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Les améliorations dans les protocoles de traitement pour la majorité des cancers pédiatriques ont augmenté de façon marquée les taux de survie. Cependant, des risques élevés de multiples problèmes de santé chez les survivants sont bien documentés. En ce qui concerne spécifiquement les problèmes neuropsychologiques, les principaux facteurs de risque individuels connus à ce jour (l’âge au diagnostic, le genre du patient, l’exposition aux radiations) demeurent insuffisants pour cibler efficacement et prévenir les séquelles à long terme. Les objectifs généraux de cette thèse étaient : 1) la caractérisation des trajectoires individuelles de problèmes de comportement chez une population de patients pédiatriques atteints de leucémie lymphoblastique aiguë; 2) l’identification des principaux déterminants génétiques, médicaux et psychosociaux associés aux problèmes de comportements. Les hypothèses étaient : 1) Il existe une association entre les trajectoires individuelles de problèmes de comportement et a - des facteurs psychosociaux liés au fonctionnement familial, b - des polymorphismes dans les gènes modérateurs des effets thérapeutiques du méthotrexate et des glucocorticoïdes, c - des variables liées aux traitements oncologiques. 2) L'utilisation de modèles statistiques multi-niveaux peut permettre d’effectuer cette caractérisation des trajectoires individuelles et l’identification des facteurs de risque associés. 138 patients pédiatriques (0-18 ans) ayant reçu un diagnostic de leucémie lymphoblastique aiguë entre 1993 et 1999 au CHU Ste-Justine ont participé à une étude longitudinale d’une durée de 4 ans. Un instrument validé et standardisés, le Child Behavior Checklist, a été utilisé pour obtenir un indice de problèmes de comportement, tel que rapporté par la mère, au moment du diagnostic, puis 1, 2, 3 et 4 ans post-diagnostic. Des données génétiques, psychosociales et médicales ont aussi été collectées au cours de cette même étude longitudinale, puis ont été exploitées dans les modélisations statistiques effectuées. Les résultats obtenus suggèrent que les problèmes de comportement de type internalisés et externalisés possèdent des trajectoires et des facteurs de risque distincts. Les problèmes internalisés sont des manifestations de troubles affectifs chez le patient, tels que des symptômes dépressifs ou anxieux, par exemple. Ceux-ci sont très prévalents tôt après le diagnostic et se normalisent par la suite, indiquant des difficultés significatives, mais temporaires. Des facteurs médicaux exacerbant l'expérience de stress, soit le risque de rechute associé au diagnostic et les complications médicales affectant la durée de l'hospitalisation, ralentissent cette normalisation. Les problèmes externalisés se manifestent dans le contact avec autrui; des démonstrations d’agression ou de violence font partie des symptômes. Les problèmes externalisés sont plus stables dans le temps relativement aux problèmes internalisés. Des variables pharmacologiques et génétiques contribuent aux différences individuelles : l'administration d’un glucocorticoïde plus puissant du point de vue des effets pharmacologiques et toxicologiques, ainsi que l’homozygotie pour l’haplotype -786C844T du gène NOS3 sont liés à la modulation des scores de problèmes externalisés au fil du temps. Finalement, le niveau de stress familial perçu au diagnostic est positivement corrélé avec le niveau initial de problèmes externalisés chez le patient, tandis que peu après la fin de la période d’induction, le niveau de stress familial est en lien avec le niveau initial de problèmes internalisés. Ces résultats supportent l'idée qu'une approche holistique est essentielle pour espérer mettre en place des interventions préventives efficaces dans cette population. À long terme, ces connaissances pourraient contribuer significativement à l'amélioration de la qualité de vie des patients. Ces travaux enrichissent les connaissances actuelles en soulignant les bénéfices des suivis longitudinaux et multidisciplinaires pour comprendre la dynamique de changement opérant chez les patients. Le décloisonnement des savoirs semble devenir incontournable pour aspirer dépasser le cadre descriptif et atteindre un certain niveau de compréhension des phénomènes observés. Malgré des défis méthodologiques et logistiques évidents, ce type d’approche est non seulement souhaitable pour étudier des processus dynamiques, mais les travaux présentés dans cette thèse indiquent que cela est possible avec les moyens analytiques actuels. / Recent improvements in pediatric cancers treatment have led to marked increases in patient survival rate. However, it has been well documented that pediatric cancer survivors are at elevated risk for various other health problems. With respect specifically to neuropsychological side effects, known predictors (mainly: age at diagnosis, patient gender, exposure to radiation therapy) remain insufficient so far to target, and prevent efficiently, long term sequelae in this population. General objectives related to this thesis were: 1) characterization of individual trajectories of behavioral problems in pediatric patients with acute lymphoblastic leukemia; 2) the identification of genetic, medical and psychosocial determinants of behavioral problems in this population. This research program was based on the following hypotheses: 1) there is an association between the trajectories of individual behavioral problems and a – familial well-being-related psychosocial factors, b – gene polymorphisms involved in the therapeutic responses to methotrexate and glucocorticoids, c – anti-cancer treatments-related variables. 2) Multilevel statistical modeling can be used to characterize patient groups according to their individual behavioral problem trajectories, and can also identify predictive factors. 138 pediatric patients (0-18 years old) who received an acute lymphoblastic leukemia diagnosis between 1993 and 1999 at CHU Ste-Justine participated in this 4 years-long longitudinal study. A standardized and validated instrument, the Child Behavior Checklist, was used to measure behavior problems, as reported by the mother, at diagnosis, and then 1, 2, 3 and 4 years post-diagnosis. Genetic, psychosocial and medical data were also collected during this longitudinal study; these data were exploited in the context of the statistical modeling performed. Results obtained suggest that internalized and externalized behavioral problems have distinct trajectories and have different predictive factors. Internalized problems are affective issues presented by the patient, such as depressive or anxious symptoms. They are highly prevalent post-diagnosis and normalize over the following years, suggestive of temporary yet significant problems. Stress-enhancing medical variables such as a higher relapse risk at diagnosis and medical complications requiring a longer hospitalization slow down the normalization process. Externalized problems need interpersonal contact to occur; violence or aggressiveness manifestations are some examples. Compared to internalized problems, externalized problems are much more stable across time. However, pharmacological and genetic variables do contribute to individual differences in trajectories. In particular, administration of a more potent glucocorticoid (from pharmacological and toxicological perspectives) and being homozygous for NOS3 gene -786C844T haplotype are linked to modulation of externalized problems in time. Finally, the level of perceived family stress at time of diagnosis is positively correlated with initial externalized problems, while shortly after the induction period, the level of familial stress is linked with the initial internalized problems. Together, these results support the idea that a holistic care strategy is essential to develop efficient, preventive interventions in this population, due to the multifactorial nature of these behavioral problems. The knowledge generated in the present studies could contribute to better quality of life for these patients. This thesis also brings a more holistic contribution to our current knowledge of behavioral problems in this population, by highlighting the need for individual, multidisciplinary follow-ups, with particular emphasis on repeated measurements and appropriate statistical analyses. More than ever, knowledge de-compartmentalization appears essential in reaching a certain comprehension level of observed phenomena, rather than adhering to descriptive settings. It indicates that, despite obvious methodological and logistic challenges, this type of research is not only desirable in studying dynamic processes, but is certainly achievable with current analytical tools.

La leucémie lymphoblastique aiguë (LLA) est responsable d’environ 25% de l’ensemble des cancers pédiatriques. Chez 85% des enfants diagnostiqués, la LLA entraîne une prolifération massive et incontrôlée de lymphocytes immatures de type précurseurs B dans la moelle osseuse (LLA pré-B). Des avancées intéressantes ont été faites au cours des trente dernières années et ont mené à une augmentation de l’efficacité des traitements thérapeutiques. Plus de 80% des enfants atteints de LLA seront guéris de cette maladie. Malheureusement, ces traitements manquent de spécificité à cause du manque de connaissances sur les mécanismes moléculaires impliqués durant l’initiation et le développement de la LLA pré-B pédiatrique. En d’autres termes, nous connaissons peu de chose sur l’étiologie de cette maladie. Plus de 25% des enfants atteints de la LLA pré-B présentent la translocation chromosomique t(12;21)(p13;q22) qui implique les gènes ETV6 et AML1. Celle-ci est formée in utero et mène à l’expression de la protéine chimère transcriptionnelle ETV6-AML1, dont la présence seule ne suffit pas au développement de la LLA pré-B. Ainsi, d’autres événements génétiques sont nécessaires au développement de cette leucémie. La délétion de l’allèle résiduel de ETV6 est un événement génétique fréquemment rencontré au moment du diagnostic de la LLA pré-B t(12;21)+. Cette délétion entraîne l’inactivation complète de ETV6 dans les lymphocytes pré-B leucémiques. ETV6 est un répresseur transcriptionnel de la famille Ets. Mon hypothèse de recherche est que ETV6 agit comme gène suppresseur de tumeur dans la LLA pré-B pédiatrique. L’inactivation de ETV6 causerait une dérégulation de l’expression de ses cibles transcriptionnelles et, par le fait même, favoriserait l’initiation et le déroulement de la leucémogenèse pédiatrique. Dans le cadre de mon projet, comme peu de cibles transcriptionnelles de ETV6 sont connues, j’ai effectué des expériences d’immunoprécipitation de la chromatine et des essais luciférases qui ont permis d’identifier six nouvelles cibles transcriptionnelles: TP53 (p53 et Δ133p53), SPHK1, IL-18, PTGER4 et LUM. J’ai démontré que la régulation transcriptionnelle médiée par ETV6 requiert la présence de ses deux domaines fonctionnels: PNT (interactions protéiques) et ETS (liaison à l’ADN). Ces domaines favorisent la reconnaissance d’un site EBS consensus dans une région située près du promoteur de base. Ce mécanisme peut dépendre du promoteur régulé par ETV6, mais également du contexte cellulaire. Des études fonctionnelles réalisées sur des lymphocytes pré-B leucémiques ont permis de mesurer l’impact de la dérégulation de l’expression des cibles transcriptionnelles de ETV6 sur trois voies biologiques: la prolifération cellulaire, l’apoptose induite par un stress génotoxique et la migration cellulaire dirigée par la voie de signalisation CXCL12/CXCR4. Ceci a permis de démontrer l’implication des gènes SPHK1, IL-18 et PTGER4 durant la leucémogenèse pédiatrique. Cette étude est une des premières à suggérer le rôle de ETV6 comme gène suppresseur de tumeur dans la LLA pré-B pédiatrique. Suite à l’inactivation du répresseur transcriptionnel ETV6, l’augmentation de l’expression de ses cibles transcriptionnelles favoriserait la prolifération et la survie des lymphocytes pré-B leucémiques dans la moelle osseuse. L’identification de nouveaux gènes impliqués dans le développement de la LLA pré-B pédiatrique ouvre la porte au développement de nouveaux traitements thérapeutiques qui pourront présenter une meilleure spécificité envers l’étiologie de la maladie. / Acute lymphoblastic leukemia (ALL) accounts for approximately 25% of all paediatric cancers. Approximately 85% of ALL cases happen in immature B precursors lymphocytes (pre-B ALL). Pre-B ALL is a sporadic cancer that leads to the massive proliferation of leukemia pre-B lymphocytes in the bone marrow. During the past 30 years, the scientific community has developed efficient therapeutic treatments against paediatric ALL, reaching more than 80% cure rate. However, these treatments lack specificity because of the lack of knowledge regarding the molecular mechanisms involved in the initiation and progression of paediatric pre-B ALL. In other words, we know little about the aetiology of this disease. Approximately 25% of children affected with pre-B ALL carry the chromosomal translocation t(12;21)(p13;q22) involving the ETV6 and AML1 genes. This translocation originates in utero and leads to the expression of the transcriptional chimera ETV6-AML1, which alone is insufficient to trigger the development of pre-B ALL. Therefore, other genetic events would be required to initiate paediatric leukemogenesis. The deletion of the residual allele of ETV6 is frequently observed at the diagnosis of pre-B ALL t(12;21)+. This leads to the complete inactivation of ETV6 in leukemia pre-B lymphocytes. ETV6 is a transcriptional repressor of the Ets family. My research hypothesis is that ETV6 acts as a tumour suppressor gene in paediatric pre-B ALL. The inactivation of ETV6 would lead to the deregulated expression of its transcriptional targets and, consequently, would favour the initiation and progression of paediatric leukemogenesis. Given the fact that only very few ETV6 transcriptional targets are known, I initially performed chromatin immunoprecipitation experiments and luciferase assays that enabled the identification of six novel transcriptional targets: TP53 (p53 and Δ133p53), SPHK1, IL-18, PTGER4 and LUM. The ETV6-mediated transcriptional regulation involves both functional domains: PNT (protein interactions) and ETS (DNA-binding domain). These functional domains facilitate the recognition of consensus EBS sites located in a region close to the basal promoter, a molecular mechanism used according to the target promoter and cellular context. Functional studies using leukemia pre-B lymphocytes were useful to understand the role of the ETV6 transcriptional targets during cell proliferation, induction of apoptosis and cell migration through the CXC12/CXCR4 signalling pathway. These functional studies showed the implication of SPHK1, IL-18 and PTGER4 genes during paediatric leukemogenesis. This study is one of the first to support the role of ETV6 as a tumour suppressor gene in paediatric pre-B ALL. Once ETV6 is inactivated, the increased expression of its transcriptional targets favours the proliferation and survival of leukemia pre-B lymphocytes in the bone marrow. The identification of new genes involved in the development of paediatric pre-B ALL opens new doors to the development of therapeutic treatments with a better specificity toward the aetiology of the disease.

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La coagulopathie induite par la circulation extracorporelle (CEC) chez les enfants porteurs d’une cardiopathie congénitale et bénéficiant d’une chirurgie cardiaque est complexe et multifactorielle. La prise en charge de ces enfants est délicate et doit être spécifique aux caractéristiques de cette population. De plus, cette prise en charge doit être multimodale, basée sur la prévention et le traitement précoce et ciblé. <p>Dans la première partie de ce mémoire, nous avons étudié la place de l’acide tranexamique, agent antifibrinolytique, dans la prévention de la fibrinolyse chez les enfants bénéficiant d’une chirurgie cardiaque avec CEC. Nous avons évalué les propriétés pharmacocinétiques et pharmacodynamiques de la molécule dans cette population particulière. Notre hypothèse étant que l’utilisation de schémas adaptés pourrait permettre d’optimaliser la balance bénéfice/risque de l’utilisation prophylactique de l’acide tranexamique. <p>Nous avons également développé un modèle expérimental susceptible d’améliorer la sensibilité des tests viscoélastiques pour la détection de la fibrinolyse et qui pourrait être utilisé pour estimer la concentration minimale d’acide tranexamique nécessaire pour inhiber la fibrinolyse. <p>Dans la seconde partie de ce mémoire, nous avons étudié l’importance de l’implémentation d’une prise en charge adaptée de la coagulopathie, en utilisant un algorithme défini en tenant compte des caractéristiques de la population cible. Si le ROTEM® s’avère être un outil important, son utilisation doit être limitée aux enfants qui présentent un saignement anormal afin de guider l’administration de produits hémostatiques. L’ensemble de nos travaux contribue à l’amélioration de nos connaissances dans la prise en charge de l’enfant à risque de saignement en période péri-opératoire de chirurgie cardiaque. / Doctorat en Sciences médicales / info:eu-repo/semantics/nonPublished

Depuis la description des premiers cas de SIDA pédiatriques en 1983, d’importants progrès ont été réalisés dans la compréhension des mécanismes de transmission, puis dans la prévention de celle-ci, et dans la connaissance de l’histoire naturelle de l’infection par le VIH chez l’enfant. Depuis 1996 les multithérapies ARV ont permis une diminution considérable de la transmission verticale et de la morbidité et mortalité des enfants infectés par le VIH.<p>Les buts de ce travail ont été :<p>• d’évaluer, dans le contexte de l’offre de soin mise en place dans un centre de référence,<p>l’impact de l’administration prophylactique des traitements ARV pendant la grossesse sur la transmission verticale du virus.<p>• de déterminer si l’instauration précoce d’un traitement ARV chez les enfants infectés à la naissance et encore asymptomatiques améliorait le devenir de l’enfant.<p>• de contribuer à l’évaluation de l’impact de l’exposition à la maladie maternelle et aux traitements ARV sur le devenir des enfants non infectés nés de mères infectées par le VIH.<p><p>Une étude rétrospective portant sur les enfants nés de mères infectées par le VIH et suivis à l’hôpital St-Pierre entre 1986 et 2002, nous a permis de comparer 3 cohortes de naissance correspondant à différents types de prise en charge. Nous avons pu montrer que le taux de transmission a diminué globalement de 10% durant la période précédant l’administration de prophylaxie ARV à 5% durant la troisième période où les multithérapies étaient recommandées en prophylaxie durant la grossesse. Nous avons montré<p>que chez les mères qui ne bénéficiaient pas de prophylaxie ARV le taux de transmission avait augmenté significativement entre 1986 et 2002; le plus souvent suite à une prise en charge trop tardive de la grossesse, à un dépistage tardif de la séropositivité maternelle, ou à une mauvaise compliance au traitement.<p>Chez le nouveau-né infecté par le VIH, la multiplication virale est beaucoup plus importante<p>et prolongée que lors de la primo-infection chez l’adulte. Parallèlement, l’évolution clinique de l’infection peut être rapide dans un quart des cas, et aboutir au SIDA ou au décès avant l’âge de 1 an, sans qu’il existe de bons facteurs prédictifs de cette évolution défavorable en début de vie. Jusqu’en 2007, les différentes recommandations internationales indiquaient de débuter un traitement chez les nourrissons infectés lors d’apparition de symptômes cliniques ou d’immunodépression. Cependant dès 1996, certains centres dans des pays industrialisés, dont l’équipe de pédiatrie du CHU St Pierre, ont décidé d’initier un traitement ARV chez tous les nourrissons infectés dès confirmation du diagnostic. En 2006, nous avons initié une étude rétrospective multicentrique incluant 13 cohortes européennes visant à étudier l’impact du traitement précoce sur l’évolution clinique et biologique de l’enfant. Les données de 210 enfants,nés entre 1996 et 2004 et infectés à la naissance ont été analysées, et ont permis de dé4<p>montrer que les enfants traités avant l’âge de 3 mois avaient un risque de développer un sida ou de décéder 5 fois inférieur aux enfants traités après cet âge. Des résultats similaires ont été observés dans une étude randomisée réalisée en Afrique du Sud et publiée simultanément. Depuis, les recommandations internationales ont été revues<p>et préconisent la mise sous traitement de tous les nourrissons infectés. L’analyse des données biologiques a permis de montrer que la réponse virologique immédiate était plus rapide avec un pic de charge virale moins élevé et que la chute des lymphocytes CD4 était moins prononcée lorsque le traitement était débuté précocement.<p>Avec la généralisation de la prophylaxie ARV pendant la grossesse, le nombre d’enfants exposés in utero au VIH mais indemnes de l’infection a considérablement augmenté.<p>Des études, menées principalement dans des pays en développement, ont révélé un risque accru de morbidité et de mortalité infectieuse ainsi que la survenue d’infections sévères inhabituelles chez ces enfants. Nous avons été frappés durant le suivi de ces enfants par la survenue d’un nombre élevé d’infections néonatales causées par le streptocoque du groupe B (GBS). La comparaison avec le taux d’infection observé dans une population contrôle (estimé sur base des naissances survenues pendant la même période dans le même hôpital) nous a permis de décrire une incidence 19 fois supérieure d’infection à GBS chez les enfants exposés au VIH et non infectés que chez les enfants contrôles. Il s’agit du premier travail publié évoquant une susceptibilité accrue aux infections des enfants exposés non infectés dans un pays industrialisé.<p>En conclusion, la prophylaxie ARV pendant la grossesse et en début de vie a permis de diminuer considérablement la transmission verticale de l’infection à VIH. Un dépistage manqué, une prise en charge tardive de la grossesse, ou la mauvaise adhérence au traitement sont encore responsables d’infection du nouveau-né. Lors de confirmation<p>d’infection du nourrisson par le VIH, il est très important de débuter un traitement le plus rapidement possible afin de contrôler rapidement la multiplication virale, de maintenir une bonne immunité et de prévenir le développement de la maladie. Enfin, en l’absence d’infection du nourrisson par le VIH, il est important de poursuivre le suivi pendant les premières années de vie puisqu’il semble que les enfants exposés au<p>VIH et non infectés soient plus susceptible aux infections sévères. Ceci a été démontré en ce qui concerne les infections néonatales à GBS. / Doctorat en Sciences médicales / info:eu-repo/semantics/nonPublished

Dans ce travail, le concept d'approche mini-invasive est décrit dans sa globalité. Pour les chirurgiens pédiatres le concept a été analysé de manière systématique en répondant aux problématiques cliniques des patients dans tous les champs d'application. La somme de ce travail a le tour de force de répondre à toutes les grandes questions qui ont été posées lors des premiers temps de la coelioscopie pédiatrique, mais aussi de répondre, pour les plus récents, à des interrogations concernant les perspectives. Cette Thèse a donc pour objectif de développer l'évolution de la vidéochirurgie chez l'enfant et de mettre en valeur certaines applications que nous avons travaillées dans les différents domaines de la coelioscopie pédiatrique : tout d'abord dans la tolérance et la sécurité de la vidéochirurgie; puis ses applications en Chirurgie Digestive et Thoracique, en Rétropéritonéoscopie, en Oncologie et en Urologie ; mais aussi ses applications dans des techniques avancées de chirurgie néonatale ainsi que l'introduction de techniques encore moins invasives comme la chirurgie assistée par aimant ou des techniques non opératoires utilisées dans le traitement de certaines malformations de la paroi thoracique, en démontrant leurs bénéfices et leur efficacité / In this work, the concept of minimal invasive approach is described in its entirety. For pediatric surgeons, the concept was analyzed systematically meeting the clinical problems of patients in all fields of application. The result of this work is to answer all the big questions that were asked during the early days of the pediatric laparoscopy but also to respond to the latest questions about the perspectives. The goal of this thesis is to describe the evolution of laparoscopy in pediatric, and to report some applications. We have worked in several fields such as: Tolerance and safety of laparoscopy in advanced neonatal surgery, and its applications in Digestive Surgery, Thoracic, Retroperitoneoscopy, Oncology and Urology. This also introduces the use of less invasive techniques, such as magnet-assisted surgery of non-operative techniques in the correction on chest wall deformities, demonstrating their efficacity and efficiency