mais aussi la compréhension des différents mécanismes impliqués dans le développement de la glande thyroïde lorsque ce protocole est couplé avec notre modèle in vitro de différenciation de cellules souches embryonnaires murines en cellules folliculaires thyroïdiennes. Grâce à l’utilisation combinée de ces deux protocoles, nous avons pu mettre en évidence la nécessité du gène Foxe1 pour la différenciation in vitro correcte des progéniteurs NKX2.1+ en cellules folliculaires thyroïdiennes. Toutefois, il a été démontré qu’une faible proportion de cellules sont toujours capables de générer des follicules thyroïdiens en l’absence du gène Foxe1. Enfin, la génération inattendue de structures pulmonaires tridimensionnelles parmi les cellules Foxe1 KO différenciées avec du 8-br-cAMP a été observée. Cette génération de structures pulmonaires ne semble pas être une conséquence directe de la diminution d’expression du gène Pax8 observée au sein de ces lignées Foxe1 KO mais pourrait refléter un potentiel rôle épigénétique du gène Foxe1 permettant ou non le recrutement de certaines protéines au sein de la chromatine. Le gène Foxe1 semble à la fois jouer un rôle de facteur « pioneer » et de « Gatekeeper » en orientant le destin cellulaire des progéniteurs NKX2.1+ vers une différenciation thyroïdienne à défaut d’une différenciation pulmonaire. / Doctorat en Sciences biomédicales et pharmaceutiques (Médecine) / info:eu-repo/semantics/nonPublished

La vérification est un comportement volontaire mis en place à la suite d’un doute ou de la détection d’une erreur au cours d’une prise de décision. De très rares études se sont intéressées aux bases physiologiques de ce comportement, la majorité des travaux étant basés sur l’analyse des comportements pathologiques, comme les vérifications associées au trouble obsessionnel compulsif. Ces travaux de thèse ont consisté à déterminer les bases neurobiologiques du comportement de vérification chez le primate non-humain, un modèle de choix dans l’étude de la physiopathologie humaine. Pour cela deux singes macaque rhésus ont été entrainés à la tâche « Check-or-Go » permettant aux sujets de vérifier et éventuellement modifier la disponibilité d’une récompense avant de confirmer la décision afin d’accéder à cette même récompense. A l’aide d’une analyse comportementale, de dosages d’un biomarqueur de l’anxiété, d’enregistrements EEG du cortex préfrontal et d’enregistrements extracellulaires unitaires au niveau de CMAr et pré-SMA, nous avons pu montrer que : (i) les singes ont les capacités métacognitives d’exprimer un comportement volontaire de vérification similaire à celui observé chez l’Homme, (ii) ce comportement est sous tendu par l’émergence du doute, (iii) est corrélé au niveau d’anxiété, et (iv) est associé à des mécanismes cognitifs mettant en jeu le cortex préfrontal, et plus spécifiquement CMAr et pré-SMA. / Checking behavior is essential to maximizing gain and/or minimizing loss in our daily lives and relies on a normal action monitoring process. Although several studies have explored the neurobiological basis of doubt and uncertainty, both the physiology and physiopathology of checking, its most manifest behavioral consequence, remain poorly understood. This PhD project aims at characterizing physiological doubt and checking behavior in non-human primates. To do so, we trained two rhesus monkeys at a newly designed Check-or-Go task that allows the animal to multiple-check and change the availability of a reward before taking the final decision leading to that reward. During the task, we recorded frontal EEG activity and single neuronal activity in the rostral part of the ACC (CMAr), and the pre-supplementary motor area (pre-SMA), and quantified salivary cortisol in order to correlate this biological marker of anxiety with checking behavior. Our results show that, as humans, monkeys have the metacognitive ability to express voluntary checking behavior that depends on uncertainty monitoring, relates to anxiety and involves brain frontal areas.

Parce qu’elle permet d’associer les capacités physiques d’un robot aux capacités perceptives et cognitives de l’Homme, la robotique collaborative peut être une solution pour répondre au problème des troubles musculo-squelettiques dans l’industrie. Cependant, le gain d’ergonomie qu’apporte l'utilisation de tels robots est rarement quantifié, à cause du manque d’outils adéquats.Ce travail vise à développer un outil générique permettant d’effectuer des évaluation ergonomiques d'activités de co-manipulation, à partir de très peu de données d’entrée. Cet outil s’appuie sur une évaluation en simulation, à l’aide d’un mannequin virtuel. Afin d'estimer les différentes sollicitations biomécaniques auxquelles sont exposés les ouvriers lorsqu’ils réalisent des tâches manuelles, de nombreux indicateurs d'ergonomie sont définis, et mesurés grâce à une simulation dynamique. Le mannequin virtuel est animé avec une technique d’optimisation LQP, et le robot est contrôlé par une commande en amplification d’effort. L'outil proposé est validé à l'aide d'expériences basées sur la capture de mouvement.Cependant, le choix d’un robot plutôt que d’un autre est rendu difficile par le nombre élevé d’indicateurs d'ergonomie à prendre en compte. Une méthode pour analyser la sensibilité des indicateurs aux différents paramètres du robot et de la tâche considérée est donc développée. Une telle analyse permet de réduire le nombre d’indicateurs à prendre en compte, tout en rendant suffisamment compte de l’ergonomie de chaque situation.Enfin, l’outil de simulation mis en place est couplé à un logiciel d’optimisation par algorithme génétique, afin d' optimiser la cinématique d’un robot collaboratif. / The growing number of musculoskeletal disorders in industry could be addressed by the use of collaborative robots, which allow the joint manipulation of objects by both a robot and a person. Designing such robots requires to assess the ergonomic benefit they offer. However there is a lack of adapted assessment tools. This work presents a generic tool for performing accurate ergonomic assessments of co-manipulation activities, with very little input data. This tool relies on an evaluation carried out within a digital world, using a virtual manikin to simulate the worker. A framework is developed to enable the estimation of the different biomechanical solicitations which occur during manual activities. Multiple ergonomic indicators are defined and measured through a dynamic simulation of the considered activity. The virtual manikin is animated through a LQP optimization technique, and the robot is controlled according to the manikin-robot interaction force. The proposed framework is validated with motion capture experiments. However, the high number of indicators that are measured makes any kind of conclusion difficult for the user. Hence, a methodology for analyzing the sensitivity of the various indicators to the robot and task parameters is proposed. The goal of such an analysis is to reduce the number of ergonomic indicators which are considered in an evaluation, while sufficiently accounting for the global ergonomic level of the considered activity. Finally, an application of the proposed methodology is presented. The evaluation framework is linked to a genetic algorithm software in order to optimize the morphology of a collaborative robot for a given task.