Les progrès thérapeutiques ont conduit à une augmentation de la survie à 5 ans des enfants traités pour un un cancer et qui dépasse actuellement 80%. En France il a été estimé que 50 000 adultes guéris d’un cancer pédiatrique, mais la prévalence des complications à long terme causées par la maladie et par ses traitement dépasse 60% après un suivi de 30 ans. L’objectif général de cette thèse était de faire avancer les connaissances actuelles sur la mortalité et la morbidité à long terme liées aux cancers pédiatriques.Avec les données de la cohorte FCCSS (French Childhood Cancer Survivor Study) qui inclut des sujets ayant été traités pour entre 1946 et 2000 pour un cancer pédiatrique solide, nous avons observé que le risque de mortalité chez ces patients demeure plus élevé que la population générale même à plus de 40 ans après le diagnostic de leur premier cancer. D’autre part, la mortalité liée plus aux effets à long terme des traitements anticancéreux, plus spécifiquement les seconds cancers et maladies circulatoires, a significativement baissé parmi les sujets traités plus récemment.Par ailleurs, nous avons aussi confirmé le rôle des anthracyclines dans la survenue de l’insuffisance cardiaque et montré que la fraction du volume médian du cœur ayant reçu 30 Gray était beaucoup plus élevés chez les sujets ayant développé une insuffisance cardiaque par rapport aux autres. Nous avons aussi observé que des faibles volumes du cœur (10% du volume du ventricule gauche) ayant reçus ≥30 Gy sont associés à un risque élevé de développer une insuffisance cardiaque. Cette étude est la première à rapporter une relation dose-effet basée sur des indicateurs dose-volume et ces résultats peuvent être utilisés dans la pratique clinique couranteNos travaux ont aussi montré que les patients ayant subi une néphrectomie unilatérale étaient à risque de développer une maladie rénale chronique à très long terme. L’effet de la dose de radiation reçue aux reins différait selon si les patients ayant subi une néphrectomie unilatérale ou non . En effet, une dose au seul rein même <5Gy était associée à un risque élevé de dysfonctionnement rénal. Par ailleurs, grâce aux données du registre REIN, nous avons pu montrer que l’incidence de l’insuffisance rénale terminale liée aux anticancéreux était en train d’augmenter au fil des années. Cependant ces patients étaient moins inscrits en liste d'attente comparés à d’autres malades rénaux et avaient par conséquent un accès très limité à la transplantation rénale.En conclusion, le travail effectué courant cette thèse pourrait aider à identifier les patients à risque accru de complications tardives majeures liées aux traitements anticancéreux. Nos résultats pourraient être utilisés dans la pratique clinique courante pour l’adaptation de la prise en charge thérapeutique des enfants atteints de cancer et pour les recommandations de leurs suivi à long terme. / Advances in treatment have increased the overall 5-year survival rate for childhood cancers to approximately 80%. In France, it estimated that about 50,000 adults have survived childhood cancer. However, previous studies have demonstrated that by the second decade of life, more than 60% of survivor of childhood malignancies (CCS) will suffer from at least one chronic disease related to the treatment they have received.The general objective of this thesis was to advance knowledge about the very long morbidity associated with childhood cancer, with the ultimate target to improve both the long term outcome and quality of life of survivors.Using data from the French Childhood Cancer Survivor Study (FCCSS) cohort, which includes patients treated for a solid pediatric malignancy between 1942 and 2000, we found that that mortality among CCS remained higher than the general population even after more than 40 years of the primary cancer diagnosis. A major finding of this study was that mortality attributed to adverse effects of cancer treatments (secondary primary neoplasm and circulatory disease) declined among patients treated in more recent treatment periods. We also conducted a case control study nested in the FCCSS cohort and further affirmed the role of anthracycline in the occurrence of heart failure. We demonstrated that the median heart volume that received at least 30Gy was higher among heart failure cases and that exposing small volumes of the heart (10% of the volume of the left ventricle) to at least 30Gy was associated with an elevated risk of cardiac failure. This study was the first to derive a dose response relationship based on dose-volume metrics which can be used in current clinical practice.Our results also showed that unilateral nephrectomy was associated with a high risk of renal impairment. The effect of radiation dose to the kidneys was also different among nephrectomized patients for whom any exposure to radiation was associated with an elevated risk of chronic kidney disease even at doses less than 5 Gy.Furthermore, data from the renal epidemiology and information network (REIN) registry allowed us to investigated ESKD (end stage kidney disease) related to nephrotoxic chemotherapy and/or radiation. Our registry-based study showed that ESKD related to nephrotoxic cancer treatment has been steadily increasing over the past decade in the French population. These patients experienced a much lower rate of wait-listing than matched controls with other causes of ESKD, despite similar survival on dialysis.To conclude the results of this thesis are useful to identify survivors of childhood malignancies who are at risk of developing severe long term adverse effects related to the treatment of their primary cancer. Our results could be applied in current clinical practice to help adapt current treatment strategies and improve the long-term follow-up recommendations of childhood cancer survivors.

Contexte. Bien que les conséquences de la malnutrition après la sortie de l'hôpital soient bien documentées chez l’adulte, il est nécessaire d'évaluer les résultats des enfants hospitalisés dénutris lors de leur retour en communauté. Objectif. Cette étude prospective multicentrique vise à évaluer si le risque et le statut nutritionnel des enfants hospitalisés sont associés aux complications post-congé et aux réadmissions à l'hôpital. Méthodologie. Les données ont été recueillies dans 5 centres pédiatriques tertiaires canadiens entre 2012 et 2016. Le risque et le statut nutritionnel ont été mesurés à l'admission à l'hôpital par des outils validés et des mesures anthropométriques. Trente jours après la sortie, la survenue de complications après la sortie et les réadmissions à l'hôpital ont été documentées. Des tests du chi carré de Pearson et des régressions logistiques ont été réalisés pour explorer les relations entre les variables. Résultats. Un total de 360 participants a été inclus dans l'étude (âge médian, 6,07 ans ; durée médiane du séjour, 5 jours). Après la sortie de l'hôpital, 24,1 % ont connu des complications et 19,5 % ont été réadmis à l'hôpital. Les complications après la sortie étaient associées à un risque nutritionnel élevé (26,4 % ; χ2=4,663 ; p<0,05), à un état de malnutrition (32,2 % ; χ2=5,834 ; p<0,05) et à un faible niveau d'appétit (47,5 % ; χ2=12,669 ; p<0,001). Un risque nutritionnel élevé triplait presque les chances de complications (OR, 2,85 ; IC 95 %, 1,08-7,54 ; p=0,035) tandis qu'être mal nourri doublait la probabilité de développer des complications (OR, 1,92 ; IC 95 %, 1,15-3,20 ; p=0,013) et de réadmission à l'hôpital (OR, 1,95 ; IC 95 %, 1,12-3,39 ; p=0,017). Les raisons documentées de la réadmission comprenaient des infections aiguës (32,8 %) et des complications variées (31,4 %), telles que des symptômes gastro-intestinaux et/ou une aggravation de l'état de santé. Conclusion. Les enfants dénutris qui sortent d'un centre pédiatrique connaissent plus de complications que leurs homologues bien nourris, principalement des infections aiguës. Ces complications sont associées à une réadmission à l'hôpital. L'amélioration des soins et des services nutritionnels à la sortie de l'hôpital et dans la communauté est essentielle pour maintenir l'optimisation de l'état nutritionnel. / Context. While the consequences of malnutrition post-discharge are well-documented in adults, there is a need to assess the faith of malnourished inpatient children when returning in the community. Objective. This prospective multi-centered study aims to evaluate whether nutritional risk and status measured at admission are associated with post-discharge complications and hospital readmissions in children. Study design. Data was collected from 5 Canadian tertiary pediatric centers between 2012 and 2016. Nutritional risk and status were evaluated at hospital admission with validated tools and anthropometric measurements. Thirty days after discharge, occurrence of post-discharge complications and hospital readmission were documented. Pearson’s chi-squared tests and logistic regressions were used to explore the relationships between variables. Results. A total of 360 participants were included in the study (median age, 6.07 years; median length of stay, 5 days). Following discharge, 24.1% experienced complications and 19.5% were readmitted to the hospital. Post-discharge complications were associated with a high nutritional risk (26.4%; χ2=4.663; p<0.05), a malnourished status (32.2%; χ2=5.834; p<0.05) and a poor appetite level (47.5%; χ2=12.669; p<0.001). A high nutritional risk nearly tripled the odds of complications (OR, 2.85; 95% CI, 1.08-7.54; p=0.035) while being malnourished doubled the likelihood of developing complications (OR, 1.92; 95% CI, 1.15-3.20; p=0.013) and of hospital readmission (OR, 1.95; 95% CI, 1.12-3.39; p=0.017). The reasons documented for readmission included acute infections (32.8%) and varied complications (31.4%), such as gastrointestinal symptoms and/or worsening of medical condition. Conclusion. Complications post-discharge are common as are readmissions, however malnourished children are more likely to experience worst outcomes than their well-nourished counterparts. Enhancing nutritional care during admission, at discharge and in the community may be an area of outcome optimization.

Objectifs : L’objectif principal de cette étude était de décrire les caractéristiques des patients atteints d’arthrite juvénile idiopathique (AJI) qui ont fréquenté la nouvelle clinique dentaire spécialisée de l’articulation temporo-mandibulaire (ATM) développée au Centre hospitalier universitaire (CHU) Sainte-Justine. L’objectif secondaire visait à établir un portrait des ressources actuellement disponibles dans les hôpitaux pédiatriques canadiens pour les patients ayant un diagnostic d’AJI avec atteinte de l’ATM. Méthodes : Une collecte de données rétrospective des patients vus à la clinique spécialisée du CHU Sainte-Justine a été effectuée à partir des dossiers informatiques des patients. Les données comprenaient le sexe, l’âge, la spécialité du dentiste qui a vu le patient, le référent, le diagnostic, le type d’AJI, l’atteinte et la localisation à l’ATM, les symptômes, les plaintes signalées par le patient, le type d’imagerie utilisé, les traitements reçus et autres. Pour la deuxième partie de l’étude, des questionnaires ont été envoyés aux départements de rhumatologie et de médecine dentaire des 13 hôpitaux pédiatriques canadiens. Résultats : 86 patients atteints d’AJI de la clinique spécialisée ont été inclus, dont 42 % avaient une atteinte de l’ATM. L’imagerie panoramique était l’imagerie la plus prescrite chez les patients atteints d’AJI (91 %). Sept hôpitaux ont été inclus dans la deuxième partie de l’étude. Deux hôpitaux avaient une clinique spécialisée de l’ATM. Les réponses transmises entre les départements du même hôpital ne concordaient pas concernant les types d’imageries et de dentistes spécialistes accessibles. Conclusion : Les données des patients du CHU Sainte-Justine ne présentent pas d’écarts significatifs avec celles de la littérature. Les résultats des sondages montrent que peu d’hôpitaux pédiatriques canadiens disposent d’une clinique spécialisée de l’ATM pour l’AJI et que les rhumatologues ne semblent pas au fait de la prise en charge des patients atteints d’AJI par les différents dentistes spécialistes. / Objectives: The primary objective was to describe the characteristics of patients with juvenile idiopathic arthritis (JIA) in a newly developed specialized temporomandibular joint (TMJ) dental clinic at the Centre hospitalier universitaire (CHU) Sainte-Justine. The secondary objective aimed to describe a current portrait of the resources available in Canadian pediatric hospitals for JIA patients with TMJ involvement. Methods: A retrospective data collection of patients seen in the CHU Sainte-Justine specialized clinic was done from patient computer records. The data included sex, age, specialty of the dentist seen by the patient, referral source, diagnosis, JIA type, damage and location at the TMJ, symptoms, complaints reported by the patient, type of imaging used, treatments received and other. For the second part of the study, questionnaires were sent to the departments of rheumatology and dentistry of 13 Canadian pediatric hospitals. Results: A total of 86 JIA patients from the specialized clinic were included, of which 42% had TMJ involvement. The panoramic radiograph was the most prescribed imaging in patients with JIA (91%). A total of seven hospitals were included in the second part of the study. Two hospitals surveyed had a specialized TMJ clinic. Many results regarding the types of imaging and dental specialists accessible did not agree between the rheumatology and dentistry questionnaires within the same hospital. Conclusion: Most data from the CHU Sainte-Justine is consistent with findings in the literature. Results from surveys show that few Canadian pediatric hospitals have a specialized TMJ clinic for JIA and rheumatologists seem to lack understanding in the management of patients with JIA by different dental specialists.

Le neuroblastome à haut risque est caractérisé par un faible taux de survie (~30%) et des récidives fréquentes, malgré les traitements multimodaux existants. Généralement, les études d’évaluation des médicaments utilisent la culture cellulaire en 2D, mais elle ne reflète pas la biologie tumorale du neuroblastome in situ, incluant les caractéristiques associées à l’hypoxie et la densité cellulaire. En comparaison aux patients, la culture cellulaire conventionnelle semble altérer le phénotype cellulaire du neuroblastome, le transcriptome et l’épigénome qui affecteront, à leur tour, les résultats des études pharmacologiques. Ainsi, un nouveau modèle de culture cellulaire en 3D a été développé avec plusieurs lignées cellulaires de neuroblastome afin d’atteindre une culture de sphéroïdes à long terme (un mois) avec un taux de viabilité convenable. L’hypothèse de recherche est que les changements épigénétiques et transcriptionnels seront induits par l’adaptation en 3D et vont s’amplifier dans le temps lors de la culture en 3D. Ces changements ont été mesurés en 3D dans le temps pour identifier le moment où l’épigénome des sphéroïdes ressemble le plus à celui des patient à haut risque. Le changement de l’expression des régulateurs épigénétiques survient 24 jours après la mise en sphéroïde, ce qui se traduit par une différence dans la sensibilité aux médicaments épigénétiques par rapport à la culture 2D. En conclusion, notre étude nous a permis de dériver des nouveaux modèles de neuroblastome qui sont plus représentatifs des patients d’un point de vue épigénétique et pharmacologique. / High-risk neuroblastoma is characterized by a low survival rate (~30%) and frequent recurrences, despite all the multimodal treatments available to date. Typically, drug evaluation studies use 2D cell culture which does not reflect well the tumor biology of neuroblastoma in situ, including features associated with hypoxia and cell density. Thus, compared to patients data, the conventional 2D cell culture seems to alter the neuroblastoma cell phenotype, transcriptome and epigenome which in turn will affect the results of pharmacological studies. A new 3D cell culture model was developed with several neuroblastoma cell lines to achieve long term spheroid culture (up to one month) with a suitable viability rate. We hypothesized that transcriptional and epigenetic changes will be induced by 3D adaptation and will amplify over time in the cells cultured in 3D. All these changes were measured by Western Blot in 2D, in short term 3D and in long term 3D to identify the timepoint when the epigenome of the spheroids most closely resembles that of the patient. We found that the occurrence of changes in epigenetic regulator expression occurs after 24 days of spheroid culture, resulting in a difference in a drug sensitivity compared to 2D culture. In summary, we developed new neuroblastoma models that are more representative of patient’s epigenome and pharmacological sensitivity.

Le manque de produits pharmaceutiques destinés à la population pédiatrique est un problème auquel sont confrontés les professionnels de la santé. Les pharmaciens doivent fréquemment se tourner vers les médicaments destinés aux adultes afin de fournir aux jeunes patients les traitements adéquats. L’utilisation de préparations magistrales pour adapter les médicaments homologués aux besoins de la population pédiatrique reste, encore à ce jour, l’option la plus souvent utilisée. Dans ce mémoire, nous proposons le développement et l’évaluation de nouvelles formulations pharmaceutiques destinées à la population pédiatrique afin de bonifier les options thérapeutiques mises à la disposition des professionnels de la santé. De plus, nous avons exploré l’utilisation de nouvelles techniques spécialisées pour surmonter des défis analytiques rencontrés, ultimement dans le but de déterminer en toute confiance la stabilité et la sécurité de ces nouvelles formulations. La première étude visait à évaluer la stabilité de préparations magistrales de chlorhydrate de clonidine (20 µg/mL) préparées avec des comprimés dans le véhicule commercial Ora-Blend. Les formulations embouteillées ont été conservées à 25°C/60% RH pendant 90 jours. Les défis analytiques rencontrés lors de l’analyse de la stabilité chimique ont été surmontés par l’implémentation d'une nouvelle méthode d'extraction en phase solide, ayant permis d’optimiser la quantification du chlorhydrate de clonidine, se retrouvant qu’en très faible quantité dans les formulations orales. L'absence d'instabilités physiques, évaluée par des mesures qualitatives et quantitatives, et l’absence d'instabilités chimiques, mise en évidence par une méthode HPLC-UV indicatrice de stabilité, confirment qu’accorder une date de péremption de 90 jours à ces préparations magistrales serait approprié. La deuxième étude portait sur l’évaluation de la stabilité de préparations magistrales d’hydroxyurée (100 mg/mL) dans l’Ora-Blend. Dans le cadre de cette étude, différentes méthodes de préparation (mortier, mélangeur, QuartetRx) et différentes sources de principe actifs (poudre, contenu des capsules, capsules entières) ont été étudiées. Toutes les formulations ont été conservées à 25°C pendant 90 jours dans des bouteilles et 14 jours dans des seringues orales. Le développement d'une méthode HPLC indicatrice de stabilité impliquant la dérivation de l’hydroxyurée par le xanthydrol aura permis la rétention l’hydroxyurée sur une colonne à phase inverse de type C18. Plus de 90.0 % de la concentration initiale d’hydroxyurée a été conservé tout au long de l’étude, et ce, pour toutes les conditions testées. L’évaluation visuelle des préparations n’a révélé aucun changement au cours de l’étude de stabilité. Des changements de pH allant jusqu'à 1.6 unités ont toutefois été observés après 90 jours d’entreposage et ont mis en lumière une voie de dégradation de l’hydroxyurée, générant ultimement l’ion ammonium. Ce dernier a été quantifié et les concentrations mesurées, définies comme acceptables. Les résultats ont montré que toutes les formulations d’hydroxyurée étudiées sont demeurées stables jusqu’à 90 jours à 25°C. Pour terminer, une étude exploratoire ayant pour but d’évaluer des comprimés à croquer à saveur d’érable a été réalisée. Le sucre d’érable et un arôme naturel d’érable ont été ajoutés à la composition des comprimés afin d’obtenir une saveur suffisamment prononcée pour masquer le goût amer de l’acétaminophène. Une étude de stabilité préliminaire, impliquant une période de 30 jours d’entreposage dans des conditions de stabilité accélérées (40°C/75%RH), aura permis d’explorer les propriétés physico-chimiques de cette nouvelle formulation, de soulever les défis potentiels et de générer des hypothèses en lien avec l’augmentation de dureté observée après seulement 14 jours d’entreposage. Les résultats de cette étude préliminaire serviront de point de départ pour le futur développement de produits pharmaceutiques à la saveur du Québec. Les techniques utilisées et les études réalisées dans le cadre de ce projet de maîtrise auront permis de générer des résultats robustes qui pourront être utilisés par les professionnels de la santé. Ces informations seront pertinentes à la pratique pharmaceutique et permettront d’offrir à la population pédiatrique des nouvelles options de traitement sécuritaires et efficaces. / The lack of pharmaceuticals intended to the pediatric population is an issue facing healthcare professionals. Pharmacists must frequently resort to adult treatments to provide adequate treatment to young patients. The use of compounding to adapt commercial drugs to the needs of the pediatric population is still, to this day, the most considered option. In this master’s thesis, we propose the development and evaluation of new medicinal preparations for pediatrics in order to improve and diversify the therapeutic options available to healthcare professionals. In addition, we have explored the use of new specialized techniques to overcome analytical challenges encountered, with the goal of confidently determining the stability and safety of these new formulations. The first study aimed to assess the stability of compound preparations of clonidine hydrochloride (20 µg / mL) prepared with tablets in the commercial vehicle Ora-Blend. Bottled formulations were stored at 25°C/60% RH for 90 days. The analytical challenges encountered during the analysis of chemical stability were overcome by the implementation of a new method of solid phase extraction, which allowed to optimize the quantification of clonidine hydrochloride, present in very small amount in oral formulations. The absence of physical instabilities, assessed by qualitative and quantitative measurements, and the absence of chemical instabilities, as demonstrated by a stability indicating HPLC-UV method, confirm that it would be appropriate to grant a 90-day expiration date to these compounded oral liquids. The second study evaluated the stability of compound preparations of hydroxyurea (100 mg / mL) in Ora-Blend. In this study, different preparation methods (mortar, mixer, QuartetRx) and different sources of hydroxyurea (powder, content of capsules, whole capsules) were studied. All formulations were stored at 25°C for 90 days in bottles and 14 days in oral syringes. The development of a stability indicating HPLC method involving the derivatization of hydroxyurea by xanthydrol will have enabled hydroxyurea retention on a C18 type reverse phase column. Over 90.0% of the initial hydroxyurea concentration was recovered throughout the study under all conditions tested. Visual evaluation of the preparations did not reveal any changes during the stability study. Changes in pH of up to 1.6 units were observed after 90 days of storage and revealed a degradation pathway for hydroxyurea, ultimately generating ammonium ion. The latter was quantified, and the measured concentrations defined as acceptable. The results showed that all hydroxyurea formulations studied were stable for up to 90 days at 25°C. Finally, an exploratory study to evaluate maple flavored chewable tablets was carried out. Maple sugar and a natural maple flavor have been added to the composition of the tablets to achieve a flavor strong enough to mask the bitter taste of acetaminophen. The pre-stability study, involving a period of 30 days of storage under accelerated stability conditions (40°C/75% RH), will have made it possible to explore the physicochemical properties of this new formulation, to raise the potential challenges and generate hypotheses related to the increase in hardness observed after only 14 days of storage. The results of this preliminary study will serve as a starting point for the future development of pharmaceutical products with a Quebec flavor. The techniques used and the studies performed will have generated robust results that could help healthcare professionals in their practice.

Les études de séroprévalence portant sur les infections au SRAS-CoV-2 doivent souvent composer avec des échantillons non-aléatoires et non-représentatifs, limitant ainsi parfois la validité externe de leurs résultats lorsque ceux-ci sont appliqués à la population générale. Dans le cadre de ce mémoire, il s’agit d’investiguer la représentativité d’une cohorte pédiatrique d’une étude longitudinale de séroprévalence (Enfants et COVID-19 : Étude de séroprévalence) et d’évaluer dans quelle mesure ses estimations de séroprévalence peuvent s’appliquer à la population pédiatrique montréalaise en général. 1 632 enfants ont fourni au point de départ un échantillon sanguin afin de déterminer leur séropositivité aux anticorps contre le SRAS-CoV-2. À l’aide d’une modélisation par régression logistique et d’un procédé de « standardisation marginale », une pondération post-stratification calculée à partir des données du recensement canadien de 2016 a été appliquée à la population d’étude. Les variations dans les estimations de séroprévalence ont finalement été évaluées. D’importantes différences dans la distribution de certaines caractéristiques sociodémographiques peuvent être observées lorsqu’on compare la population d’étude et la population générale en se basant sur les données du recensement canadien de 2016. En comparaison des estimations non-pondérées, les estimations de séroprévalence générées à partir du procédé de « standardisation marginale » montrent une variation de plusieurs points de pourcentage, allant de -0,4% à +3,2%. La pondération n’a pas induit de changement dans l’estimation de mesures relatives comme les ratios de séroprévalence. Lorsque la population d’étude est non-représentative de la population-cible, il est nécessaire de pondérer les caractéristiques sociodémographiques associées à l’issue si l’on veut appliquer les résultats plus généralement. / Prevalence studies on SARS-CoV-2 infections have often based on study populations with non-random and non-representative samples, which limits the external validity of their results when applied to the general population. The aim of this thesis was to investigate the representativeness of a pediatric cohort of a longitudinal seroprevalence study (Children and COVID-19: Seroprevalence study) and to assess to what extent its baseline estimates of seroprevalence can be applied to the Montreal pediatric population. There were 1 632 children participants who provided a blood sample at baseline, which was used to determine their seropositivity to SARS-CoV-2 antibodies. Using logistic regression modeling and a "marginal standardization" method, post-stratification weights calculated from 2016 Canadian census data were applied to the study population. Variations in seroprevalence estimates were then assessed. Significant differences in the distribution of certain sociodemographic characteristics were observed when comparing the study population and the target population based on 2016 Canadian census data. Seroprevalence estimates were generated from the “marginal standardization” approach which differed to that of the non-standardized estimates, and the differences ranges from -0,4% to +3,2%. Weighting did not change relative measures estimates, such as seroprevalence ratios. When the study population is not representative of the target population, it is necessary to weight the sociodemographic characteristics associated with the prevalence estimates, if the results will be applied more broadly.

Mémoire de maîtrise présenté en vue de l'obtention de la maîtrise en psychologie (M. Sc) / Introduction. Il est bien établi que les survivants tumeurs cérébrales pédiatriques (STCP) éprouvent des difficultés sociales, et la reconnaissance d’émotions faciales a été étudiée comme un mécanisme sous-jacent. Cependant, l'influence possible de la pandémie sur les capacités de reconnaissance des affects chez les STCP reste inexplorée. La présente étude visait à comparer la reconnaissance des émotions faciales (avec accès au visage complet versus seulement la région des yeux) entre les STCP et des jeunes à développement typique ainsi qu’à examiner son association avec l'adaptation sociale. Méthode. Des STCP (n=23) au moins un an après le traitement et des contrôles (n=24) entre 8 et 16 ans ont complété le sous-test de reconnaissance des affects du NEPSY-II (visage complet) et la version enfant du Reading the Mind in the Eyes Test (RMET, seulement le haut du visage). Résultats. Les groupes ne différaient pas sur leurs habiletés de reconnaissance d’émotions et ceux-ci n’étaient pas associés à leur adaptation sociale. Comparé aux normes pré-pandémie, notre échantillon avait plus de difficultés dans leur capacité de reconnaissance d’émotions avec visage complet ainsi qu’une meilleure performance avec seulement le haut du visage disponible (p < .05). Les participants ont aussi obtenu de meilleurs résultats au RMET qu’au NEPSY-II (p< .05). Conclusion. En somme, la pandémie semble avoir joué un rôle sur les capacités de reconnaissance des émotions faciales, tant chez les STCP que chez les contrôles, soulignant la nécessité d'études futures sur les effets à long terme de la pandémie sur les compétences sociales des jeunes. / Introduction. It is well-established that pediatric brain tumour survivors (PBTS) experience social difficulties, and facial emotion recognition has been studied as an underlying mechanism. However, the possible influence of the pandemic on affect recognition abilities in PBTS remains unexplored. The present study aimed to compare facial affect recognition (with full versus partial facial features) between PBTS and healthy controls (HC) and to examine its association with social adjustment. Method. PBTS (N=23, ages 8-16) at least one-year post-treatment and HC (N=24, ages 8-16) completed the NEPSY-II Affect Recognition subtest (full face) and the child version of the Reading the Mind in the Eyes Test (RMET, upper face only). Results. The groups did not differ in their ability to recognize emotions, and these were not associated with social adjustment. Compared with pre-pandemic norms, our sample had a lower performance in their emotion recognition ability with full face and a better performance with only upper face (p < .05). Participants also performed better on the RMET than on the NEPSY-II (p< .05). Conclusion. In sum, the pandemic appears to have played a role in facial emotion recognition abilities in both PBTS and controls, highlighting the need for future studies on the pandemic long-term effects on young people's social skills.

La leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) est le cancer pédiatrique le plus fréquent. Elle est la cause principale de mortalité liée au cancer chez les enfants due à un groupe de patient ne répondant pas au traitement. Les patients peuvent aussi souffrir de plusieurs toxicités associées à un traitement intensif de chimiothérapie. Les études en pharmacogénétique de notre groupe ont montré une corrélation tant individuelle que combinée entre les variants génétiques particuliers d’enzymes dépendantes du folate, particulièrement la dihydrofolate réductase (DHFR) ainsi que la thymidylate synthase (TS), principales cibles du méthotrexate (MTX) et le risque élevé de rechute chez les patients atteints de la LAL. En outre, des variations dans le gène ATF5 impliqué dans la régulation de l’asparagine synthetase (ASNS) sont associées à un risque plus élevé de rechute ou à une toxicité ASNase dépendante chez les patients ayant reçu de l’asparaginase d’E.coli (ASNase). Le but principal de mon projet de thèse est de comprendre davantage d’un point de vue fonctionnel, le rôle de variations génétiques dans la réponse thérapeutique chez les patients atteints de la LAL, en se concentrant sur deux composants majeurs du traitement de la LAL soit le MTX ainsi que l’ASNase. Mon objectif spécifique était d’analyser une association trouvée dans des paramètres cliniques par le biais d’essais de prolifération cellulaire de lignées cellulaires lymphoblastoïdes (LCLs, n=93) et d’un modèle murin de xénogreffe de la LAL. Une variation génétique dans le polymorphisme TS (homozygosité de l’allèle de la répétition triple 3R) ainsi que l’haplotype *1b de DHFR (défini par une combinaison particulière d’allèle dérivé de six sites polymorphiques dans le promoteur majeur et mineur de DHFR) et de leurs effets sur la sensibilité au MTX ont été évalués par le biais d’essais de prolifération cellulaire. Des essais in vitro similaires sur la réponse à l’ASNase de E. Coli ont permis d’évaluer l’effet de la variation T1562C de la région 5’UTR de ATF5 ainsi que des haplotypes particuliers du gène ASNS (définis par deux variations génétiques et arbitrairement appelés haplotype *1). Le modèle murin de xénogreffe ont été utilisé pour évaluer l’effet du génotype 3R3R du gène TS. L’analyse de polymorphismes additionnels dans le gène ASNS a révélé une diversification de l’haplotype *1 en 5 sous-types définis par deux polymorphismes (rs10486009 et rs6971012,) et corrélé avec la sensibilité in vitro à l’ASNase et l’un d’eux (rs10486009) semble particulièrement important dans la réduction de la sensibilité in vitro à l’ASNase, pouvant expliquer une sensibilité réduite de l’haplotype *1 dans des paramètres cliniques. Aucune association entre ATF5 T1562C et des essais de prolifération cellulaire en réponse à ASNase de E.Coli n’a été détectée. Nous n’avons pas détecté une association liée au génotype lors d’analyse in vitro de sensibilité au MTX. Par contre, des résultats in vivo issus de modèle murin de xénogreffe ont montré une relation entre le génotype TS 3R/3R et la résistance de manière dose-dépendante au traitement par MTX. Les résultats obtenus ont permis de fournir une explication concernant un haut risque significatif de rechute rencontré chez les patients au génotype TS 3R/3R et suggèrent que ces patients pourraient recevoir une augmentation de leur dose de MTX. À travers ces expériences, nous avons aussi démontré que les modèles murins de xénogreffe peuvent servir comme outil préclinique afin d’explorer l’option d’un traitement individualisé. En conclusion, la connaissance acquise à travers mon projet de thèse a permis de confirmer et/ou d’identifier quelques variants dans la voix d’action du MTX et de l’ASNase qui pourraient faciliter la mise en place de stratégies d’individualisation de la dose, permettant la sélection d’un traitement optimum ou moduler la thérapie basé sur la génétique individuelle. / Acute lymphoblastic leukemia (ALL) is the most frequent malignancy of childhood. It is the principal cause of cancer–related mortality in children due to a persistent group of patients who does not respond to standard anti-cancer treatment. Susceptible patients may also suffer from number of toxicities associated with intensive chemotherapy treatment. Pharmacogenetic studies of our group, showed that particular genetic variants of the folate dependent enzymes, particularly, dihydrofolate reductase (DHFR) and thymidylate synthase (TS), major targets of methotrexate (MTX), correlate both individually and combined with increased risk of relapse in patients with childhood ALL. Furthermore, variations of ATF5 gene involved in asparagine synthetase (ASNS) regulation and of ASNS gene were associated with higher risk of ALL relapse or with ASNase related toxicity in patients who received E.coli asparaginase (ASNase). The major goal of my doctoral research project was to further understand from the functional point of view the role of genetic variations underlying therapeutic responses of childhood ALL, by focusing on two major components of ALL treatment, MTX and ASNase. My specific goal was to analyze associations found in clinical setting using cellular proliferation assay in lymphoblastoid cell lines (LCLs, n=93) and xenograft mice model of ALL. Genetic variation in TS polymorphism (homozygosity for triple repeat allele, 3R) and of DFHR haplotype *1b (defined by particular allelic combination derived from six polymorphic sites in the major and minor promoter of DHFR), on MTX sensitivity was assessed using cellular proliferation assay. Similar in vitro assay in response to E.coli ASNase was used to access the T1562C variation in the ATF5 5’UTR and particular haplotypes of ASNS gene (defined by two genetic variation and arbitrarily named haplotype *1). Xenograft mouse model was used to access the effect of TS 3R3R genotype. Analysis of additional polymorphisms in ASNS gene revealed diversification of haplotype *1 of ASNS gene in 5 subtypes, two polymorphisms (rs10486009 and rs6971012,) defining particular subtypes correlated with in vitro sensitivity to ASNase and one of them (rs10486009) seems particularly important for reducing sensitivity to ASNase in vitro, possibly providing mechanistic explanation for lower sensitivity of haplotype *1 observed in clinical setting. No association between ATF5 T1562C variation and cellular proliferation assay in response to E.coli ASNase was found. We did not observe genotype-related association when in vitro sensitivity to MTX in LCLs was analyzed. In contrast, in vivo results using xenograft mouse model demonstrated the relationship between the TS 3R/3R genotype and the resistance to MTX treatment in dose-dependent manner. Obtained results provided function explanation for the significantly higher risk of relapse seen in 3R/3R ALL patients and suggest that these patients might benefit from increase dose of MTX. Through these experiments we also showed that xenogeneic mice model can serve as a preclinical tool to explore individualized treatment options. In conclusion, the knowledge acquired through my doctoral work confirmed and/or identified some functional variants in MTX and ASNase action pathway which may facilitate dose individualization strategies, allowing for optimal treatment selection or tailoring childhood ALL therapy based on individual genetics.

Contexte : L’obésité est une problématique multifactorielle qui peut s’accompagner d’un lot de complications autant chez les enfants que chez les adultes. Certains comportements alimentaires ont été associés à l’obésité pédiatrique, comme manger en absence de faim (MAF). Or, les déterminants de MAF n’ont pas tous été élucidés, en partie parce que ce comportement est difficile à évaluer. Objectifs : Le premier objectif est d’effectuer une revue systématique sur les déterminants individuels, familiaux et environnementaux de MAF chez les enfants et les adolescents âgés de 3 à 17 ans. Le deuxième objectif est de valider une traduction française d’un questionnaire permettant de mesurer MAF chez les enfants québécois de 7 à 15 ans. Méthodes : Pour la revue systématique (objectif #1), les critères d’éligibilité incluaient, entre autres, une population pédiatrique (3 à 17 ans) et l’évaluation d’au moins un facteur associé à MAF. Pour la validation transculturelle du questionnaire (objectif #2), des garçons et des filles âgés de 7 à 15 ans ont rempli le questionnaire à deux reprises dans un intervalle de 4 semaines. Nous avons évalué la validité de construit (structure et association avec le score z d’IMC) et la fidélité du questionnaire (cohérence interne et stabilité temporelle). Résultats : La synthèse des 81 articles inclus dans la revue systématique a révélé que chez les enfants, MAF était positivement associé à l’âge, à l’adiposité et à la présence de l’allèle A du gène FTO (fat mass and obesity associated gene). MAF semblait également davantage présent les garçons que chez les filles, mais certains facteurs familiaux, comme l’utilisation de pratiques parentales restrictives, étaient davantage associés à la présence de MAF chez les filles. MAF semble se stabiliser et persister à l’adolescence. L’étude sur la validation du questionnaire a montré que le questionnaire traduit possède une structure similaire à celle du questionnaire original. Chacune des 3 dimensions (émotions négatives, la fatigue ou l’ennui et les facteurs externes) avait une cohérence interne et une stabilité adéquate et MAF en réponse aux émotions négatives était associé à un score z d’IMC plus élevé. Conclusion : Ce mémoire contribuera au développement des connaissances sur le comportement MAF chez les enfants et les adolescents, en faisant le point sur les facteurs qui sont associés à MAF et en fournissant un outil permettant de mesurer facilement MAF en français / Background: Obesity is a multifactorial problematic which can lead to a variety of complications in both children and adults. Eating behaviors have been associated with obesity during childhood, such as eating in the absence of hunger (EAH). However, not all determinants of EAH have been elucidated, in part because this behavior is difficult to assess. Objectives: The first objective is to conduct a systematic review of the literature on individual, familial and environmental factors associated with EAH in children and adolescents aged 3-17 years old. The second objective is to perform a transcultural validation of a French translation of a questionnaire for the assessment of EAH in children and adolescents aged 7-15 years old. Methods: For the systematic review (objective #1), eligibility criteria for the study selection included a pediatric population (3-17 years of age) and evaluation of at least one factor potentially associated with EAH. For the transcultural validation of the questionnaire (objective #2), boys and girls aged 7-15 years old completed the questionnaire twice within 4 weeks. We assessed construct validity (structural validity and associations with BMI z-score) and reliability (internal consistency and temporal stability) of the questionnaire. Results: Synthesis of the 81 included studies in this systematic review revealed that among children, EAH is positively associated with age, with adiposity and with the presence of the A allele of the FTO gene (fat mass and obesity associated gene. This behavior is also more prevalent among boys than girls, but some familial factors, such as parental restrictive feeding practices, were associated with more EAH in girls. EAH also appears to remain present into adolescence. The transcultural validation revealed that the French translated version of the questionnaire had a similar structure compared to the original questionnaire. All dimensions (negative affect, fatigue/boredom and external cues) had an adequate internal consistency and temporal stability and EAH in response to negative affect was associated with a higher BMI z-score. Conclusions: This dissertation will contribute to fill the knowledge gaps about EAH in children and adolescents, by identifying factors associated with EAH and by providing a tool to easily measure EAH in French.

Le professionnel, le passant, le parent constituent les trois principales figures des situations de secours et d‘urgence, lors de l‘appel aux sapeurs-pompiers et au sein des services d‘urgences pédiatriques. La recherche s‘appuie sur un travail de terrain réalisé sur trois sites (un centre de traitement des appels au 18 et deux services hospitaliers d‘urgences pédiatriques) pour montrer comment ils incarnent trois facettes de l‘intervention de secours. Elle distingue leurs modes de coordination, d‘articulation mais aussi de contiguïté et s‘attache à leur activité autour du patient en détaillant la structure triadique des interactions de secours à travers lesquelles, en pratique, se joue la prise en charge. Entre signalement et intervention, cure et care, alerte, soins et suivi, c‘est finalement une « situation de secours » élargie, impliquant plusieurs personnes, plusieurs lieux et plusieurs temporalités parfois étanches les uns aux autres qui est donnée à voir. L‘enjeu de la recherche est alors de montrer que le secours d‘urgence n‘est ni dual ni uniquement institutionnel. Il s‘actualise collectivement, impliquant des rôles et des places pour différents tiers. Faire toute sa place au personnage social du « tiers secourant », à la figure sociologique du tiers, à la configuration interactionnelle du trio, représente une condition pour penser l‘offre de soins comme engagements multiples, au croisement de pratiques professionnelles, familiales et civiles. Sur le plan théorique, la thèse contribue à une « sociologie du tiers » à travers la mise en évidence d‘une « tiercéité » constitutive du secours d‘urgence.