Les caractéristiques pharmacocinétiques des insulines analogues ultra-rapides (IAUR) furent établies chez des sujets de poids normal, sains ou diabétiques de type 1, et à partir de petites doses d'insuline (4-12 U). La taille de la dose injectée et le flot sanguin dans le tissu adipeux (FSTA) sont des facteurs très importants qui affectent l'absorption sous-cutanée de l'insuline. Cependant, chez les patients obèses et diabétiques de type 2 (DT2), les doses d'insulines injectées sont beaucoup plus importantes et leur FSTA de base est 50 à 70 % plus faible que chez un sujet sain de poids normal. Ce qui porte à croire que l'absorption de l'insuline est moins efficace chez ces patients. Notre objectif est de déterminer la pharmacocinétique et la pharmacodynamie d'une IAUR chez les patients DT2 obèses. Six sujets témoins sains et de poids normal reçurent 10 U d'IAUR lispro et 7 sujets DT2 obèses 10, 30 et 50 U. Après injection sous-cutanée, nous avons procédé à un clamp euglycémique. La lispro plasmatique fut mesurée par RIA spécifique.Les paramètres de cinétique et de dynamique obtenus chez nos sujets sains confirment ceux publiés précédemment. Nos résultats sont donc pleinement en accord avec la littérature. Lors de l'injection de petites doses (10 U) chez les sujets DT2 obèses, l'absorption de la lispro ne semble pas être altérée par rapport aux témoins : la constante d'absorption (ka), le temps au pic plasmatique de lispro (T[indice inférieur max]) et l'aire totale sous la courbe (AUC[indice inférieur 0-[infini]]) sont semblables à ceux des témoins. Cependant, chez les sujets DT2, l'augmentation de la dose injectée couduit [i.e. conduit] à une réduction de la ka et un retard du T[indice inférieur max]. Dans les paramètres de glucodynamie, des différences très significatives se manifestent entre les 2 groupes, avec une réponse à l'insuline retardée et réduite chez les sujets DT2. Avec l'injection de 10 U, le taux d'infusion maximal de glucose (GIR[indice inférieur max]) est 15 fois plus petit et le temps correspondant (tGIR[indice inférieur max]) a presque doublé. Dans ce même groupe, on note un délai qui augmente avec de la dose injectée : le tGIR[indice inférieur max] a doublé entre les doses de 10 et 50 U et se chiffre à 4 heures pour l'injection de 50 U. Cette étude suggère que dans l'application clinique, la taille des doses injectées doit être considérée et que la synchronisation entre l'injection d'une IAUR et la prise du repas chez les patients DT2 obèses doit être étudiée. Afin d'améliorer l'absorption de l'insuline chez nos sujets obèses et DT2, nous avons testé deux méthodes : ajouter un agent activateur de flot (AVD) à la lispro ou bien augmenter la concentration de l'insuline pour diminuer le volume de la dose injectée. L'ajout d'AVD a mené à des résultats surprenants : l'AUC, le pic plasmatique de lispro (C[indice inférieur max]), le GIR[indice inférieur max] et l'infusion totale de glucose (GI[indice inférieur tot]) ont augmenté de 3 fois. Cependant, la diminution du volume de la dose injectée n'a eût [i.e. eu] aucun effet notoire sur l'absorption de la lispro. D'autres études seront donc faites pour mieux caractériser l'effet de lAVD sur l'absorption sous-cutanée de l'insuline.

Résumé : Au Canada, un tiers des enfants souffrent d’embonpoint ou sont obèses. Les événements survenant au cours de la vie intra-utérine jouent un rôle important dans la détermination de la susceptibilité des enfants à développer des maladies liées au métabolisme énergétique comme l’obésité et le diabète. L’épigénétique pourrait expliquer en partie ce risque à long terme. Mon projet de maîtrise s’appuie sur les résultats d’une approche à l’échelle du génome qui a pour objectif d’identifier les changements épigénétiques (méthylation de l’ADN), chez les nouveau-nés, associés à une exposition fœtale à l’obésité maternelle ou au diabète gestationnel (DG). Cette stratégie a permis d’identifier le gène PRDM16 qui joue un rôle clé dans le développement du tissu adipeux brun (BAT). Un déficit dans la fonction du BAT résulte en une accumulation de lipides dans le tissu graisseux ce qui est associé au développement de maladies métaboliques. Notre hypothèse est que le profil de méthylation de l’ADN de PRDM16 et d’autres gènes centraux impliqués dans la genèse du BAT est perturbé par une exposition aux débalancements métaboliques associés à l’obésité maternelle et au DG. Cette étude inclut 133 femmes et leur nouveau-né recrutés dans la région du Saguenay-Lac-St-Jean. Les données anthropométriques et métaboliques des femmes ont été récoltées à la fin de chaque trimestre de grossesse. Une hyperglycémie orale provoquée (HGOP, 75g), entre la 24e et la 28e semaine de grossesse, a permis d’établir le diagnostic de DG selon les critères de l’OMS. À la naissance, des biopsies de placenta ont été recueillies ainsi que les données anthropométriques et métaboliques pour chaque enfant. Les niveaux de méthylation de l’ADN des gènes PRDM16, PPARGC1α, BMP7 et CTBP2 dans le placenta fœtal ont été mesurés par pyroséquençage de l’ADN traité au bisulfite de sodium. Les résultats ont montré que le DG était associé à une méthylation de l’ADN du gène BMP7 plus faible dans le placenta des nouveau-nés exposés au DG contrairement à ceux non exposés. Les niveaux de méthylation des gènes BMP7, PPARGC1α et PRDM16 étaient corrélés au statut glycémique maternel au 2e trimestre de grossesse et expliquaient une partie des niveaux de leptine dans le sang de cordon ombilical. Ces résultats suggèrent que la méthylation des gènes associés à la genèse du BAT est affectée par le DG. Ces résultats suggèrent également que le métabolisme énergétique des enfants exposés au DG est altéré ce qui pourrait mener au développement de troubles métaboliques plus tard dans la vie comme l’obésité et le diabète de type 2. // Abstract : In Canada, one third of children are overweight or obese. The events occurring during the intrauterine life play an important role in determining the susceptibility of children to develop diseases related to energy metabolism such as obesity and diabetes. Epigenetic changes can to explain this long-term risk. My project is build on the results of an epigenome-wide aiming to identify epigenetic changes (DNA methylation) in newborns associated with fetal exposure to maternal obesity and gestational diabetes (GD). This strategy has identified the PRDM16 gene which plays a key role in the development of brown adipose tissue (BAT). A deficiency in the function of BAT results in accumulation of lipids in the adipose tissue that is associated with the development of metabolic diseases. Our hypothesis is that the profile of DNA methylation at PRDM16 gene and other genes involved in BAT genesis are disrupted by exposure to metabolic dysregulation associated with maternal obesity and GD. This study included 133 women and their newborn recruited in the Saguenay-Lac-St-Jean region. Anthropometric and metabolic data of the women were collected at the end of each trimester of pregnancy. An oral glucose tolerance test (OGTT, 75g), between the 24th and 28th week of pregnancy, resulted in the diagnosis of GD according to the WHO criteria. At birth, the fetal placenta biopsies were collected and anthropometric and metabolic data for each newborn. DNA methylation levels of PRDM16, PPARGC1α, BMP7 and CTBP2 genes in fetal placenta were measured by pyrosequencing of sodium bisulfite treated DNA. The results showed that GD was associated with lower DNA methylation of BMP7 gene in the placenta of newborns exposed to GD in contrast to those not exposed. DNA methylation levels of BMP7, PPARGC1α and PRDM16 genes were correlated with maternal glycemic status in the 2nd trimester of pregnancy and partially explained leptin level variability in cord blood . These results suggest that DNA methylation of genes associated with BAT genesis is affected by GD. Therefore, energy metabolism of children exposed to GD could be altered and thus leading to the development of metabolic disorders such as obesity and type 2 diabetes later in life .

Notre première étude épidémiologique s'est intéressée aux causes et facteurs de l'obésité juvénile au Liban. Elle montre que 17.1 % des adolescents Libanais sont en surpoids et 4.5% sont obèses. Les garçons sont plus en surpoids et obèses comparés aux filles (23% et 8.1% vs 12.7 et 1.8%). L'obésité, surtout chez les garçons, est associée à des habitudes sédentaires, à une déstructuration alimentaire et à un statut socioéconomique élevé. L'excès de masse grasse et les désordres métaboliques et hormonaux associés à l'obésité, surtout chez les adolescentes, aggravent le stress oxydant (SO). Ainsi, dans notre deuxième étude nous avons examiné l'effet de l'insulino‐résistance (IR) et de l'inflammation dans la survenue du SO au repos et en réponse à un exercice exhaustif chez les adolescentes en surpoids. Ces dernières présentent un SO plus élevé au repos (diminution du rapport GSH/GSSG, α‐tocophérol et GPx) et en réponse à un exercice exhaustif (augmentation F2‐Isop, ROOH, MPO) en comparaison aux adolescentes non obèses. Ce SO est corrélé à la composition corporelle et à l'IR et à l'inflammation basales. Toutefois, le paramètre déterminant du SO post‐exercice dans le groupe en surpoids était la surconsommation d'oxygène. L'entraînement aérobie est connu pour augmenter la résistance de l'organisme contre le SO induit par l'exercice chez le sujet sain. Notre dernier objectif, a été d'examiner l'effet de 3 mois d'entraînement aérobie multivarié sur le SO post‐exercice chez des adolescentes en surpoids. L'entraînement, en améliorant la composition corporelle chez les adolescentes en surpoids, a atténué la peroxidation lipidique et l'inflammation post‐exercice (F2‐IsoP, ROOH, LDLox, MPO) renforçant ainsi la tolérance de l'organisme vis‐à‐vis du SO induit par l'exercice

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Résumé: Le processus de vieillissement est associé à une modification de la composition corporelle menant à une détérioration du profil métabolique et à une augmentation du risque de développer le diabète de type 2 et des maladies cardiovasculaires. Il est donc important d’établir des stratégies de gestion du poids efficaces pour les personnes âgées. Toutefois, l’obésité est une condition hétérogène et ce ne sont pas tous les individus aux prises avec cette condition qui présentent des détériorations métaboliques et qui répondent de la même façon à une perte de poids. Afin de trouver des stratégies de prévention et de traitement de l’obésité plus efficace pour les individus âgés, nous avons comparé les effets de la perte de poids sur la composition corporelle et le profil métabolique de femmes ménopausées et sédentaires présentant différents phénotypes d’obésité. Dans un premier temps, nous nous sommes intéressés aux effets de la restriction calorique chez des femmes obèses mésomorphes. Les résultats ont fait ressortir l’importance de considérer la composition corporelle initiale des femmes afin de distinguer celles qui répondent mieux à une perte de poids induite par la restriction calorique. La deuxième étude à permis de démontrer que les femmes obèses et dynapéniques répondaient de façon similaire aux femmes obèses non-dynapéniques à une restriction calorique et un entraînement en résistance. Les résultats de cette deuxième étude sont intéressants étant donné que des articles scientifiques récents proposent d’adapter les interventions selon le phénotype d’obésité. L’objectif du troisième article était d'étudier la relation entre le statut de tolérance au glucose et les changements de la composition corporelle observés lors d’une perte de poids par restriction calorique. Nos travaux ont démontré dans un premier temps que la relation entre les mesures de captation du glucose et certaines variables de la composition corporelle varient en fonction de la tolérance au glucose, chez les femmes ménopausées obèses. Les résultats suggèrent également une association positive entre les changements de seulement certaines variables de la masse grasse et la captation du glucose chez les femmes tolérantes au glucose suite à une perte de poids par restriction calorique. Pour conclure, en caractérisant les phénotypes d’obésité selon certain paramêtres biologiques ou physiologiques, cela ne nous permettrait pas de mieux personnaliser nos interventions de perte de poids visant l’amélioration du profil métabolique et de la composition corporelle selon nos résultats. Toutefois, lorsqu’on vise une amélioration de la force musculaire, la catégorisation des femmes sur la base du phénotype d’« obésité dynapénique », semble être un élément important dans la réponse à la perte de poids. / Abstract: The aging process is associated with several body composition changes; which can lead to metabolic deteriorations, type 2 diabetes and cardiovascular diseases. It is therefore critical to establish effective weight lost strategies in older adults. However, obesity is a heterogeneous condition; not all individual will present metabolic disturbances associated with obesity and will respond similarly to a weight loss intervention. In order to find more efficient obesity treatments, we have compared the effects of weight loss interventions on body composition and the metabolic profile in sedentary and menopausal women exhibiting different obesity phenotypes. We first analysed the effects of weight loss from caloric restriction on women displaying a “mesomorphic-obese” phenotype. Results show the importance of considering baseline body composition in order to define which individual may better respond to a caloric restriction induced weight loss intervention. In the second study, we were able to demonstrate that dynapenic-obese women responded similarly to non-dynapenic-obese women following a weight loss intervention combining caloric restriction and resistance training. Results from our first two studies are interesting considering that several scientific publications propose to adapt weight loss intervention according to obesity phenotypes. The third article’s objective was to investigate the relationship between glucose tolerance status and changes in body composition following a caloric restriction induced weight loss intervention. Our data show that the relationship between body composition variables and glucose disposal depends on baseline glucose tolerance in obese menopausal women. Our results also suggest a positive association between changes in measures of fat mass variables and measures of glucose disposal in glucose tolerant women following weight loss. To conclude, based on our results, defining obesity phenotypes using biological or physiological variables would not allow us to better personalise weight loss interventions when the objective is to improve the metabolic profile and body composition. However, if the increase in muscle strength is the main objective, characterizing menopausal women according to the “dynapenic-obesity” phenotype, seem to have positive effects on weight loss response.

Dans ce travail, nous décrivons les conséquences physiologiques et physiopathologiques de l'obésité, ainsi que les difficultés techniques et logistiques de la prise en charge clinique. Puis, nous étudions les caractéristiques de la prise en charge des patients obèses et obèses morbides aux urgences, au bloc opératoire et en réanimation, ainsi que les modifications de la fonction respiratoire liées à l'obésité morbide et à la perte de poids. Aux urgences, nous démontrons que les patients obèses (IMC et#8805; 30 kg/m²) ont un capital veineux moins accessible et sont plus difficiles à perfuser que les non obèses. En physiologie clinique, nous avons pu confirmer l'absence de variation de la CRF en position couchée et démontrer pour la première fois l'effet de la perte de poids et de la position couchée sur les variations de la CRF. Au bloc opératoire, nous montrons que la préoxygénation des obèses morbides est optimisée par la ventilation non invasive (VNI), qui permet une augmentation rapide et importante de la fraction expirée en oxygène (FEo2) que la préoxygénation classique. Nous montrons aussi que la position assise à 45° associée à la VNI n'améliore pas la préoxygénation chez l'obèse morbide comparé à la VNI seule. Enfin, nous rapportons que les patients obèses médicaux en réanimation se caractérisent par une surmortalité, qui persiste un an après la sortie de l'hôpital, alors que les patients obèses chirurgicaux bénéficient d'un effet protecteur qui persiste jusqu'à un an. Nos travaux proposent la mise en place de nouvelles techniques afin d'optimiser les conditions de prise en charge spécifiques des patients obèses aux urgences, au bloc opératoire et en réanimation. / To specifically address arising issues in managing obese patients, we have developed a physiological and a clinical approach. We first describe the physiological and pathophysiological consequences of obesity, as well as the technical and logistic difficulties in obese patient management. We then underline respiratory alterations in morbid obesity and study characteristics of obese and morbidly obese patients' care in the emergency department (ED), the operating room (OR) and the intensive care unit (ICU).In the ED, we demonstrate that obese patients (BMI ³ 30 kg/m2) are more difficult to perfuse than normal weight patients. In clinical physiology, as for alterations in respiratory function induced by obesity, we confirm the maintained functional residual capacity (FRC) in morbidly obese patients adopting a supine position and we further demonstrate for the first time, the effect of weight loss on postural changes in FRC, from the sitting to the supine position in a same individual.In the OR, we show that obese patient's pre-oxygenation can be optimized by using non-invasive ventilation (NIV), thus allowing a better and faster FeO2 increase than classical pre-oxygenation with spontaneous ventilation. We also demonstrate that combining a upright position at 45° to non invasive ventilation (NIV) does not improve pre-oxygenation in the morbidly obese patients. In the ICU, we show that medical obese patients show a higher mortality, whereas surgical obese patients benefit from a protective effect of obesity up to one year after hospital leave. In light of our data, we propose new techniques to specifically optimize obese patient management in the ED, OR and in the ICU.

Thèse numérisée par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Les rapports scientifiques l’attestent, la progression de l’obésité serait irrémédiable. Elle ferait peser sur la santé des individus des risques considérables et menacerait de faire imploser notre système de santé. Ce constat alarmant, a conduit les autorités publiques à prendre le problème à bras le corps. Par sa place centrale dans le dispositif des soins, il est demandé à l’hôpital de s’organiser pour répondre à ce véritable tsunami sanitaire. Or, la réalité hospitalière offre un étonnant contraste. La maladie semble apparemment invisible dans les services de soins. Dans le domaine des pathologies reliées aux troubles du comportement alimentaire, l’obésité ne serait pas « première ». Elle serait plutôt une maladie « secondaire ». En dehors des Centres Hospitaliers Universitaires, ou des centres spécialisés, elle ne concernerait en définitive que très peu d’établissements hospitaliers. Mais, dans ces établissements où l’obésité a été visibilisée, le modèle hospitalier actuel polarisé sur la rationalité des soins, les progrès scientifiques et la performance médicale autour de plateaux techniques imposants, est bousculé. Dans un contexte d’intensification du travail hospitalier et de changement des modes de financement, la prise en charge de l’obésité impose à ces institutions d’engager une réflexion sur les pratiques professionnelles en s’ouvrant à l’environnement hospitalier. De nouvelles formes de coopération apparaissent avec des acteurs locaux qui assurent aux sujets obèses le maintien des liens sociaux et qui participent à la prévention du développement de la maladie. / Scientific reports indicate that the progression of obesity is irremediable. It represents a considerable health risk for individuals and threatens our health system with collapse. This alarming fact has led the public authorities to tackle the problem head-on. In view of their central position in the care system, hospital is required to organize in order to respond to this veritable healthcare tsunami. The situation of hospital does, however, offer an astonishing contrast. The illness appears to be invisible in the healthcare services. In the field of eating disorders, obesity is not in the foreground. It is a “secondary” disease. Outside university hospitals, or specialized centers, it is only of concern to very few hospitals. In those establishments in which obesity has been given a high profile, though, the current hospital model, focused on rational healthcare, scientific progress and medical performance involving impressive technical platforms, is being shaken up. In a scenario of increased hospital work and of changes in funding mechanisms, dealing with obesity obliges these institutions to reflect on professional practices, opening up to their environment. New forms of cooperation are created with local agents who ensure the maintenance of social connections for obese patients and who help to prevent the disease from developing.