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It has been discovered during the past few years that demosponges of the order Verongida such as Aplysina cavernicola exhibit chitin-based skeletons. Verongida sponges are well known to produce bioactive brominated tyrosine derivatives. We could recently demonstrate that brominated compounds do not exclusively occur in the cellular matrix but also in the skeletons of the marine sponges Aplysina cavernicola and Ianthella basta. Our measurements imply that these yet unknown compounds are strongly, possibly covalently bound to the sponge skeletons. In the present work, we determined the skeletal amino acid composition of the demosponge A. cavernicola especially with respect to the presence of halogenated amino acids. The investigations of the skeletons before and after MeOH extraction confirmed that only a small amount of the brominated skeleton-bound compounds dissolves in MeOH. The main part of the brominated compounds is strongly attached to the skeletons but can be extracted for example by using Ba(OH)2. Various halogenated tyrosine derivatives were identified by GC-MS and LC-MS in these Ba(OH)2 extracts of the skeletons.

Geringe Wasserlöslichkeiten kleiner organischer Wirkstoffkandidaten, sogenannter Leitstrukturen, sind in der Medikamentenentwicklung häufig für das Scheitern vielversprechender Projekte verantwortlich. Um diese Kandidaten dennoch zur Marktreife bringen zu können, wurden verschiedene Strategien entwickelt. Neben der kostenintensiven Strukturoptimierung rücken Formulierungsadditive in den Fokus, die in der Lage sind, Wirkstoffe zu solubilisieren, transportieren und gezielt freizusetzen. In dieser Arbeit wird eine Hochdurchsatz-Screening-Methode präsentiert, die eine schnelle und arbeitsextensive Identifizierung maßgeschneiderter Binder für wasserunlösliche, niedermolekulare Wirkstoffe ermöglicht und mithilfe derer Löslichkeitsvermittler in Form von Peptid-Polymer-Konjugaten mit definierten Solubilisierungs- und Freisetzungseigenschaften realisiert werden können. Dazu werden Peptidbibliotheken in einem zweistufigen Prozess auf Wirkstoffbindung und auf Wirkstofffreisetzung durchsucht. Das Screening kann aufgrund einer innovativen on-chip Immobilisierung der Peptidbibliothek und der intrinsischen Fluoreszenz der niedermolekularen Wirkstoffe halbautomatisiert durchgeführt werden. Vielversprechende Peptidsequenzen können anschließend direkt on-chip mittels MALDI-ToF-MS/MS bzw. fragmentierungsfrei sequenziert und löslichkeitsvermittelnde Peptid-PEG-Konjugate hergestellt werden. In einem Testsystem wurden maßgeschneiderte Peptid-PEG-Konjugate mit unterschiedlichen Freisetzungseigenschaften für einen potentiellen Alzheimer-Wirkstoff realisiert und sowohl Solubilisierungseigenschaften, als auch die Freisetzungseigenschaften in einem vereinfachten Blutplasmamodell mittels Fluoreszenzanisotropie und Fluoreszenzkorrelationsspektroskopie bestätigt. In Zelltests mit einer Neuro-2a-Zelllinie konnten durch Zugabe der Wirkstoff-Transporter-Komplexe effektiv die Ausbildung der bei einer Alzheimer-Erkrankung auftretenden Tau-Protein-Aggregate bis zu 55 % reduziert werden. / Low water solubility of promising small organic drugs is one of the main reasons for failures during early drug development. Solubilizers promise to overcome these difficulties by solubilization, improved transport and final release of the potential drug candidates, which may result in an approval as a commercial drug. Here, a high-throughput screening method is presented, which is capable of identifying tailor-made peptide-polymer conjugates binding small molecule drugs, which can be used to act as solubilizers with precisely defined drug uptake and release properties. The screening is based on a two-dimensional process, which in a first step identifies strong binders and in a second, characterises their drug release. Due to its innovative on-chip immobilization of the peptide library and the intrinsic fluorescence of the small molecule drugs, the screening can be performed semi-automatically. Promising peptides can be sequenced directly by on-chip fragmentation-free or via MALDI-ToF-MS/MS and subsequently peptide-PEG conjugates can be synthesized. A screening against a high potential Alzheimer´s disease drug resulted in several tailor-made peptide-PEG conjugates with various drug uptake and release characteristics, which were confirmed in additional experiments. Here, loading capacities were determined and release properties analysed with a simplified blood plasma model utilizing fluorescence anisotropy and fluorescence correlation spectroscopy. Cell tests with a Neuro-2a cell line confirmed the effectiveness of the drug-transporter aggregates by reducing the tau-protein concentration by 55 % and inhibiting their aggregation, which is one of the key issues in Alzheimer´s disease.

Neutral cyclometalated platinum(II) N-heterocyclic carbene complexes [Pt(C^C*)(O^O)] with C^C* ligands based on 1-phenyl-1,2,4-triazol-5-ylidene and 4-phenyl-1,2,4-triazol-5-ylidene, as well as acetylacetonato (O^O = acac) and 1,3-bis(2,4,6-trimethylphenyl)propan-1,3-dionato (O^O = mesacac) ancillary ligands were synthesized and characterized. All complexes are emissive at room temperature in a poly(methyl methacrylate) (PMMA) matrix with emission maxima in the blue region of the spectrum. High quantum efficiencies and short decay times were observed for all complexes with mesacac ancillary ligands. The sterically demanding mesityl groups of the mesacac ligand effectively prevent molecular stacking. The emission behavior of these emitters is in general independent of the position of the nitrogen in the backbone of the N-heterocyclic carbene (NHC) unit and a variety of substituents in 4-position of the phenyl unit, meta to the cyclometalating bond.

Die Ziele dieser Arbeit waren die Darstellung der Naturstoffe Murrayachinon-B–E und Pyrayachinon-A–C, sowie die Synthese einiger nicht natürlicher, potentiell anti-Tuberkulose-aktiver Carbazole und Carbazolchinone. Für die Darstellung der aus der Pflanze Murraya euchrestifolia Hayata isolierten Naturstoffe wurden verschiedene synthetische Herangehensweisen untersucht: Die Transformation eines 7 Hydroxycarbazolchinons in die Zielverbindungen gelang nicht, ebenso wie die Syntheseroute über eine trioxygenierte Vorstufe. 7-Methoxy-3-methyl-1-tosyloxycarbazol (A) ließ sich jedoch in einer Ausbeute von 76 % über drei Stufen darstellen. Ausgehend von A konnten die Zielverbindungen regioselektiv in fünf bis sieben Stufen in Gesamtausbeuten von 10 % bis 46 % synthetisiert werden. Der Pyranring in Pyrayachinon-A wurde dabei über eine Sequenz aus Bromierung, Prenylierung, Cyclisierung und Oxidation aufgebaut. Die Anellierung der Pyranringe in Pyrayachinon-B und –C erfolgte, nach Methyletherspaltung an A in zwei Stufen. Die Einführung der Prenyl- und Geranylgruppen für die Synthese der Murrayachinone gelang durch reduktive Pyranringöffnung bzw. über eine Sequenz aus Methyletherspaltung, Propargylierung, partieller Hydrierung und Umlagerung. Außerdem wurde für Murrayafolin-B, Bismurrayafolin-B und -D über diese Syntheseroute ein Zugang geschaffen. Diese Verbindungen konnten, ausgehend von A, in sechs bzw. sieben Stufen in Gesamtausbeuten von 39 % bis 53 % dargestellt werden. Im Vergleich zu den bislang beschriebenen Synthesen dieser Verbindungen konnten alle Gesamtausbeuten signifikant gesteigert werden. Besonders hervorzuheben sind die Synthesen von Murrayafolin-B (bislang: 0.4 %, in dieser Arbeit: 40.0 %) und Pyrayachinon-A (bislang: 3.0 %, in dieser Arbeit: 22.1 %). Überdies wurde erstmalig die palladiumkatalysierte oxidative Cyclisierung eines O-tosylgeschützten Diarylamins zu einem Carbazol beschrieben. In Fortführung vorangegangener Arbeiten wurden zehn bislang nicht beschriebene Derivate des anti-Tuberkulose-aktiven 3-Methoxy-2-methylcarbazol-1,4-chinons dargestellt, darunter neun Carbazolchinone und ein Carbazol. Die Synthese der Carbazolchinone gelang palladiumkatalysiert in je vier bis sechs Stufen. Das Carbazol wurde eisenvermittelt über fünf Stufen dargestellt. Die Untersuchung der Aktivität gegenüber Mycobacterium tuberculosis steht noch aus.